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PASO DE LOS FÁRMACOS A TRAVÉS DE LAS BARRERAS
DE MEMBRANA
■ La membrana plasmática es selectivamente permeable ■ Modos de penetración y transporte
ABSORCIÓN, BIODISPONIBILIDAD
Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE LOS FÁRMACOS
■ Absorción y biodisponibilidad ■ Vías de administración ■ Los nuevos métodos de administración de los fármacos
BIOEQUIVALENCIA
DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS
■ No todos los tejidos son iguales ■ La unión a proteínas plasmáticas ■ La unión a los tejidos
METABOLISMO DE FÁRMACOS
■ Algunos principios del metabolismo y la eliminación ■ Profármacos; farmacogenómicos
EXCRECIÓN DE FÁRMACOS
■ Excreción renal ■ Excreción biliar y fecal ■ Excreción por otras vías
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
■ Aclaramiento ■ Distribución ■ Concentración en estado estable ■ Vida media ■ Grado y tasa de absorción ■ Farmacocinética no lineal ■ Diseño y optimización de los regímenes de dosificación
MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS TERAPEÚTICOS
El cuerpo humano restringe el acceso a moléculas extrañas; por tanto, para alcanzar su blanco dentro del cuerpo y tener un efecto terapéutico, las moléculas del fármaco deben cruzar una serie de barreras que condi- cionan el camino hacia su sitio blanco. Posterior a su administración, el fármaco debe ser absorbido y luego distribuido, generalmente a través de los vasos de los sistemas circulatorio y linfático; además de atravesar las barreras de la membrana, el fármaco debe sobrevivir al metabolismo (principalmente hepático) y a la eliminación (por riñón, hígado y heces). La absorción, distribución, metabolismo y eliminación (ADME, absorp- tion, distribution, metabolism and elimination) de los fármacos, son los pro- cesos de la farmacocinética (figura 2-1). La comprensión de estos procesos y su interacción, así como el empleo de los principios farmacocinéticos incrementan la probabilidad del éxito terapéutico y reducen la aparición de eventos adversos debidos a los fármacos. La absorción, distribución, metabolismo y excreción de un fármaco implican el paso a través de numerosas membranas celulares. Los meca- nismos por los cuales los fármacos las atraviesan, así como las propieda- des fisicoquímicas de las moléculas y las membranas que influyen en esta transferencia son fundamentales para comprender la disposición de los fármacos en el cuerpo humano. Las características del fármaco que pre- dicen su movimiento y disponibilidad en los sitios de acción son: su ta- maño y estructura molecular, el grado de ionización, la solubilidad relativa de sus formas ionizadas y no ionizadas en los lípidos y su unión con proteínas séricas y tisulares. Pese a que las barreras físicas para el movimiento del fármaco pueden ser de una sola capa de células (p. ej., epitelio intestinal) o de varias capas de células asociadas a proteínas ex- tracelulares (p. ej., piel), la membrana plasmática es la barrera básica.
Paso de los fármacos a través de las barreras de membrana
La membrana plasmática es selectivamente permeable
La membrana plasmática consiste en una bicapa de lípidos anfipáticos con sus cadenas de hidrocarbonos orientadas hacia el interior del centro de la bicapa para formar una fase hidrofóbica continua, y sus cabezas hi-
drófilas orientadas hacia fuera. Las moléculas individuales de lípidos en la bicapa varían de acuerdo con la membrana en particular y pueden mover- se lateralmente y organizarse en microdominios (p. ej., regiones con esfin- golípidos y colesterol, formando balsas lipídicas). Este arreglo estructural dota a la membrana celular de fluidez, flexibilidad, organización, alta resis- tencia eléctrica, e impermeabilidad relativa a moléculas altamente polares. Las proteínas de la membrana enclavadas en la bicapa, como anclajes es- tructurales, receptores, canales de iones o transportadores sirven como transductores de las vías de señalización eléctricas o químicas y proporcio- nan blancos específicos para las acciones de los fármacos. Lejos de ser un mar de lípidos con proteínas flotando aleatoriamente, las membranas se ordenan y compartimentan (Suetsugu et al., 2014), con elementos estruc- turales de armazón que se unen al interior de la célula. Las proteínas de la membrana celular pueden estar asociadas con caveolinas y secuestradas dentro de las caveolas de donde pueden ser excluidas, o pueden estar or- ganizadas en dominios de señalización ricos en colesterol y esfingolípidos que no contienen caveolina u otras proteínas de andamiaje.
Modos de penetración y transporte La difusión pasiva domina el movimiento a través de la membrana de la mayoría de los fármacos. Sin embargo, los mecanismos mediados por transportador (transporte activo y difusión facilitada) también desempeñan funciones importantes (figura 2-2; figura 5-4).
Difusión pasiva
En el transporte pasivo, las moléculas del fármaco generalmente penetran por difusión a lo largo de un gradiente de concentración gracias a la solu- bilidad en la bicapa lipídica. Tal transferencia es directamente proporcional a la magnitud del gradiente de concentración a través de la membrana, al coeficiente de reparto lípido-agua del fármaco, y al área de superficie de la membrana expuesta al fármaco. En estado estable, la concentración del fármaco no unido es la misma en ambos lados de la membrana siempre y cuando el fármaco no sea electrolito. Para compuestos iónicos, las concen- traciones en estado estable dependen del gradiente electroquímico para el ion y de las diferencias en el pH a través de la membrana. Ambos factores influirán en el estado de ionización desigual que guarden las moléculas del fármaco a cada lado de la membrana de tal manera que el fármaco ionizado puede quedar atrapado eficazmente en un lado de la membrana.
Capítulo
Farmacocinética: dinámica de la
absorción, distribución, metabolismo
y eliminación de fármacos
Iain L. O. Buxton
Farmacocinética: dinámica de la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de fármacos
CAPÍTULO 2
Influencia del pH en los fármacos ionizables
Muchos fármacos son ácidos o bases débiles que en solución acuosa es- tán en forma ionizada y no ionizada. Esta última forma tiene solubilidad en lípidos y difunde a través de la membrana, mientras que la forma ioni- zada es relativamente insoluble en lípidos y escasamente difunde en la membrana. Entre los grupos químicos funcionales ionizables comunes se encuentran los ácidos carboxílicos y los grupos amino (primarios, secun- darios y terciarios, las aminas cuaternarias tienen una carga positiva per- manente). La distribución a través de la membrana de un electrolito débil está influida por su pKa y el gradiente de pH a través de la membrana. El pKa es el pH al cual la mitad de las moléculas del fármaco (electrolito dé- bil ácido o base) están en su forma ionizada. La proporción de fármaco no ionizado al ionizado en algún pH puede calcularse a partir de la ecua- ción de Henderson-Hasselbalch (ecuación 2-1):
log K [forma no protonada]
= p (^) a −pH
[forma protonada] (ecuación 2-1)
La ecuación 2-1 relaciona el pH del medio que rodea al fármaco y la constante de disociación ácida del fármaco (pKa) con la proporción de las formas protonadas (HA o BH+) y las no protonadas (A–^ o B), donde
↔ −^ +
− + HA A + H, donde K =
[A ][H ]
a [HA]
describe la disociación de un ácido, y
+ BH (^) + + (^) B + H, donde K = [B][H ] a [BH ]
describe la disociación de la forma protonada de una base. En estado estable, se acumulará un fármaco ácido en el lado más bási- co de la membrana y un fármaco básico en el lado más ácido. Este fenó- meno, conocido como atrapamiento de iones, es un proceso importante en la distribución de los fármacos con beneficio potencial terapéutico (Perle- tti et al., 2009). En la figura 2-3 se ilustra este efecto y se muestran los va- lores calculados para la distribución de un ácido débil entre el plasma y los compartimentos gástricos. Se puede aprovechar el efecto del pH en la partición de las moléculas del fármaco a través de la membrana para alterar la excreción. En los tú- bulos renales, el pH de la orina puede variar en un amplio rango, de 4.5 a
- A medida que disminuye el pH de la orina (como aumenta [H+]), los ácidos débiles (A–) y las bases débiles (B) existirán en mayor medida en sus formas protonadas (HA y BH+); lo contrario es cierto a medida que au- menta el pH, donde se favorecen las formas A y B. Por tanto, la orina alca- lina favorece la excreción de los ácidos débiles; la orina ácida favorece la excreción de las bases débiles. La elevación del pH de la orina (al adminis- trar bicarbonato de sodio) promoverá la excreción urinaria de los ácidos débiles como la aspirina (pKa ≈ 3.5) y el urato (pKa ≈ 5.8). Otra consecuen- cia útil de que un fármaco se ionice a pH fisiológico se ilustra por la falta relativa de efectos sedantes de los antagonistas de histamina H 1 de segun- da generación (p. ej., loratadina): los antihistamínicos de segunda genera- ción son moléculas ionizadas (menos lipófilas, más hidrófilas) que cruzan la BBB pobremente a diferencia con los agentes antihistamínicos de pri- mera generación como la difenhidramina, que actualmente se usa como medicamento para dormir porque atraviesa la BBB y actúa en el CNS.
Transporte de membrana mediado por transportador
Las proteínas en la membrana plasmática median los movimientos a través de la membrana de muchos solutos fisiológicos; estas proteínas también median los movimientos de los fármacos de un lado a otro de la membrana y pueden ser blancos de la acción del fármaco. El transporte mediado se ca- racteriza ampliamente como difusión facilitada o como transporte activo (véan- se figura 2-2 y figura 5-4). Los transportadores de membrana y sus funciones en la respuesta a los fármacos se presentan en detalle en el capítulo 5.
Difusión facilitada. La difusión facilitada es un proceso de transporte me-
diado por transportadores, en el que la fuerza impulsora es simplemente el gradiente electroquímico del soluto transportado; por tanto, estos transportadores pueden facilitar el movimiento del soluto, ya sea hacia
EXCRECIÓN
DOSIS DEL ACLARAMIENTO
FÁRMACO
SITIO DE ACCIÓN
TERAPÉUTICA
“Receptores” unidos libres
SITIO DE ACCIÓN
NO DESEADO
unido libre
RESERVORIOS TISULARES
unido libre
LIBERACIÓN
ABSORCIÓN
[FÁRMACO LIBRE]
COMPARTIMENTO
CENTRAL
BIOTRANSFORMACIÓN
Fármaco unido a proteína
Metabolitos
Figura 2-1 La interrelación de la absorción, distribución, unión, metabolismo y excreción de un fármaco y su concentración en sus sitios de acción. No se ilustra la posible distribu- ción y unión de los metabolitos en relación con sus acciones potenciales en los receptores.
Abreviaturas
ABC: (ATP-binding cassete) Casete de unión a ATP ACE: (angiotensin-converting enzyme) Enzima convertidora de la angiotensina AUC: (area under the concentration-time curve of drug absortion and elimination) Área bajo la curva de concentración-tiempo de absorción y eliminación del fármaco BBB: (blood-brain barrier) Barrera hematoencefálica CL: (clearance) Aclaramiento CNS: (central nervous system) Sistema nervioso central CNT1: (concentrative nucleoside transporter 1) Transportador concentrador de nucleósido 1 C (^) p: (plasma concentration) Concentración plasmática CSF: (cerebrospinal fluid) Líquido cefalorraquídeo Css: (steady-state concentration) Concentración en estado estable CYP: (cytocrome P450) Citocromo P F: (bioavailability) Biodisponibilidad GI: (gastrointestinal) Gastrointestinal h: (hours) Horas k: (a rate constant) Una tasa (velocidad) constante MDR1: (multidrug resistance protein) Proteína de resistencia a múltiples fármacos MEC: (minimum effective concentration) Concentración mínima efectiva min: (minutes) Minutos SLC: (solute carrier) Transportador de soluto T,t: (time) Tiempo t1/2: (half-life) Tiempo de vida media V: (volume of distribution) Volumen de distribución Vss: (volume of distribution at steady state) Volumen de distribución en estado estable
Farmacocinética: dinámica de la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de fármacos
CAPÍTULO 2
co (generalmente la circulación sistémica), desde el cual el fármaco tiene acceso a su sitio de acción. Un fármaco administrado por vía oral debe ser absorbido primero por el tracto GI, pero la absorción neta puede estar limitada por las características de la forma de dosificación, las propieda- des fisicoquímicas del fármaco, el ataque metabólico en el intestino y por el transporte a través del epitelio intestinal y hacia la circulación portal. El fármaco absorbido continúa su movimiento y pasa a través del hígado, donde puede metabolizarse y excretarse por la bilis antes de que ingrese a la circulación sistémica. En consecuencia, menos de la totalidad de la dosis administrada puede alcanzar la circulación sistémica y distribuirse a los sitios de acción del fármaco. Si la capacidad metabólica o excretora del hígado y el intestino para el fármaco es grande, la biodisponibilidad se reducirá sustancialmente (efecto de primer paso). Esta disminución en la disponibilidad es una función del sitio anatómico desde el cual se produ- ce la absorción; por ejemplo, la administración intravenosa generalmente permite que todo el fármaco ingrese a la circulación sistémica. Otros fac- tores anatómicos, fisiológicos y patológicos pueden influir en la biodispo- nibilidad (descrita más adelante en este capítulo), y la elección de la vía de administración del fármaco debe basarse en la comprensión de estas condiciones. Podemos definir la biodisponibilidad F como en la ecuación 2-2:
F =
Cantidad de fármaco que alcanza la circulación sistémica Cantidad de fármaco administrado
(ecuación 2-2)
donde 0 < F ≤ 1. Los factores que modifican la biodisponibilidad se aplican también a los profármacos que son activados por el hígado, en cuyo caso la disponi- bilidad resulta del metabolismo que experimenta el profármaco para pro- ducir la forma activa del fármaco.
Vías de administración Algunas características de las principales vías empleadas para el efecto sistémico del fármaco se comparan en la tabla 2-1.
Administración oral
La ingestión oral es el método más común de administración de fárma- cos. También es el más seguro, conveniente y económico. Sus desventa- jas incluyen la absorción limitada de algunos fármacos debido a: sus características fisicoquímicas (p. ej., baja solubilidad en agua o baja per- meabilidad de la membrana), la emesis como resultado de la irritación de la mucosa GI, la destrucción de algunos fármacos por las enzimas diges-
tivas o por el pH gástrico bajo, las irregularidades en la absorción o pro- pulsión en la presencia de alimentos u otros fármacos, y a la necesidad de cooperación por parte del paciente. Además, los fármacos en el tracto GI pueden metabolizarse por las enzimas del microbioma intestinal, de la mucosa o del hígado, antes de que tengan acceso a la circulación general. La absorción en el tracto GI se rige por factores tales como el área de la superficie de absorción; el flujo de sangre en el sitio de la absorción; el estado físico del fármaco (la forma de dosificación en solución, suspen- sión o sólida); su solubilidad acuosa, y la concentración del fármaco en el sitio de absorción. Para los fármacos administrados en forma sólida, la velocidad de disolución puede limitar su absorción. Debido a que la ma- yor parte de la absorción del fármaco del tracto GI ocurre por difusión pasiva, la absorción se favorece cuando el fármaco está en forma no ioni- zada, más lipofílica. Con base en el concepto de partición dependiente del pH (véase figura 2-3), se podría predecir que los fármacos ácidos dé- biles serían mejor absorbidos en el estómago (pH 1-2) que en el intestino superior (pH 3-6), y viceversa para los fármacos bases débiles. Sin embar- go, el área de superficie de absorción del estómago es relativamente pe- queña, y una capa de moco cubre el epitelio gástrico. Por el contrario, las vellosidades del intestino superior proporcionan un área de superficie de absorción extremadamente grande (≈200 m^2 ). En consecuencia, la veloci- dad de absorción de un fármaco en el intestino será mayor que la del es- tómago, incluso si el fármaco es ionizado de manera predominante en el intestino y en gran medida no ionizado en el estómago. Por tanto, cual- quier factor que acelere el vaciamiento gástrico (recostarse del lado dere- cho) generalmente aumentará la tasa (velocidad) de absorción del fármaco, mientras que cualquier factor que retrase el vaciamiento gástri- co tendrá el efecto contrario. La velocidad de vaciamiento gástrico está influida por numerosos factores, incluido el contenido calórico de los ali- mentos; volumen, osmolalidad, temperatura y pH del líquido ingerido; variación diurna e interindividual; estado metabólico (reposo o ejercicio), y la temperatura ambiente. El vaciamiento gástrico está influido en las muje- res por los efectos de los estrógenos (es decir, en comparación con los hom- bres, el vaciamiento es más lento para las mujeres premenopáusicas y para las que toman terapia de reemplazo de estrógenos). Los fármacos que son destruidos por las secreciones gástricas y el pH bajo o que causan irritación gástrica, a veces se administran en formas de dosificación con recubrimiento entérico para prevenir la disolución en los contenidos gástricos ácidos. Los recubrimientos entéricos son útiles para fármacos que pueden causar irritación gástrica y para proporcionar algún fármaco, como la mesalamina a sitios de acción localizados en el íleon y colon (véase figura 51-4).
TAbLA 2-1 ■ Algunas características de las vías comunes de administración de fármacosa
VíA y biodisponibiLidAd (F) pATrón de Absorción UTiLidAd especiAL LiMiTAciones y precAUciones
Intravenosa Evita la absorción Valiosa para uso de emergencia Mayor riesgo de efectos adversos
F = 1 por definición Efectos potencialmente inmediatos
Permite la titulación de la dosis Como regla deben inyectarse las solucio- nes lentamente
Adecuado para grandes volúme- nes y para sustancias irritantes, o mezclas complejas, cuando se diluye
Por lo general, se requiere para proteí- nas de alto peso molecular y fármacos péptidos
No es adecuado para soluciones oleosas o sustancias poco hidrosolubles
Subcutánea 0.75 < F < 1
Rápido en solución fase acuosa Adecuado para algunas suspensiones poco solubles y para la instilación de implantes de liberación lenta
No es adecuado para grandes volúmenes
Lento y sostenido de los prepara- dos de depósito
Posible dolor o necrosis por sustancias irritantes
Intramuscular 0.75 < F < 1
Rápido en solución fase acuosa Adecuado para volúmenes moderados, vehículos aceitosos y algunas sustancias irritantes
Evitar durante la terapia anticoagulante
Lento y sostenido de los prepara- dos de depósito
Apropiado para la autoadministración (p. ej., insulina)
Puede interferir con la interpretación de ciertas pruebas de diagnóstico (p. ej., creatina cinasa)
Ingestión oral 0.05 < F < 1
Variable, depende de muchos factores (véase texto)
Más conveniente y económico; general- mente más seguro
Requiere conformidad del paciente
Biodisponibilidad potencialmente errá- tica e incompleta a (^) Véase texto para una discusión más completa y para otras vías.
Principios g enerales
SECCIÓN I
Preparados de liberación controlada. La velocidad de absorción de un
fármaco administrado como tableta u otra forma de dosificación oral só- lida es parcialmente dependiente de su velocidad de disolución en el lí- quido GI. Ésta es la base para los preparados farmacéuticos de liberación controlada, extendida, sostenida y de acción prolongada, que están diseñados para producir una absorción lenta y uniforme del fármaco durante ocho horas o más. Las ventajas potenciales de tales preparados son: reducción en la frecuencia de administración en comparación con las formas de do- sificación convencionales (a menudo con mayor conformidad por parte del paciente), el mantenimiento de un efecto terapéutico durante la no- che: la disminución de la incidencia e intensidad de efectos indeseables (por amortiguación de los picos en la concentración del fármaco) y de los niveles sanguíneos no terapéuticos del fármaco (mediante la eliminación de descensos en las concentraciones del fármaco) que a menudo ocurren después de la administración de formas de dosificación de liberación in- mediata. Las formas de dosificación de liberación controlada son más apropiadas para fármacos con vidas medias cortas (t1/2 <4 h) o en grupos de pacientes seleccionados, como los que reciben agentes antiepilépticos o antipsicóticos (Bera, 2014).
Administración sublingual. A pesar de que el área de la superficie de ab-
sorción de la mucosa oral es pequeña, para ciertos fármacos tiene espe- cial significado. El drenaje venoso de la boca se dirige a la vena cava superior, eludiendo así la circulación portal. Como consecuencia, un fár- maco sostenido sublingualmente es absorbido desde este sitio y queda protegido del rápido metabolismo de primer paso intestinal y hepático. Por ejemplo, la nitroglicerina sublingual (véase capítulo 27) es rápida- mente efectiva porque es no iónica, tiene una alta solubilidad en lípidos y antes de llegar al corazón y al sistema arterial no es estructuralmente alterada por el efecto de primer paso.
Inyección parenteral
La inyección parenteral (es decir, no vía el tracto GI) tiene ventajas que la distinguen de la vía de administración oral. En algunos casos, la adminis- tración parenteral es esencial para conservar el fármaco en su forma activa, como es el caso de los anticuerpos monoclonales. La disponibilidad gene- ralmente es más rápida, extensa y predecible cuando un fármaco es admi- nistrado por inyección; la dosis efectiva se puede precisar y administrar con mayor exactitud; esta vía es adecuada para administrar la dosis de carga de fármacos, antes de iniciar la dosis de mantenimiento por vía oral (p. ej., digoxina). En la terapia de emergencia y cuando un paciente está incons- ciente, no cooperativo o es incapaz de retener cualquier cosa administrada por vía oral, la terapia parenteral puede ser necesaria. La administración parenteral también tiene desventajas: debe mantenerse la asepsia, espe- cialmente cuando los fármacos se administran a lo largo del tiempo (p. ej., la administración intravenosa o intratecal); el dolor puede acompañar a la inyección; y a veces es difícil para los pacientes inyectarse a sí mismos cuando la automedicación es necesaria. Las principales vías de administración parenteral son: intravenosa, sub- cutánea e intramuscular. La absorción desde los sitios subcutáneos e intra- musculares se produce por difusión simple a lo largo del gradiente establecido desde la zona donde se deposita el fármaco hasta el plasma. La velocidad está limitada por el área de absorción de las membranas capilares y por la solubilidad de la sustancia en el líquido intersticial. Los canales acuosos, relativamente grandes en la capa endotelial, posibilitan la difusión indiscriminada de moléculas independientemente de su solubilidad en lípi- dos. Las moléculas más grandes, como las proteínas, ganan lentamente ac- ceso a la circulación a través de los canales linfáticos. Los fármacos administrados en la circulación sistémica por cualquier vía, excluyendo la vía intraarterial, están sujetos a la posible eliminación de primer paso en el pulmón antes de distribuirse al resto del cuerpo. Los pulmones también sir- ven como filtro para partículas que se pueden administrar por vía intraveno- sa y proporcionan una ruta de eliminación de sustancias volátiles.
Intravenosa. Los factores que limitan la absorción en otras vías de admi-
nistración son evadidos cuando se inyectan los fármacos en solución acuosa por vía intravenosa, porque la biodisponibilidad por esta vía es completa (F = 1.0) y la distribución es rápida. Además, la administración de fármacos se controla y se logra con una precisión e inmediatez que no es posible lograr por otras vías. Algunas soluciones irritantes pueden ad- ministrarse sólo de esta manera porque el fármaco, cuando se inyecta lentamente se diluye en gran medida por la sangre. Existen ventajas y desventajas de la administración intravenosa. Pue- den ocurrir reacciones desfavorables debido a que se pueden alcanzar altas concentraciones de fármaco rápidamente en plasma y tejidos. Exis- ten circunstancias terapéuticas para las cuales es aconsejable adminis- trar un fármaco mediante inyección en bolo (p. ej., la administración rápida del activador tisular del plasminógeno) y otras circunstancias en las que es aconsejable la administración más lenta o prolongada del fár- maco (p. ej., la administración de antibióticos).
La administración intravenosa de fármacos requiere determinar con cuidado la dosis y estrechar la monitorización de la respuesta del pacien- te; una vez que se inyecta el fármaco, a menudo no hay marcha atrás. Las inyecciones intravenosas repetidas dependen de la capacidad para man- tener la vena permeable. Los fármacos que requieren para disolverse un vehículo oleoso, aquellos que precipitan componentes de la sangre o he- molizan eritrocitos, y las combinaciones de fármacos que forman precipi- tados, no se deben administrar por vía intravenosa.
Subcutánea. La inyección en un sitio subcutáneo sólo puede realizarse
con fármacos que no irritan del tejido; de lo contrario, puede haber dolor intenso, necrosis y escara de tejido. La velocidad de absorción después de la inyección subcutánea de un fármaco, a menudo es lo suficientemente constante y lenta para proporcionar un efecto sostenido. Además, el pe- riodo durante el cual se absorbe un fármaco puede variarse de forma in- tencionada, como se logra usando en los diferentes preparados de insulina el tamaño de las partículas, los complejos proteínicos y el pH. La incorporación de un agente vasoconstrictor en la solución de un fármaco que se inyecta por vía subcutánea, también retarda la absorción. La ab- sorción de fármacos implantados debajo de la piel en forma de gránulos sólidos ocurre lentamente durante un periodo de semanas o meses; algu- nas hormonas (p. ej., anticonceptivos) se administran de esta forma de manera efectiva.
Intramuscular. Después de la inyección intramuscular, la absorción de fár-
macos en solución acuosa depende de la velocidad del flujo sanguíneo en el sitio de la inyección y puede ser relativamente rápida. La absorción pue- de ser modulada en cierta medida por el calentamiento local, el masaje o el ejercicio. En general, la velocidad de absorción siguiente a la inyección de una preparación acuosa en el deltoides o en el vasto lateral es más rápida que cuando la inyección se aplica en el glúteo mayor. La velocidad es parti- cularmente más lenta para las mujeres después de la inyección en el glúteo mayor, una característica atribuida a la diferente distribución de la grasa subcutánea en hombres y mujeres y porque la grasa está relativamente po- co perfundida. La absorción lenta y constante desde el sitio intramuscular se logra cuando el fármaco se inyecta en solución oleosa o se suspende en alguno de los diversos vehículos repositorios (de depósito).
Intraarterial. Algunas veces se inyecta un medicamento directamente en
una arteria para limitar su efecto en un tejido u órgano particular, como en el tratamiento de tumores hepáticos y cáncer de cabeza y cuello. A veces, los agentes de diagnóstico se administran por esta vía (p. ej., albúmina de suero humano marcada con tecnecio). La administración intraarterial inadvertida puede causar complicaciones graves y requiere un manejo cuidadoso (Sen et al., 2005).
Intratecal. La BBB y la barrera sangre-CSF a menudo impiden o lentifican
la entrada de fármacos en el CNS, lo que refleja la actividad de la glucopro- teína P (MDR1) y otros transportadores que exportan xenobióticos del CNS. Por tanto, cuando se desean efectos locales y rápidos de los fármacos en las meninges o en el eje cerebroespinal, como en la anestesia espinal, los medicamentos a veces se inyectan directamente en el espacio subaracnoi- deo espinal. Tumores cerebrales (Calias et al., 2014) o infecciones graves del CNS (Imberti et al., 2014) también pueden tratarse mediante administra- ción directa de fármacos en el espacio intraventricular. Este procedimiento se realiza, cada vez más mediante el uso de dispositivos especializados que contienen reservorios de fármaco para administrarse a largo plazo. Las in- yecciones en el CSF y el espacio epidural se tratan en capítulos sobre anal- gesia y anestesia local (capítulos 20 y 22, respectivamente).
Absorción pulmonar
Los fármacos volátiles y gaseosos pueden inhalarse y absorberse a través del epitelio pulmonar y las membranas mucosas del tracto respiratorio. El acceso a la circulación sanguínea por esta vía es rápido debido a que el área de superficie de absorción del pulmón es grande. Además, las solu- ciones de algunos medicamentos pueden atomizarse y las gotitas finas en el aire (aerosol) pueden inhalarse. Las ventajas son: absorción casi instan- tánea del fármaco en la sangre, anulación del efecto del primer paso he- pático y, en el caso de la enfermedad pulmonar, la aplicación local del fármaco en el lugar de acción deseado (véanse capítulos 21 y 40), como en el uso de óxido nítrico inhalado para la hipertensión pulmonar en re- cién nacidos a término y casi a término y en adultos (véase capítulo 31).
Aplicación tópica
Membranas mucosas. Los fármacos se aplican a las membranas mucosas
de la conjuntiva, nasofaringe, orofaringe, vagina, colon, uretra y vejiga urinaria principalmente para producir efectos locales. La absorción desde estos sitios generalmente es excelente y puede proporcionar ventajas para la inmunoterapia porque la vacunación de las superficies de la mucosa con vacunas mucosales proporciona las bases para generar inmunidad protectora tanto de la mucosa como en los compartimentos sistémicos.
Principios g enerales
SECCIÓN I
La unión a los tejidos
Muchos fármacos se acumulan en los tejidos en concentraciones más al- tas que las alcanzadas en los líquidos extracelulares y en la sangre. La unión de los fármacos a los tejidos por lo regular ocurre con componen- tes celulares como las proteínas, los fosfolípidos o proteínas nucleares y generalmente es reversible. Una gran fracción del fármaco en el cuerpo puede estar unida de esta manera y servir como un depósito que prolon- ga su acción en ese mismo tejido, o en un sitio distante alcanzado por el fármaco a través de la circulación. Esta unión y acumulación al tejido, también puede producir toxicidad local (p. ej., renal y ototoxicidad aso- ciada con antibióticos aminoglucósidos).
CNS, BBB y CSF
Las células endoteliales de los capilares del cerebro presentan uniones estrechas continuas; por tanto, la penetración del fármaco en el cerebro depende del transporte transcelular más que del paracelular. Las caracte- rísticas únicas de las células endoteliales capilares del cerebro y las célu- las gliales pericapilares constituyen la BBB. En el plexo coroideo, está presente una barrera sangre-CSF similar, formada por células epiteliales que están conectadas por uniones estrechas. La solubilidad en los lípidos de las especies no ionizadas y no unidas de un fármaco es, por tanto, un determinante importante de su captación por el cerebro; cuanto más li- posoluble sea un fármaco, más probabilidades posee de cruzar la BBB. En general, la función de la BBB está bien conservada; sin embargo, la infla- mación meníngea y encefálica aumenta la permeabilidad local. Los trans- portadores específicos también pueden importar y exportar medicamentos del CNS (véase capítulo 5).
Hueso
Los antibióticos tetraciclinas (y otros agentes quelantes de los iones me- tálicos divalentes) y los metales pesados pueden acumularse en el hueso por adsorción sobre la superficie del cristal del hueso e incorporarse eventualmente al retículo cristalino. El hueso puede convertirse en un
reservorio para la liberación lenta de agentes tóxicos como el plomo o el radio; sus efectos, por tanto, pueden persistir mucho después de que la exposición haya cesado. La destrucción local de la médula ósea también puede resultar en un flujo sanguíneo reducido y en la prolongación al efecto del reservorio a medida que el agente tóxico se cierre hermética- mente de la circulación; esto puede incrementar aún más el daño local directo al hueso. Se produce un círculo vicioso, por lo que cuanto mayor es la exposición al agente tóxico, más lenta es su velocidad de elimina- ción. La adsorción del fármaco sobre la superficie del cristal del hueso y la incorporación al retículo cristalino tiene ventajas terapéuticas para el tratamiento de la osteoporosis.
La grasa como un depósito
Muchos fármacos liposolubles se almacenan mediante una solución físi- ca en la grasa neutra. En personas obesas, el contenido de grasa del cuer- po puede ser tan alto como 50%, e incluso en individuos delgados, la grasa constituye 10% del peso corporal; por ende, la grasa puede servir como un reservorio para medicamentos solubles en lípidos. La grasa es un reservorio bastante estable porque tiene un flujo sanguíneo relativa- mente bajo.
Redistribución
La terminación del efecto del fármaco después de suspender su adminis- tración generalmente es por metabolismo y excreción, pero también pue- de ser el resultado de la redistribución del fármaco desde su sitio de acción a otros tejidos o sitios. La redistribución es un factor que termina el efecto del fármaco sobre el cerebro o el sistema cardiovascular, princi- palmente cuando el fármaco es altamente liposoluble y es administrado rápidamente mediante inyección intravenosa o inhalación. Tal es el caso de la inyección intravenosa del anestésico tiopental, un fármaco soluble en lípidos. Debido a que el flujo de sangre al cerebro es alto y el tiopental cruza con facilidad la BBB, el tiopental alcanza su máxima concentración en el cerebro rápidamente después de su inyección intravenosa. Más ade- lante, las concentraciones en el plasma y en el cerebro disminuyen a me-
Tiempo, minutos
Concentración de tiopental, unidades arbitrarias
IV dosis
Hígado
Músculos esqueléticos
Adiposo
Fármaco eliminado
Sangre
20 min 90 min
Figura 2-4 Redistribución. Las curvas representan la distribución del anestésico barbitúrico tiopental en diferentes compartimentos corporales después de una única dosis intravenosa rápida. Nótense las rupturas y cambios de escala en ambos ejes. El nivel del fármaco en el sitio de acción del tiopental en el cerebro refleja estrechamente el nivel plasmático del fármaco. La velocidad de acumulación en los diversos compartimentos corporales depende del flujo sanguíneo regional; el grado de acumulación refleja las diferentes capacidades de los compartimentos y el estable, pero lento efecto de eliminación para reducir la cantidad de fármaco disponible. La emergencia de la influencia anestésica de esta dosis única de tiopental se basa en la redistribución, no en el metabolismo. El fármaco se dividirá en depósitos en los tejidos a medida que el metabolismo y la eliminación sigan su curso. El vaciamiento de los compartimentos seguirá el mismo orden que la acumulación, en función de su perfusión.
Farmacocinética: dinámica de la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de fármacos
CAPÍTULO 2
dida que el tiopental se redistribuye a otros tejidos, como el músculo y, finalmente, al tejido adiposo. Esta redistribución es el mecanismo por el cual termina la anestesia con tiopental (véase figura 2-4) porque su aclaramiento es bastante lento (la t1/2 de eliminación después de una dosis única es de 3-8 h). La concen- tración del fármaco en el cerebro sigue a la del plasma porque existe poca unión del fármaco a los componentes del cerebro. En consecuencia, tan- to el inicio como la terminación de la anestesia con tiopental son rela- tivamente rápidos, y ambos están relacionados de manera directa con la concentración del fármaco en el cerebro.
Transferencia placentaria de los fármacos
La transferencia de los fármacos a través de la placenta es de gran impor- tancia porque muchos fármacos pueden causar anomalías en el desarro- llo del feto; por tanto, el peso del uso de fármacos basado en la evidencia en el embarazo es primordial (véase Apéndice I). La liposolubilidad, el grado de unión al plasma y el grado de ionización de los ácidos y bases débiles son determinantes generales importantes en la transferencia de los fármacos a través de la placenta. La placenta funciona como una ba- rrera selectiva para proteger al feto contra los efectos nocivos de los fár- macos. Los miembros de la familia de transportadores ABC limitan la entrada de los fármacos y otros xenobióticos en la circulación fetal a tra- vés de la descarga vectorial de la placenta a la circulación materna (véan- se figura 2-2 y capítulo 5). El plasma fetal es ligeramente más ácido que el de la madre (pH 7.0-7.2 contra 7.4), por lo que ocurre el atrapamiento de iones de fármacos básicos. El punto de vista de que la placenta es una barrera absoluta para los fármacos es inexacto, en parte porque también están presentes un número de transportadores que median la entrada de fármacos. El feto está hasta cierto punto expuesto a todos los fármacos ingeridos por la madre. La Administración de Alimentos y Medicamen- tos categoriza la seguridad relativa de los medicamentos que pueden usarse en mujeres embarazadas (véase Apéndice I).
Metabolismo de fármacos
Algunos principios del metabolismo y la eliminación La mayoría de los agentes terapéuticos que son liposolubles no pasan fá- cilmente al entorno acuoso de la orina. El metabolismo de los fármacos y otros xenobióticos para producir metabolitos más hidrófilos es esencial para su eliminación renal del cuerpo, así como para la terminación de su actividad biológica y farmacológica. Desde el punto de vista de la farmacocinética, los tres aspectos esen- ciales del metabolismo de los fármacos son los siguientes:
- Cinética de primer orden. Para la mayoría de los fármacos en sus ran- gos de concentración terapéutica, la cantidad del fármaco metaboliza- do por unidad de tiempo es proporcional a la concentración plasmática del fármaco (C (^) p) y la fracción del fármaco eliminada por el metabolismo es constante (es decir, cinética de primer orden).
- Cinética de orden cero. Para algunos fármacos, como etanol y fenitoí- na, la capacidad metabólica se satura a las concentraciones usualmen- te empleadas, y el metabolismo del fármaco se convierte de orden cero; es decir, una cantidad constante de fármaco se metaboliza por unidad de tiempo. La cinética de orden cero también puede ocurrir con concen- traciones altas (tóxicas) a medida que la capacidad metabólica para el fármaco se satura.
- Enzimas inducibles de biotransformación. Los principales sistemas que metabolizan fármacos son enzimas inducibles de amplio espectro con algunas variaciones genéticas predecibles. Los fármacos que son sustratos en común para una enzima que los metaboliza pueden inter- ferir con el metabolismo de cada uno, o un fármaco puede inducir o incrementar el metabolismo de sí mismo u otros fármacos.
En general, las reacciones que metabolizan fármacos generan metabo- litos inactivos más polares que se excretan fácilmente del cuerpo. Sin em- bargo, en algunos casos, se generan metabolitos con una potente actividad biológica o propiedades tóxicas. Muchos de los sistemas enzimáticos que transforman los medicamentos en metabolitos inactivos también generan metabolitos biológicamente activos de compuestos endógenos, como en la biosíntesis de esteroides. La biotransformación de fármacos ocurre princi- palmente en el hígado e involucra reacciones de fase 1 (oxidación, reducción o reacciones hidrolíticas y las actividades de los CYP) y las reacciones de fase 2 (conjugaciones del producto de la fase 1 con una segunda molécula) y algunas otras reacciones. Otros órganos con capacidad significativa para metabolizar fármacos incluyen el tracto GI, los riñones y los pulmones. Las enzimas que metabolizan fármacos, especialmente los CYP, son inducibles por algunos fármacos e inhibidas por fármacos y sustratos competidores. El capítulo 6 desarrolla en detalle el metabolismo de los fármacos. El co-
nocimiento de cuál CYP metaboliza un fármaco determinado y qué otros fármacos pueden afectar ese metabolismo es crucial para una buena tera- pia farmacológica.
profármacos; farmacogenómicos Los profármacos son compuestos farmacológicamente inactivos que se convierten a sus formas activas por el metabolismo. Este enfoque puede maximizar la cantidad de especies activas que alcanzan su sitio de acción. Los profármacos inactivos se convierten de inmediato en metabolitos biológicamente activos, con frecuencia mediante la hidrólisis de un enla- ce éster o amida. Tal es el caso con una serie de inhibidores de la ACE empleados en el tratamiento de la presión arterial alta. El enalapril, por ejemplo, es relativamente inactivo hasta que se convierte por la actividad de la esterasa en el enalaprilato diácido (véanse capítulos 6 y 26). Para varias áreas terapéuticas, farmacogenómicas clínicas, el estudio del impacto de variaciones genéticas o genotipos de individuos en su res- puesta a fármacos o al metabolismo de fármacos, permite un mejor trata- miento de individuos o grupos (Ramamoorthy et al., 2015; Zhang et al., 2015, véase capítulo 7).
Excreción de fármacos
Los fármacos se eliminan del cuerpo sin cambios o como metabolitos. Los órganos excretores, excluidos los pulmones, eliminan los compuestos po- lares de manera más eficiente que las sustancias con alta solubilidad en lípidos. Por tanto, los fármacos solubles en lípidos no se eliminan fácil- mente hasta que se metabolizan a compuestos más polares. El riñón es el órgano más importante para excretar los fármacos y sus metabolitos. La excreción renal del fármaco inalterado es una vía principal de elimina- ción para 25-30% de los fármacos administrados a los humanos. Las sus- tancias que se excretan en las heces son principalmente fármacos ingeridos por vía oral no absorbidos o metabolitos de fármacos que se excretan en la bilis o se secretan directamente en el tracto intestinal y no se reabsorben. La excreción de fármacos en la leche materna es impor- tante no por las cantidades eliminadas (que son pequeñas), sino porque los fármacos excretados pueden afectar al lactante (también pequeño y con una capacidad poco desarrollada para metabolizar xenobióticos). La excreción pulmonar es importante principalmente para la eliminación de los gases anestésicos (véase capítulo 21).
excreción renal La excreción de los fármacos y los metabolitos en la orina involucra tres procesos distintos: filtración glomerular, secreción tubular activa y reab- sorción tubular pasiva (figura 2-5). La cantidad de fármaco que ingresa la luz tubular por filtración depende de la tasa de filtración glomerular y del grado de unión del fármaco al plasma; sólo se filtra el fármaco no unido. En el túbulo renal proximal, la secreción tubular activa mediada por transportador también puede agregar fármaco al flujo tubular (véan- se capítulos 5 y 25). El fármaco de la luz tubular puede reabsorberse y regresar a la circulación sistémica. En los túbulos renales, especialmente en el lado distal, las formas no ionizadas de ácidos y bases débiles expe- rimentan una reabsorción pasiva neta. Debido a que las células tubulares son menos permeables a las formas ionizadas de los electrolitos débiles, la reabsorción pasiva de estas sustancias depende del pH. Cuando la ori- na tubular se hace más alcalina, los ácidos débiles se ionizan en gran medida y se excretan más rápidamente y en mayor medida; por el con- trario, la acidificación de la orina reducirá la fracción de la especie ioni- zada y la excreción de ácidos débiles. Los efectos de cambiar el pH de la orina son opuestos para las bases débiles. En el tratamiento de la intoxi- cación farmacológica, la excreción de algunos medicamentos puede ace- lerarse mediante una adecuada alcalinización o acidificación de la orina (véanse figura 2-3 y capítulo 4). En los recién nacidos, la función renal es baja en comparación con la masa corporal, pero madura rápidamente en los primeros meses después del nacimiento. Durante la edad adulta, existe una disminución lenta de la función renal, alrededor de 1% por año, de modo que en pacientes de edad avanzada puede haber un grado considerable de deterioro funcio- nal y con frecuencia se necesitan ajustes a los medicamentos.
excreción biliar y fecal Los transportadores presentes en la membrana canalicular del hepatocito (consúltese figura 5-6) secretan activamente fármacos y metabolitos en la bilis. Por último, fármacos y metabolitos presentes en la bilis se liberan en el tracto GI durante el proceso digestivo. Posteriormente, ambos tipos de sustancias pueden reabsorberse desde el intestino, que, en el caso de
Farmacocinética: dinámica de la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de fármacos
CAPÍTULO 2
to indica el volumen del líquido biológico, tal como la sangre o el plasma, del cual el fármaco debería eliminarse completamente para el aclaramien- to por unidad de peso corporal (p. ej., mL/min por kg). El explicar puede definirse además como CLb aclaramiento de sangre, CLp aclaramiento plasmático, o CLu aclaramiento basado en la concentración de fármaco no unido, dependiendo de la medición realizada (Cb, Cp o Cu). El aclaramien- to del fármaco por varios órganos es aditivo. La eliminación del fármaco de la circulación sistémica puede ocurrir como resultado de procesos que ocurren en el riñón, el hígado y otros órganos. La división de la tasa de eliminación por cada órgano entre una concentración de fármaco (p. ej., la concentración en plasma) producirá el aclaramiento respectivo realiza- do por ese órgano. La suma de todos los aclaramientos o depuraciones separados proporciona el aclaramiento sistémico total (ecuación 2-6):
CLrenal + CLhepático + CLotros = CL (ecuación 2-6)
Cualquier alteración significativa en la función renal o hepática puede generar una disminución del aclaramiento para aquellos medicamentos con un alto aclaramiento renal o hepático. El aclaramiento sistémico pue- de determinarse en estado estable usando la ecuación 2-3. Para una dosis única de un fármaco con biodisponibilidad completa y cinética de elimi- nación de primer orden, el aclaramiento sistémico se puede determinar a partir del equilibrio de masas y la integración de la ecuación 2-5 a lo largo del tiempo:
CL = Dosis/AUC (ecuación 2-7)
El AUC es el área total bajo la curva que describe la medida de la concen- tración del fármaco en la circulación sistémica en función del tiempo (de cero a infinito), como en la figura 2-9.
Ejemplos de aclaramiento o depuración
El aclaramiento plasmático del antibiótico cefalexina es de 4.3 mL/min/ kg, 90% del fármaco se excreta sin cambios en la orina. Para un hombre de 70 kg de peso, el aclaramiento del plasma sería de 301 mL/min, y el aclaramiento renal representaría 90% de esta eliminación. En otras pala- bras, el riñón es capaz de excretar la cefalexina a una velocidad tal que el fármaco se elimina por completo (se aclara) en aproximadamente 270 mL de plasma por minuto (el aclaramiento renal = 90% del aclaramiento total). Debido a que por lo general se supone que el aclaramiento se mantiene constante en un paciente clínicamente estable (p. ej., sin dis- minución aguda de la función renal), la tasa de eliminación de cefalexi- na dependerá de su concentración plasmática (véase ecuación 2-5). El antagonista del receptor β adrenérgico propranolol se elimina de la sangre a un ritmo de 16 mL/min/kg (o 1 600 mL/min en un hombre de 100 kg), casi exclusivamente por el hígado. Por tanto, el hígado puede eliminar en un minuto la cantidad de propranolol contenido en 1 600 mL de sangre, aproximadamente igual a la cantidad total de sangre hepática (véase tabla 2-2). De hecho, el aclaramiento plasmático de algunos fárma- cos excede la tasa del flujo sanguíneo de este órgano. A menudo, esto es así debido a que el fármaco se separa fácilmente dentro y fuera de los glóbulos rojos (rbc, red blood cells), y la velocidad del fármaco proporcio- nado por la sangre al órgano depurador es considerablemente más alta de lo esperado a partir de la medición de su concentración en el plasma. La relación entre aclaramiento plasmático (subíndice p) y aclaramiento de la sangre (subíndice b; todos los componentes de la sangre) en estado estable o de equilibrio, está dado por la ecuación 2-8:
CL
CL
C
C
H
C
C
p = =1+ 1
b
b p
rbc p
(ecuación 2-8)
El aclaramiento de la sangre por tanto puede ser estimado si se divide el aclaramiento del plasma por la razón de la concentración sangre/plas- ma del fármaco, obtenida del conocimiento del hematócrito (H = 0.45) y la razón de la concentración glóbulos rojos/plasma. En la mayoría de los casos, el aclaramiento de la sangre será menor que el flujo sanguíneo he- pático (1.5-1.7 L/min) o, si la excreción renal también está involucrada, la suma de los flujos sanguíneos de cada órgano depurador. Por ejemplo, el aclaramiento plasmático del inmunomodulador tacrolimús, aproximada- mente es 2 L/min, más del doble de la tasa del flujo del plasma hepático, e incluso excede el flujo sanguíneo del órgano a pesar del hecho de que el hígado es el sitio predominante de este metabolismo extenso del tacro- limús. Sin embargo, después de tener en cuenta la extensa distribución del tacrolimús en los glóbulos rojos, su aclaramiento de la sangre es sólo
de alrededor de 63 mL/min, y en realidad es un fármaco con un aclara- miento bastante bajo, no esun agente de alto aclaramiento como podría esperarse del valor solo del aclaramiento plasmático. El aclaramiento de la sangre por el metabolismo puede exceder el flujo sanguíneo hepático, y esto indica un metabolismo extrahepático. En el caso del antagonista del receptor β 1 esmolol, el valor de aclaramiento de la sangre (11.9 L/min) es mayor que el gasto cardiaco (≈5.5 L/min) porque el fármaco se metabo- liza de manera eficiente por las esterasas presentes en los glóbulos rojos. Otra definición de aclaramiento es útil para comprender los efectos de las variables patológicas y fisiológicas en la eliminación de fármacos, par- ticularmente con respecto a un órgano individual. La velocidad a la cual se lleva el fármaco al órgano es el producto del flujo sanguíneo Q y la concentración arterial del fármaco CA, y la velocidad de salida del fárma- co del órgano es el producto del flujo sanguíneo y la concentración veno- sa del fármaco CV. La diferencia entre estas tasas en estado estable es la tasa de eliminación de fármacos por ese órgano (ecuación 2-9):
Q C −C
Tasa de eliminación =Q ⋅ C (^) A – Q ⋅ CV = ( (^) A V)
(ecuación 2-9)
Al dividir la ecuación 2-8 entre la concentración del fármaco que entra en el órgano de eliminación, CA, se obtiene una expresión del aclara- miento del fármaco por parte del órgano en cuestión (ecuación 2-10):
CL Q
C C
C
órgano A^ V Q^ E A
= −^ = ⋅ (ecuación 2-10)
La expresión (CA – CV)/CA en la ecuación 2-10 puede ser referida como la razón de extracción E del fármaco. Si bien no se emplean en la práctica médica general, cálculos de la razón o razones de extracción de fármacos son útiles para modelar los efectos de la enfermedad de un órgano dado que metaboliza en el aclaramiento, y en el diseño de las propiedades te- rapéuticas ideales de los fármacos en desarrollo.
Aclaramiento hepático
Para un fármaco que se elimina eficientemente de la sangre por procesos hepáticos (metabolismo o excreción del fármaco en la bilis), la concentra- ción del fármaco en la sangre que sale del hígado será baja, la razón de extracción se acercará a la unidad, y el aclaramiento del fármaco de la sangre quedará limitado por el flujo sanguíneo hepático. Los fármacos que el hígado elimina de manera eficiente (p. ej., los fármacos con aclara- mientos sistémicos >6 mL/min/kg, como diltiazem, imipramina, lidocaí- na, morfina y propranolol) tienen una tasa de eliminación restringida no por procesos intrahepáticos, sino por la velocidad a la que pueden trans- portarse de la sangre al hígado. Los modelos farmacocinéticos indican que cuando la capacidad del órgano depurador para metabolizar el fármaco es mayor en comparación con la velocidad a la cual se lleva el fármaco al órgano, el aclaramiento se aproximará al flujo sanguíneo del órgano. Por el contrario, cuando la ca- pacidad para metabolizar el fármaco es menor en comparación con la velocidad a la cual se lleva el fármaco, el aclaramiento será proporcional a la fracción no unida del fármaco en la sangre y al aclaramiento intrínse- co del fármaco, donde el aclaramiento intrínseco representa la unión del fármaco a componentes de la sangre y tejidos, o la capacidad intrínseca del hígado para eliminar un fármaco en ausencia de limitaciones impues- tas por el flujo sanguíneo (Guner y Bowen, 2013).
Aclaramiento renal
El aclaramiento renal de un fármaco resulta en su aparición en la orina. En el aclaramiento de un fármaco por los riñones debe considerarse la fil- tración glomerular, la secreción, la reabsorción y el flujo sanguíneo glo- merular (consúltese figura 2-5). La tasa de filtración de un fármaco depende del volumen de líquido que se filtra en el glomérulo y la con- centración de fármaco no unido en el plasma (porque el fármaco unido a la proteína no se filtra). La velocidad de secreción del fármaco en el flujo tubular dependerá del aclaramiento intrínseco del fármaco por par- te de los transportadores implicados en la secreción activa es afectada por la unión del fármaco a las proteínas del plasma, el grado de satura- ción de estos transportadores, la velocidad y administración del fármaco al sitio secretor y la presencia de fármacos que pueden competir por es- tos transportadores. Además, se deben considerar los procesos de reab- sorción del fármaco desde el líquido tubular hacia el torrente sanguíneo. La influencia de los cambios en la unión a proteínas, el flujo sanguíneo y el estado funcional de las nefronas afectarán el aclaramiento renal.
Principios g enerales
SECCIÓN I
La aspirina demuestra la interacción entre estos procesos. La aspirina tiene un efecto bimodal en el manejo renal del ácido úrico: las dosis altas de aspirina (>3 g/d) son uricosúricas (probablemente al bloquear la reab- sorción de los uratos), mientras que las dosis bajas (1-2 g/d) provocan retención del ácido úrico (probablemente a través de la inhibición de la secreción de urato). La dosis baja de aspirina, indicada para la profilaxis de los eventos cardiovasculares, puede causar en los pacientes ancianos cambios en la función renal y en el manejo del ácido úrico.
distribución
Volumen de distribución
El volumen de distribución V relaciona la cantidad de fármaco en el cuer- po con la concentración que tiene C en la sangre o en el plasma, depen- diendo del fluido medido. Este volumen no se refiere necesariamente a un volumen fisiológico identificable, sino al volumen del líquido que se- ría requerido para contener todo el fármaco en el cuerpo a la misma con- centración medida en la sangre o en el plasma (ecuación 2-11):
Cantidad de fármaco en el cuerpo/V = C
o
V = Cantidad de fármaco en el cuerpo/C (ecuación 2-11)
Véase V como un volumen imaginario porque para muchos fármacos V excede el volumen conocido de alguno y de todos los compartimentos corporales (cuadro 2-1). Por ejemplo, el valor de V para el antipalúdico altamente liposoluble cloroquina es de unos 15 000 L, mientras que el volumen de agua corporal total es de aproximadamente 42 L en un hom- bre de 70 kg de peso. Para los fármacos que se unen ampliamente a las proteínas plasmáti- cas pero no están unidos a los componentes del tejido, el volumen de distribución se acercará al del volumen plasmático porque el fármaco unido a la proteína plasmática se puede medir en el ensayo de la mayoría de los fármacos. En contraste, ciertos fármacos tienen altos volúmenes de distribución a pesar de que la mayor parte del fármaco en la circulación está unido a la albúmina debido a que estos fármacos también están se- cuestrados en otros lugares. El volumen de distribución definido en la ecuación 2-11 considera el cuerpo como un compartimento único homogéneo. En este modelo de un solo compartimento, toda la administración del fármaco pasa directa- mente al compartimento central, y la distribución del fármaco es instan- tánea en todo el volumen V. El aclaramiento del fármaco desde este compartimento se produce con una cinética de primer orden, como se define en la ecuación 2-5; es decir, la cantidad de fármaco eliminado por unidad de tiempo depende de la cantidad (concentración) de fármaco existente en ese momento en el compartimento corporal. En la figura 2-6A y en la ecuación 2-9 se describe la disminución de la concentración
plasmática con el tiempo para un fármaco introducido en este comparti- mento central:
C = −
V
e
Dosis [ kt]^ (ecuación 2-12)
donde k es la constante de eliminación que refleja la fracción del fármaco eliminado del compartimento por unidad de tiempo. Esta constante está relacionada inversamente con el tiempo de vida media de eliminación (t1/2) del fármaco [kt1/2 = ln 2 = 0.693]. El modelo idealizado unicomparti- mental no describe todo el curso temporal de las concentraciones plas- máticas. Ciertos reservorios de tejido se pueden distinguir del compartimento central, y la concentración del fármaco parece decaer de una manera que puede describirse en términos exponenciales múltiples (figura 2-6B).
Tasas de distribución
En muchos casos, grupos de tejidos con proporciones similares de perfu- sión/partición se equilibran esencialmente a la misma velocidad de ma- nera que sólo se observa una fase aparente de distribución (disminución inicial rápida en la concentración de fármaco inyectado por vía intrave- nosa, como en la figura 2-6B). Es como si el medicamento comenzara en un volumen “central” (véase figura 2-1), que consiste en reservorios de plasma y tejido que están en equilibrio rápido, y se distribuye hasta un volumen “final”, en cuyo punto las concentraciones en el plasma dismi- nuyen de forma logarítmica-lineal con una velocidad constante de k (véa- se figura 2-6B). El modelo multicompartimental para la disposición del fármaco puede verse como si la sangre y los órganos magros altamente perfundidos como corazón, cerebro, hígado, pulmones y riñones se agru- paran como un único compartimento central, mientras que los tejidos más lentamente perfundidos como músculo, piel, grasa y huesos se com- portan como el compartimento final (el compartimento tisular). Si el flujo sanguíneo a ciertos tejidos cambia dentro de un individuo, las tasas de distribución del fármaco a estos tejidos también cambiarán. Cambios en el flujo sanguíneo pueden hacer que algunos tejidos que ori- ginalmente estaban en el volumen “central” se equilibren con la suficien- te lentitud para que aparezcan sólo en el volumen “final”. Esto significa que los volúmenes centrales parecerán variar con estados de enfermedad que causan un flujo sanguíneo regional alterado (como podría verse en la cirrosis del hígado). Después de una dosis en bolo intravenosa, las con- centraciones de fármaco en plasma pueden ser más altas en individuos con perfusión pobre (p. ej., choque) de lo que serían si la perfusión fuera mejor. Estas concentraciones sistémicas más altas, pueden en cambio causar concentraciones más altas (y efectos más intensos) en tejidos co- mo el cerebro y el corazón, cuya perfusión generalmente alta no se ha reducido. Por tanto, el efecto de un fármaco en varios sitios de acción puede variar dependiendo de la perfusión de estos sitios.
Volúmenes multicompartimentales
En la cinética multicompartimental, un término de volumen de distribu- ción es útil, especialmente cuando el efecto de los estados de enfermedad en la farmacocinética debe ser determinado. El volumen de distribución en el estado estable Vss representa el volumen en el que un fármaco parece estar distribuido durante el estado estable, si el fármaco existiera en ese volumen, a la misma concentración que en el fluido medido (plasma o sangre). También se puede apreciar el Vss como se muestra en la ecuación 2-13, donde VC es el volumen de distribución del fármaco en el comparti- mento central y VT es el volumen terminal para el fármaco en el comparti- mento tisular:
Vss = VC + VT (ecuación 2-13)
concentración en estado estable La ecuación 2-3 (tasa de dosificación = CL ⋅ Css) indica que una concentra- ción en estado estable eventualmente se logrará cuando un fármaco se administre a una velocidad constante. En este punto, la eliminación del fármaco (el producto de aclaramiento y concentración; ecuación 2-5) igualará la velocidad de disponibilidad del fármaco. Este concepto tam- bién se extiende a la dosificación intermitente regular (p. ej., 250 mg de fármaco cada 8 h). Durante cada intervalo entre las dosis, la concentra- ción del fármaco disponible aumenta con la absorción y cae por la elimi- nación. En el estado estable, la concentración que llega a la circulación sistémica iguala a la que se elimina, el ciclo completo se repite de manera idéntica en cada intervalo (figura 2-7). La ecuación 2-3 todavía se aplica a la dosificación intermitente, pero ahora describe el promedio de concen-
cUAdro 2-1 ■ Los valores de V pueden exceder cualquier
volumen fisiológico
Para muchos fármacos, la ecuación 2-11 dará valores V que exceden cualquier volumen fisiológico. Por ejemplo, si 500 μg del glucósido car- diaco digoxina fueran incorporados al cuerpo de un sujeto de 70 kg de peso, se observaría una concentración plasmática de aproximadamente 0.75 ng/mL. Al dividir la cantidad de fármaco en el cuerpo entre la con- centración plasmática se obtiene un volumen de distribución de digo- xina de aproximadamente 667 L, que es un valor aproximado 15 veces mayor que el volumen corporal total de un hombre de 70 kg de peso. De hecho, la digoxina se distribuye preferentemente a los tejidos muscula- res y adiposos, y se une a sus receptores específicos, la Na +^ , K +^ -ATPasa, dejando una cantidad muy pequeña de fármaco en el plasma para ser medida. Por tanto, el volumen de distribución de un fármaco puede reflejar el grado en que está presente en los tejidos extravasculares, y no en el plasma. Por tanto, V puede variar ampliamente dependiendo de los grados relativos de unión a sitios receptores de alta afinidad, las proteínas plas- máticas y tisulares, el coeficiente de partición del fármaco en grasa y la acumulación en tejidos escasamente perfundidos. El volumen de distri- bución de un fármaco dado puede diferir según la edad, el sexo, la com- posición corporal y la presencia de enfermeda. El agua corporal total de los bebés menores de un año, por ejemplo, es 75-80% del peso corporal, mientras que la de los hombres adultos es 60% y la de las mujeres 55%.
Principios g enerales
SECCIÓN I
CONCENTRACIÓN
Tiempo (múltiples tiempos de vida media de eliminación)
2 Estado estable
- Se alcanza después de aproximadamente cuatro **tiempos de vida media de eliminación
- Tiempo para el estado estable independiente de la** dosificación
Concentraciones de estado estable
Fluctuaciones
Css
- Proporcional al intervalo de dosis/tiempo **medio (vida media)
- Excluido por absorción lenta
- Proporcional a la dosis/intervalo de dosificación
- Proporcional a F/CL**
Figura 2-7 Relaciones farmacocinéticas fundamentales para la administración repetida de fármacos. La línea roja es el patrón de acumulación del fármaco durante su administración repetida a intervalos iguales a su tiempo de vida media de eliminación. Con la absorción instantánea, cada dosis agregaría una unidad de concentración a la Cp en el momento de la administración, y luego la mitad de eso sería eliminada antes que se administre la siguiente dosis, lo que resulta en oscilación de la Cp entre 1 y 2 después de cuatro o cinco tiem- pos de vida media de eliminación. Sin embargo, esta simulación más realista utiliza una tasa de absorción del fármaco que no es instantánea, pero es 10 veces tan rápida como la eliminación; el fármaco se elimina durante todo el proceso de absorción, reduciendo el nivel máximo de sangre alcanzado des- pués de cada dosis. Con la administración repetida, la Cp alcanza el estado estable, oscilando alrededor de la línea azul en 1.5 unidades. La línea azul representa el patrón durante la administración de dosis equivalentes por infusión intravenosa continua. Las curvas se basan en el modelo unicompar- timental. La concentración promedio de fármaco en estado estable C
_
ss es:
C
F
CL
F tasa de dosificación CL
dosis T ss =
donde la tasa de dosificación es la dosis por intervalo de tiempo y es la dosis/T, F es la biodisponibilidad fraccionaria, y CL es el aclaramiento. Nótese que la sustitución de la tasa de infusión por [F · dosis/T] proporciona la concentración mantenida en estado estable durante la infusión intrave- nosa continua (F = 1 con la administración intravenosa).
cUAdro 2-2 ■ A pesar de una escasa absorción, algunos agentes
con baja biodisponibilidad son efectivos por vía oral
El valor de F varía ampliamente para los medicamentos administrados por vía oral, y aún se puede lograr una terapia exitosa para algunos medi- camentos con valores de F tan bajos como 0.03 (p. ej., etidronato y aliski- reno). El aliskireno es el primer inhibidor directo de la renina aplicable por vía oral aprobado para el tratamiento de la hipertensión; su biodispo- nibilidad es 2.6%. El etidronato, un bisfosfonato utilizado para estabilizar la matriz ósea en el tratamiento de la enfermedad de Paget y la osteopo- rosis, tiene una biodisponibilidad igualmente baja de 0.03 lo que significa que sólo 3% del fármaco aparece en el torrente sanguíneo después de la administración oral. En estos casos, la terapia con administración oral sigue siendo útil, aunque la dosis administrada del fármaco por kilo- gramo de peso corporal es mayor que la que se administraría por inyección.
alcanzar un nivel sanguíneo efectivo que se mantenga para lograr la du- ración adecuada. Sin embargo, con la dosificación periódica y repetida, la velocidad de absorción del fármaco no influye, en general, en su con- centración plasmática media alcanzada en estado estable, siempre que el fármaco sea estable antes de ser absorbido; la tasa de absorción puede, sin embargo, influir en la terapia farmacológica. Si un fármaco se absorbe rápidamente (p. ej., una dosis administrada como un bolo intravenoso) y tiene un pequeño volumen “central”, la concentración del fármaco ini- cialmente será alta. Luego caerá cuando el fármaco se distribuya a su vo- lumen “final” (más grande) (véase figura 2-6B). Si el mismo fármaco se absorbe más lentamente (p. ej., mediante infusión lenta), se distribuirá una cantidad significativa del fármaco mientras se administra, y los picos de concentraciones máximas serán más bajos y ocurrirán más tarde. Las preparaciones orales de liberación controlada, en comparación con más formulaciones de liberación inmediata, están diseñadas para proporcio- nar una velocidad de absorción lenta y sostenida para producir menores fluctuaciones en el perfil de concentración plasmática-tiempo durante el intervalo de dosificación. Debido a que los efectos benéficos y no tóxicos de los fármacos se basan en el conocimiento de un rango ideal o deseado de concentración plasmática, mantener ese rango evitando grandes osci- laciones entre las concentraciones máximas y mínimas puede mejorar el resultado terapéutico.
Farmacocinética no lineal La farmacocinética no lineal (es decir, cambios en los parámetros de aclara- miento, volumen de distribución y el t1/2 como una función de la dosis o con- centración del fármaco) generalmente es causada por saturación de la unión a proteínas, el metabolismo hepático o el transporte renal activo del fármaco.
Unión a proteínas saturables
A medida que aumenta la concentración molar de pequeñas moléculas del fármaco, la fracción no unida a proteínas (fracción libre) finalmente también debe aumentar (debido a que todos los sitios de unión se saturan cuando las concentraciones del fármaco en el plasma están en el rengo de decenas a cientos de microgramos por mililitro). Para un fármaco que es metabolizado por el hígado con una baja proporción intrínseca de aclaramiento-extracción, la saturación de la unión a proteínas plasmáticas causará que tanto V como CL aumenten a medida que aumentan las concentraciones del fármaco y en consecuencia el t1/2 puede permanecer constante (véase ecuación 2-14). Para tal fármaco, la, Css no aumentará linealmente a medida que lo haga la veloci- dad de administración del fármaco. Para los fármacos que se eliminan con altas relaciones intrínsecas de aclaramiento-extracción, la Css puede perma- necer linealmente proporcional a la velocidad de administración del fárma- co. En este caso, el aclaramiento hepático no cambiará, y el incremento de V aumentará el tiempo de la vida media de eliminación al reducir la fracción del fármaco total en el cuerpo que lleva la sangre al hígado por unidad de tiempo. La mayoría de los fármacos se encuentra entre estos dos extremos.
Eliminación saturable
En el caso de la eliminación saturable, la ecuación de Michaelis-Menten (véase ecuación 2-4) generalmente describe la falta de linealidad. Todos los procesos activos son sin duda saturables, pero parecerán ser lineales si los valores de las concentraciones de fármacos encontradas en la práctica son mucho menores que la Km (cuadro 2-3). Cuando las concentraciones del fármaco exceden la Km, se observan cinéticas no lineales. El metabolis- mo saturable causa que el metabolismo de primer paso de un fármaco administrado por vía oral sea menor de lo esperado [mayor fracción (F) biodisponible], lo que también resulta en una fracción mayor en la Css que en sí el aumento de la fracción correspondiente en la velocidad de admi- nistración del fármaco; básicamente, la tasa de entrada del fármaco en el sistema circulatorio excede la tasa máxima posible de metabolismo del fármaco, y la cinética de eliminación se convierte en orden cero. Las prin- cipales consecuencias de saturar el metabolismo o el transporte son opuestas a la saturación de la unión del fármaco a proteínas. La saturación de la unión a proteínas conducirá a un CL aumentado porque el CL incre- menta a medida que asciende la concentración del fármaco, mientras que la saturación del metabolismo o el transporte puede disminuir el CL. La Css se puede calcular sustituyendo la ecuación 2-4 (con C = Css) en la ecuación 2-3 y se resuelve para la concentración de estado estable (ecuación 2-16):
ν −
C
K
ss Tasa de dosificación
m m
Tasa de dosificación (ecuación 2-16)
A medida que la tasa de dosificación o dosis se aproxima a la tasa de eli- minación máxima vm, el denominador de la ecuación 2-16 se aproxima a cero, y la Css aumenta de manera desproporcionada. Como la saturación del metabolismo no debería tener ningún efecto sobre el volumen de distri-
2-12) también deben incluir el término de biodisponibilidad F de manera que se utilice la dosis o la tasa de dosificación disponible (cuadro 2-2). Por ejemplo, la ecuación 2-2 se modifica para obtener la ecuación 2-15:
F ⋅ Tasa de dosificación = CL.^ Css (ecuación 2-15)
donde el valor de F está entre 0 y 1.
Velocidad de absorción
La velocidad de absorción puede ser importante con la administración de un fármaco en dosis única, como por ejemplo un medicamento inductor del sueño que debe actuar en un tiempo razonable, requiere enmarcar y
Farmacocinética: dinámica de la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de fármacos
CAPÍTULO 2
Dosis
Css
Dosis
CLs
Dosis
t1/
Log Dosis
Respuesta
Tiempo
log Cp
Figura 2-8 Comparación de los parámetros farmacocinéticos con la eliminación de primer orden y de orden cero. Las líneas negras representan las relaciones bajo la cinética de eliminación de primer orden. Las líneas rojas discontinuas indican los efectos de la transición a una región de eliminación saturada (cinética de orden cero).
cUAdro 2-3 ■ Metabolismo saturable: fenitoína
El anticonvulsivo fenitoína es un fármaco cuyo metabolismo puede satu- rarse con dosis que se encuentran en el rango terapéutico. Los factores que contribuyen a esto son el tiempo variable de la vida media y del aclaramiento de la fenitoína y una concentración efectiva que varía y puede saturar los mecanismos de eliminación, de modo que la Css puede saturar los mecanismos de eliminación o estar muy por encima o por debajo de la Css de saturación. La t1/2 de la fenitoína es de 6-24 h. Para el aclaramiento, Km (5-10 mg/L) se encuentra típicamente cerca del extremo inferior del rango terapéutico (10-20 mg/L). Para algunas personas, especialmente niños pequeños y recién nacidos tratados por convulsiones emergentes, la Km puede ser tan baja como 1 mg/L. Considere un caso extremo de un adulto de 70 kg en el que la concentración objetivo (Css) es 15 mg/L, Km = 1 mg/L, y la tasa de eliminación máxima, νm (del Apéndice II) es de 5.9 mg/ kg/día, o 413 mg/día/70 kg. Sustituyendo en la ecuación 2-16:
15 mg/L = (tasa de dosificación)(1 mg/L)/(413 mg/día – tasa de dosificación) tasa de dosificación o dosis = 387 mg/día
En este caso, la tasa de dosificación está justo por debajo de la capaci- dad de eliminación. Si la tasa de dosificación variara hacia arriba en un 10% (a 387 + 38.7 o ≈ 426 mg/día), la tasa de dosificación o dosis excede- ría la capacidad de eliminación en 13 mg/día y la Cp de fenitoína comen- zaría un ascenso lento a niveles tóxicos. Por el contrario, si la tasa de dosificación o dosis variara hacia abajo en 10% (a 387-38.7 o ≈ 348 mg/ día), la Css lograda sería de 5.4 mg/L, una reducción drástica a un nivel por debajo del rango terapéutico. Considere una Km más común, 8 mg/L, de modo que la Css deseada de 15 mg/L esté más lejos de saturar la capacidad de eliminación. En un sujeto de 70 kg de peso (νm = 413 mg/día), estos datos requieren una tasa de dosificación o dosis de sólo 269 mg/día. Un aumento de esta tasa en 10% (a 296 mg/día) no saturaría la capacidad de eliminación, pero gene- raría un Css = 20.2 mg/L. Una variación descendente de 10% en la tasa de dosificación (a 242 mg/día) producirá una Css = 11.3 mg/L, una disminu- ción mucho menos drástica que la anterior y aún en el rango terapéutico. Teniendo en cuenta todas las variables, predecir y controlar la dosis con tanta precisión (<10% de error) puede ser difícil. Por tanto, para pacientes en los que el objetivo de la concentración de fenitoína es ≥ veces la Km , es común alternar entre terapia ineficaz y toxicidad, por lo que es esencial una monitorización cuidadosa, y una consulta farmacoci- nética para establecer o revisar la dosificación que puede ser apropiada. Otros agentes que saturan el metabolismo cerca de sus concentracio- nes terapéuticas comúnmente empleadas incluyen la aspirina, la fluoxe- tina, el verapamilo y el etanol.
bución, el aclaramiento y la velocidad relativa de eliminación disminuyen a medida que aumenta la concentración; por tanto, la curva de tiempo log Cp es cóncava hacia abajo hasta que el metabolismo se desature de manera su- ficiente de modo que se observe la eliminación de primer orden (figura 2-8). Por tanto, en la región donde se satura el metabolismo, el concepto de una constante como es el t1/2 no es aplicable. Consecuentemente, cam- biar la tasa de dosificación o dosis para un fármaco con metabolismo no lineal es difícil e impredecible porque el estado estable resultante se al- canza más lentamente y, lo que es importante, ocasiona efectos farmaco- lógicos que no guardan proporción con las modificaciones realizadas en la tasa de dosificación. La figura 2-8 compara los efectos de la cinética de eliminación de pri- mer orden y de orden cero en parámetros farmacocinéticos importantes.
diseño y optimización de los regímenes de dosificación
La ventana terapéutica
La intensidad del efecto de un fármaco está relacionada con su concentra- ción (generalmente la Cp) por encima de una concentración efectiva míni- ma, mientras que la duración del efecto refleja el tiempo que el nivel del fármaco supera el valor de dicha concentración (figura 2-9). Estas conside- raciones, en general, se aplican a los efectos de los fármacos tanto desea- dos como no deseados (adversos); como resultado, existe una ventana terapéutica que refleja un rango de concentración que proporciona eficacia sin toxicidad inaceptable. Después de la administración de una dosis úni- ca, un periodo de latencia precede al inicio del efecto del fármaco, des- pués del cual la magnitud del efecto aumenta hasta un máximo y luego disminuye; si no se administra una dosis posterior, el efecto finalmente desaparece a medida que se elimina el fármaco. Este curso temporal refle- ja los cambios en la concentración del fármaco según lo determinado por la farmacocinética de su absorción, distribución y eliminación. Se aplican consideraciones similares después de la dosificación múlti- ple asociada con la terapia a largo plazo, y determinan la cantidad y la fre- cuencia de la administración del fármaco para lograr un efecto terapéutico óptimo. En general, el límite inferior del rango terapéutico de un fármaco es aproximadamente igual a la concentración del fármaco que produce aproximada- mente la mitad del efecto terapéutico más grande posible, y el límite superior del rango terapéutico es tal que no más del 5-10% de los pacientes experimenta un efecto tóxico. Para algunos fármacos, esto puede significar que el límite su- perior del rango no es más que el doble del límite inferior. Por supuesto, estas cifras pueden ser muy variables, y algunos pacientes pueden benefi- ciarse en gran medida de las concentraciones del fármaco que exceden el intervalo terapéutico, mientras que otros pueden sufrir toxicidad signifi- cativa a valores mucho más bajos (p. ej., con la digoxina). Para un número limitado de fármacos, se puede medir fácilmente al- gún efecto del fármacos (p. ej., la presión sanguínea, glucosa en sangre) y puede usarse para optimizar la dosificación usando un enfoque de prueba y error. Incluso en un caso ideal, lo cierto es que surgen problemas cuan- titativos, como la frecuencia con que se cambia la dosis y la cantidad. Estos generalmente se pueden resolver con simples reglas basadas en los princi-
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CAPÍTULO 2
cUAdro 2-4 ■^ cálculo de la dosis de digoxina en insuficiencia
cardiaca
La digoxina oral se debe usar como dosis de mantenimiento para “digita- lizar” gradualmente a un paciente de 63 años con 84 kg de peso con insuficiencia cardiaca congestiva. Una concentración plasmática en estado estable de 0.7-0.9 ng/mL es seleccionada como objetivo conserva- dor basado en el conocimiento previo de la acción del medicamento en pacientes con insuficiencia cardiaca para mantener los niveles en el rango de 0.5 a 1.0 ng/mL (Bauman et al., 2006) o por debajo. El aclara- miento de creatinina de este paciente CLCr se da como 56 mL/min/84 kg; sabiendo que el aclaramiento de digoxina puede estimarse consultando la entrada de digoxina en el apéndice II: CL = 0.88 CLCr + 0.33 mL/min/ kg. Así,
CL = 0.88 CLCr + 0.33 mL/min/kg
= 0.88 × 56/84 + 0.33 mL/min/kg
= 0.92 mL/min/kg
Para este paciente de 84 kg de peso:
CL = (84 kg)(0.92 mL/min/kg) = 77 mL/min = 4.6 L/h
Sabiendo que la biodisponibilidad oral de la digoxina es 70% (F = 0.7) y con una Cp objetivo de 0.75 ng/mL, se puede usar la ecuación 2-17 para calcular una tasa de dosificación o dosis apropiada para este paciente de 84 kg de peso:
Tasa de dosificación = Cp blanco ⋅ CL/F
= [0.75 ng/mL × 77 mL/min] ÷ [0.7] = 82.5 ng/min
u 82.5 ng/min × 60 min/h × 24 h/d = 119 μg/d
En la práctica, la tasa de dosificación o dosis se redondea al tamaño de dosificación oral más cercano, 0.125 mg/d, lo que daría como resultado una Css de 0.79 ng/mL (0.75 × 125/119 o usando la ecuación 2-15). La digoxina es un ejemplo bien caracterizado de un fármaco que es difícil de administrar, tiene un índice terapéutico bajo (≈2-3) y un gran coeficiente de variación para la ecuación de aclaramiento en pacientes con insufi- ciencia cardiaca (52%); el nivel sanguíneo efectivo en un paciente puede ser tóxico o ineficaz en otro. Por tanto, es esencial controlar el estado clí- nico de los pacientes (edema en los tobillos nuevo o aumentado, incapa- cidad para dormir en el decúbito, disminución de la tolerancia al ejercicio), ya sea por seguimiento domiciliario o consultas periódicas al médico, para evitar resultados adversos (véase capítulo 29).
cUAdro 2-5 ■^ estimación de los niveles sanguíneos máximos
y mínimos de digoxina
En el paciente de 84 kg de peso con insuficiencia cardiaca congestiva dis- cutido en el cuadro 2-4, se calculó una dosis de mantenimiento oral de 0.125 mg de digoxina por 24 h para lograr una concentración plasmática promedio de 0.79 ng/mL durante el intervalo de dosificación. La digo- xina tiene un índice terapéutico estrecho, y los niveles plasmáticos ≤1. ng/mL generalmente se asocian con eficacia y toxicidad mínima. ¿Cuáles son las concentraciones plasmáticas máxima y mínima asociadas con este régimen? Esto primero requiere una estimación del volumen de distribu- ción de digoxina basado en datos farmacocinéticos (Apéndice II).
Vss = 3.12 CLCr + 3.84 L ⋅ kg–
= 3.12 × (56/84) + 3.84 L ⋅ kg –
= 5.92 L/kg
o 497 L en este paciente de 84 kg de peso. La combinación de este valor con el del aclaramiento de digoxina pro- porciona una estimación del t1/2 de eliminación de la digoxina en el paciente (ecuación 2-14).
×
t = 0.693 /CL
0.693 497 L
4.6 L / h
= 75 h= 3.1 días
1/2^ Vss
En consecuencia, la tasa constante fraccionaria de eliminación k es igual a 0.22 día–1^ (0.693/3.1 días). Entonces, se pueden predecir las con- centraciones máximas y mínimas de la digoxina en plasma, según el intervalo de dosificación. Con T = 1 día (es decir, 0.125 mg administrados todos los días),
⋅
×
C
F V
dosis/
1- e
= 0.^ **0.125 mg/ 497 L
= 0 .88 ng/m L (~0.9 ng/mL)**
ss ss,máx (^) -kT
7
(ecuación 2-19)
Css,mín = Css,máx ⋅ e–kt^ (ecuación 2-20)
= (0.88 ng/mL)(0.8) = 0.7 ng/mL
Por tanto, las concentraciones plasmáticas fluctuarían mínimamente alrededor de la concentración de estado estable de 0.79 ng/mL, dentro del rango terapéutico recomendado de 0.5-1.0 ng/mL.
Donde k es igual a 0.693 dividido entre la t1/2 en plasma clínicamente re- levante, y T es el intervalo de dosificación. El término e–kT^ es la fracción de la última dosis (corregida para la biodisponibilidad) que permanece en el cuerpo al final de un intervalo de dosificación. Para los fármacos administrados por vía oral que siguen una cinética multiexponencial, la estimación de la concentración máxima en estado estable Css,max involucra un conjunto de parámetros para la distribución y la absorción (cuadro 2-5). Si se ignoran estos términos para la administra- ción oral múltiple, se puede estimar fácilmente una concentración máxi- ma en estado estable omitiendo el término e–kT^ en el numerador de la ecuación 2-18 (véase ecuación 2-19 en cuadro 2-5). Debido a que es una estimación aproximada, la concentración máxima prevista de la ecuación 2-19 será mayor que la observada realmente.
Dosis de carga
Como se señaló, la administración repetida de un fármaco con más fre- cuencia que su completa eliminación dará como resultado su acumula- ción en un o alrededor de un nivel de concentración estable (véase figura 2-7). Cuando se administra una dosificación constante, alcanzar un nivel de fármaco en estado estable (la concentración terapéutica deseada) re- querirá cuatro a cinco tiempos de vida media de eliminación. Este perio- do puede ser demasiado largo cuando el tratamiento exige una respuesta terapéutica más inmediata. En tal caso, se puede emplear una dosis de carga, una o una serie de dosis administradas al inicio de la terapia con el propósito de alcanzar la concentración objetivo rápidamente. La dosis de carga se calcula como
Dosis de carga = Cp objetivo · Vss/F (ecuación 2-21)
Considere el caso para el tratamiento de arritmias con lidocaína, por ejemplo la t1/2 de la lidocaína es generalmente de 1-2 h. Las arritmias que aparecen después del infarto del miocardio pueden ser potencialmente mortales y no se puede esperar cuatro tiempos medios (4-8 h) para lograr una concentración terapéutica de lidocaína mediante la infusión del fár- maco a la velocidad requerida para alcanzar esta concentración. Por tan- to, el uso de una dosis de carga de lidocaína en la unidad de cuidados coronarios es estándar. El uso de una dosis de carga también tiene desventajas significativas. Primero, el individuo muy sensible puede estar expuesto abruptamente a una concentración tóxica de un medicamento que puede tardar mucho tiempo en disminuir (es decir, larga t1/2). Las dosis de carga tienden a ser grandes y, a menudo, se administran por vía parenteral y con rapidez; esto puede ser particularmente peligroso si se producen efectos tóxicos como resultado de las acciones del medicamento en sitios que están en equilibrio rápido con el plasma. Esto ocurre porque la dosis de carga cal- culada sobre la base del Vss posterior a la distribución de medicamentos se limita al principio dentro del volumen de distribución “central” inicial y más pequeño. Por tanto, generalmente es aconsejable dividir la dosis de carga en varias dosis fraccionadas más pequeñas que se administran du- rante un periodo (cuadro 2-6). Alternativamente, la dosis de carga debe administrarse como una infusión intravenosa continua durante un perio- do usando bombas de infusión computarizadas.
Principios g enerales
SECCIÓN I
cUAdro 2-7 ■ Ajuste de la dosis en estado estable
Si un fármaco sigue una cinética de primer orden, las concentraciones promedio, mínima y máxima en estado estable están linealmente relacio- nadas con la dosis y la tasa de dosificación (véanse ecuaciones 2-15, 2- y 2-19). Por tanto, la relación entre las concentraciones medidas y desea- das se pueden utilizar para ajustar la dosis, de acuerdo con los tamaños de dosis disponibles:
C C
(medida) (pronosticada)
Dosis (previa) Dosis (nueva)
ss ss
(ecuación 2-23)
Considere, por ejemplo, al paciente previamente descrito que recibió 0.125 mg de digoxina cada 24 h. Si se encontró que la concentración mínima (valle) medida en el estado estable era de 0.35 ng/mL en lugar del nivel predicho de 0.7 ng/mL, un cambio apropiado y práctico en el régimen de dosificación sería incrementar la dosis diaria en 0.125 mg para 0.25 mg de digoxina al día.
cUAdro 2-6 ■ Una dosis de carga de digoxina
En el paciente de 84 kg de peso descrito previamente, la acumulación de digoxina en un nivel de estado estable efectivo fue gradual cuando se administró una dosis diaria de mantenimiento de 0.125 mg (durante al menos 12.4 días, basado en t1/2 = 3.1 días). Se podría obtener una res- puesta más rápida (si se considera necesario) utilizando una estrategia de dosis de carga y la ecuación 2-21. Elegir una Cp objetivo de 0.9 ng/mL (la Css,máx calculada en el cuadro 2-5 e inferior al máximo recomen- dado de 1.0 ng/mL):
Dosis de carga = 0.9 ng • mL–1^ × 497 L/0.7 = 639 μg
Usando tamaños de dosificación estándar, se usaría una dosis de carga de 0.625 mg administrada en dosis divididas. Para evitar la toxicidad, esta dosis de carga oral se administraría como una dosis inicial de 0. mg seguida de una dosis de 0.25 mg, 6-8 h más tarde, con una monitori- zación cuidadosa del paciente, y la dosis final de 0.125 mg administrada con otras 6-8 h más tarde.
Monitorización de fármacos terapéuticos
El uso principal de las concentraciones medidas de los fármacos (en esta- do estable) es afinar la estimación de CL/F para el paciente que se está tratando, utilizando la ecuación 2-15 reorganizada como:
CL/Fpaciente = Tasa de dosificación/Css (medida) (ecuación 2-22)
La nueva estimación de CL/F puede usarse en la ecuación 2-17 para ajustar la dosis de mantenimiento para lograr la concentración objetivo deseada (cuadro 2-7). Deben tenerse en cuenta los detalles prácticos asociados con la moni- torización terapéutica de los medicamentos. El primero de ellos se refiere al tiempo de muestreo para la medición de la concentración del fármaco El propósito del muestreo durante el supuesto estado estable es modi- ficar la estimación de CL/F y, por tanto, la elección de la dosis. Las con- centraciones tempranas posteriores a la absorción no reflejan el aclaramiento; ellas están determinadas principalmente por la velocidad de absorción, el volumen de distribución “central” (en lugar del estado estable) y la tasa de distribución, los cuales son características farmacoci- néticas de prácticamente ninguna relevancia en la elección de la dosis de mantenimiento a largo plazo. Cuando la meta de la medición es el ajuste de la dosificación, la muestra debe tomarse justo antes de la siguiente do- sis planificada, cuando la concentración esté a su mínimo.
Si no está claro, si se están logrando concentraciones eficaces de fár- maco, una muestra tomada poco después de una dosis puede ser útil. Por otro lado, si una preocupación es si un aclaramiento bajo (como en la in- suficiencia renal) puede causar acumulación de fármaco, las concentra- ciones medidas justo antes de la siguiente dosis revelarán tal acumulación y son considerablemente más útiles para este propósito que el conoci- miento de la concentración máxima. Se recomienda la determinación de concentraciones máximas y míni- mas. Estos dos valores pueden ofrecer una imagen más completa del comportamiento del fármaco en un paciente específico (particularmente si se obtienen durante más de un periodo de dosificación) y pueden res- paldar mejor el modelado farmacocinético para ajustar el tratamiento. Cuando se administra una dosificación constante, el estado estable se alcanza después de cuatro a cinco vidas medias de eliminación. Si se ob- tiene una muestra demasiado pronto después de comenzar la dosifica- ción, no reflejará este estado como tampoco el aclaramiento o eliminación del fármaco con precisión. Sin embargo, para fármacos tóxicos, si el muestreo se retrasa hasta el estado estable, el daño puede haberse reali- zado. En tales casos, la primera muestra debe tomarse después de dos t1/2, suponiendo que no se haya administrado una dosis de carga. Si la concentración rebasa 90% de la concentración esperada en estado esta- ble, la tasa de dosificación a la dosis debe reducirse a la mitad,. Si una medición en el tiempo equivalente a dos vidas medias excede la concen- tración objetivo, entonces, la dosis se reduce a la mitad nuevamente. Si la primera concentración no es demasiado alta, la tasa de dosificación ini- cial continúa; incluso si la concentración es inferior a la esperada, gene- ralmente es razonable esperar al logro del estado estable en otras dos t1/ estimadas y luego proceder a ajustar la dosificación como se describe en el cuadro 2-7.
Agradecimientos: Grant R. Wilkinson, Leslie Z. Benet, Deanna L. Kroetz y Lewis B. Sheiner quienes contribuyeron a este capítulo en las últimas ediciones de este libro. Hemos conservado parte de su texto en la edición actual.
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