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ANALGÉSICOS OPIOIDES
GENERALIDADES
El opio → adormidera: Papaver somniferum (contiene morfina y otros alcaloides).
Inductor de la euforia, analgesia y sueño, así como para prevenir diarrea.
ASPECTOS QUÍMICOS
La estructura de la morfina fue establecida en 1902
Se han estudiado compuestos semisintéticos y completamente sintéticos.
ANÁLOGOS DE LA MORFINA
La morfina es un derivado del FENANTRENO : dos anillos planares y dos
estructuras anulares alifáticas que ocupan un plano situado aproximadamente en
ángulo recto con respecto a la molécula.
Las partes más importantes de la molécula: grupos hidroxilo libres en el anillo
bencénico, unidos por dos átomos de carbono a una de nitrógeno.
Se han obtenido variaciones de la molécula de morfina producidas por sustitución
en uno o ambos hidroxilos.
LOS AGONISTAS MÓRFICOS MÁS IMPORTANTES SON:
- Diamorfina (3,6-diacetilmorfina)→ heroína
- 3 - metoximorfina → codeína
- Oxicodona
Sustituyente voluminoso en el átomo de nitrógeno: ANTAGONISTA (NALOXONA)
DERIVADOS SINTÉTICOS
Serie de la fenilpiperidina:
PETIDINA (meperidina en EE. UU.) → el primer derivado completamente
sintético. Accidentalmente cuando investigaban fármacos atropínicos.
- Distinto a la morfina químicamente
- Efectos farmacológicos similares
FENTANILO, AFENTANILO, SULFENTANILO → derivados más potentes, acción
más breve.
REMIFENTANILO → diseñado como análogo del fentanilo de gran potencia y
rápidamente descompuesto por esterasas (ssangre/tejidos) = rápida eliminación.
Serie de la metadona:
- Fórmula estructural no relación química con morfina
- En disolución adopta una conformación similar a morfina: diseñada
tomando características de morfina y petidina comunes.
Serie del benzomorfano:
Se diferencian de la morfina por su perfil de unión a receptores =acciones y
efectos adversos diferentes.
PENTAZOCINA → terapéuticamente el más importante.
CICLAZOCINA → fue un importante recurso farmacológico para receptor σ (NOO)
Derivados de la tebaína:
BUPRENOFINA: agonista parcial de la morfina que se une con mucha afinidad a R.
- Menor depresión respiratoria que otros opioides
- Gran potencia que también antagoniza el efecto de otros opioides.
ETORFINA: uso en veterinaria, agonista puro muy potente
OPIOIDE : sustancia endógena o sintética que produce efectos morfínicos y que
son bloqueados por antagonistas como naloxona
OPIÁCEO : compuestos como morfina o codeína que proceden de la amapola del
opio o la adormidera.
ANALGÉSICO NARCÓTICO : hace referencia a su capacidad para inducir sueño.
LOS ANALGÉSICOS OPIOIDES SE PUEDEN ADMIN:
VÍA ORAL, PARENTERAL, INTRATECTAL
RECEPTORES OPIOIDES
Existencia de receptores específicos de opioides: cuando se descubren los
antagonistas (1º nalorfina, 2º naloxona).
MARTIN et al. → 3 tipos diferenciados de receptores:
- μ: morfina
- К: cetociclazocina
- σ: N-alilnormetazocina
Simon, Snyder y Terenius → técnica de unión de radioligandos para demostrar la
presencia de receptores μ en el cerebro.
El receptor σ ya no es considerado un receptor opioide : se usó para explicar los
efectos disfóricos de ciertos opioides (alucinaciones, malos sueños…). Hoy en día
está aceptado que estos efectos son consecuencia del bloqueo del canal del
receptor NMDA y no por el receptor sigma.
Hughes y Kosterlitz → sustancia o sustancias endógenas en el cerebro que activan
estos receptores. En 1975: ENCEFALINAS (primeros ligandos endógenos).
Las encefalinas pertenecen a las endorfinas (péptidos opioides endógenos).
ENDORFINAS: todos poseen un residuo de Tyr en su dominio N-terminal.
- La estructura química de la Tyr es un grupo amino separado de un anillo
fenólico por dos átomos de carbono. – presente en la morfina.
Tras el descubrimiento de las encefalinas:
- Identificado el receptor δ → procedimientos farmacológicos clásicos y unión
de radioligandos.
- Receptor ORL1 con un mayor grado de homología de su secuencia de
aminoácidos con respecto a los receptores μ, δ y К → técnicas de clonación.
(¡¡no se une la naloxona!!)
Los cuatro receptores opioides μ, δ, К y ORL1 son RECEPTORES ACOPLADOS A
PROTEÍNAS G:
- Abren canales de K+ (provocando hiperpolarización) e inhiben la apertura de
canales de Ca+2.
- Inhiben la adenilato ciclasa
- Activan la vía de las MAP cinasa (ERK)
Ratones transgénicos → efectos farmacológicos más significativos de la morfina
(incluida sedación) se deben al receptor μ.
RECEPTOR EFECTO EFECTOS ADVERSOS
Receptor μ
Mayoría de los efectos
analgésicos (mayoritariamente
supraespinal, aunque lo hace a
todos los niveles)
- Depresión respiratoria
- Euforia
- Sedación
- Dependencia
- Motilidad GI reducida++
- Constricción pupilar ++
Receptor δ Analgesia espinal
- Proconvulsionante
- Motilidad GI reducida++
Receptor К
Analgesia a nivel espinal y
periférica
- Sedación
- Disforia y alucinaciones
- Constricción pupilar +
- Motilidad GI reducida+
Receptores
ORL
Efecto antiopioide supraespinal
Analgesia espinal
- Inmovilidad (catatonia)
- Deterioro del aprendizaje
Los opioides son analgésicos MUY POTENTES (último escalón)
HAY AGONISTAS К / ANTAGONISTAS μ COMBINADOS
ANTAGONISTAS Y AGONISTAS
Algunos fármacos actúan como agonistas o como agonistas parciales en un receptor y como
antagonistas o agonistas parciales en otro.
AGONISTAS PUROS
Pueden ser peptídicos (endógenos/sintéticos) o no peptídicos (ETORFINA y
METADONA)
- Alta afinidad por μ
- Baja afinidad por δ, К
*la metadona puede ser activa en receptores no opioides.
AGONISTAS PARCIALES
MORFINA Agonista parcial
de receptores
opioides
A pesar de presentar una menor
eficacia intrínseca que los agonistas
puros, es bastante poderosa.
Muerte por depresión respiratoria.
CODEÍNA (Dolores
moderados)
Agonistas débiles , sus efectos máximos tanto
analgésicos como adversos son menores que la
morfina. DEXTROPROPOXIFENO
AGONISTAS-ANTAGONISTAS MIXTOS
NALORFINA Agonista de К / antagonista (o agonista parcial débil) μ
PENTAZOCINA Tienden a producir disforia más que euforia (bajón)
ANTAGONISTAS
NALOXONA Escaso efecto si admin por sí mismos, pero potente bloqueo de
los efectos opioides NALTREXONA
DEPRESIÓN DEL REFLEJO DE LA TOS
La depresión de la tos ( efecto antitusivo ) no guarda una correlación estrecha con el
efecto analgésico y depresor de la respiración de los opioides.
El incremento de las sustituciones del grupo hidroxilo fenólico de la morfina
aumenta el efecto antitusivo en relación con la actividad analgésica.
CODEÍNA
FOLCODINA
Suprimen la tos en dosis
subanalgésicas
Siempre inducen
estreñimiento como
efecto adverso
DEXTROMETORFANO:
dextroisómero del
analgésico opioide
LEVORFANOL
No presenta afinidad por los receptores opioides y su
efecto supresor de la tos no se antagoniza con
naloxona.
Un antagonista no competitivo de los receptores de
NMDA (ácido N-metil-D- aspártico), con supuestas
acciones sobre los receptores σ y que se cree que actúa
en varios lugares del tronco del encéfalo y el bulbo
raquídeo para suprimir la tos.
Neuroprotector
Acción analgésica en el dolor neuropático.
NÁUSEAS Y VÓMITOS
En el 40% de los pacientes a los que se les administra morfina y no parece que este
efecto sea separable de la acción analgésica.
El lugar de acción es el área postrema (zona gatillo quimiorreceptora): región del
bulbo raquídeo situada en la zona caudal del 4º ventrículo.
- Suelen ser transitorios y desaparecen con la administración repetida aunque
- En algunos individuos, persisten y pueden limitar el cumplimiento por parte
del paciente.
- La administración de morfina- 6 - glucurónido , un metabolito activo de la
morfina = origina menos náuseas y vómitos, probablemente porque es más
polar y no penetra en el área postrema tan fácilmente.
CONSTRICCIÓN PUPILAR O MIOSIS
Estimulación del núcleo oculomotor → receptores μ y k.
DX de intoxicación por opioides (otras causas de coma y depresión respiratoria
producen dilatación pupilar).
En drogodependientes consumidores de opioides no se desarrolla tolerancia a la
constricción pupilar, por lo que puede observarse que han estado consumiendo
opioides.
EFECTOS SOBRE EL TUBO DIGESTIVO (morfina y otros)
- Aumentan el tono y reducen la motilidad intestinal → estreñimiento, que puede
ser intenso y muy problemático para el paciente.
- Retraso del vaciamiento gástrico: absorción de otros fármacos se vea
considerablemente retardada.
- Aumenta la presión en las vías biliares por la contracción de la vesícula y del
esfínter biliar → produce en ocasiones un incremento transitorio de la
concentración plasmática de amilasa y lipasa.
El uso de opioides HA DE EVITARSE EN PACIENTES QUE PADEZCAN CÓLICO BILIAR
causado por colelitiasis , ya que el dolor puede intensificarse en vez de aliviarse.
MECANISMO
La acción de la morfina sobre el músculo liso visceral está mediada sobre todo a
través de los plexos nerviosos intramurales → el aumento del tono se reduce o
abole con la ATROPINA.
También está mediado parcialmente por una acción central de la morfina :
inyección intraventricular de morfina inhibe los movimientos gastrointestinales de
propulsión.
ANTAGONISTAS
El BROMURO DE METILNALTREXONA y el ALVIMOPÁN son antagonistas de los
opioides que no atraviesan la barrera hematoencefálica.
- Estos fármacos se han desarrollado para reducir los efectos adversos
periféricos de los opioides, como el estreñimiento, sin que se registren
disminuciones significativas de la analgesia o sin que se desencadene el
síndrome de abstinencia en toxicómanos.
OTRAS ACCIONES DE LOS OPIOIDES
- Liberación de HISTAMINA por parte de los mastocitos, en una acción no
relacionada con los receptores opioides.
o La PETIDINA y el FENTANILO NO
o Efectos locales: urticaria y picor en el punto de inyección
o Efectos sistémicos: broncoconstricción o hipotensión. El efecto
broncoconstrictor puede tener consecuencias graves en pacientes asmáticos,
a los que no debe administrárseles morfina.
o Aunque la liberación de histamina por la morfina no parece ser mediada por
receptores opioides, se han referido casos en los que el picor en individuos
tratados sistémicamente con opioides se reducía con antagonistas.
o Con dosis elevadas de opioides se registran hipotensión y bradicardia como
consecuencia de su acción sobre el bulbo raquídeo.
o Los efectos sobre el músculo liso en localizaciones distintas a las digestivas o
a los bronquios son leves, aunque a veces se registran espasmos en
uréteres, vejiga y útero (si se detectan espasmos en el útero no se podrán
utilizar en obstetricia, para el parto).
o Los opioides también ejercen efectos inmunodepresores complejos:
vínculos entre el sistema nervioso y la función inmunitaria. Aumentando la
vulnerabilidad a las infecciones.
TOLERANCIA Y DEPENDENCIA
La tolerancia a los efectos opioides → incremento de la dosis necesaria para
producir un determinado efecto farmacológico se desarrolla en pocos días de la
admin prolongada.
- Desensibilización de los receptores μ (diana farmacológica)
- Cambios adaptativos a largo plazo a nivel celular, sináptico y de red
- Es probable que la tolerancia dependa del % de ocupación de receptores: el grado
de tolerancia puede depender de la respuesta, de la eficacia intrínseca del
fármaco y de la dosis.
Puede haber tolerancia entre fármacos que actúan en un mismo receptor, pero
no entre opioides que actúen en receptores diferentes.
La rotación de fármacos se usa a menudo en la clínica para evitar la pérdida de
eficacia.
La dependencia física : estado en el que la retirada del fármaco produce efectos
fisiológicos adversos = síndrome de abstinencia. En humanos, cuando los opioides
han sido utilizados para aliviar el dolor durante días o semanas → síndrome de
abstinencia: con síntomas de intranquilidad, goteo nasal, diarrea, escalofríos y
piloerección. La intensidad oscila y es poco frecuente que la dependencia
evolucione a ADICCIÓN, donde predomina la dependencia psicológica (con ansia).
Se han descrito numerosos cambios fisiológicos relacionados con el síndrome de
abstinencia:
- Hiperexcitabilidad del reflejo espinal se registra en animales: producida por
administración intratecal o sistémica crónica de morfina.
- Las vías noradrenérgicas que emanan del LC: el agonista α2-adrenérgico
CLONIDINA puede emplearse para aliviarlo. La velocidad de descarga de las
neuronas del LC se reduce con los opioides y aumenta durante el síndrome de
abstinencia.
En modelos animales y humanos, el síndrome de abstinencia disminuye
administrando antagonistas de los receptores de NMDA → KETAMINA.
FARMACOCINÉTICA
ABSORCIÓN vía oral es variable
SEMIVIDA PLASMÁTICA: 3-6h
- Naloxona : antagonista de opioides con semivida biológica más corta (en el tto
de la sobredosis debe administrarse de forma repetida para evitar el efeto
depresor respiratorio agonista de los opiáceos).
- Naltrexona : semivida más prolongada.
- Remifentanilo : es rápidamente hidrolizado y eliminado, presentando una
semivida de 3-4 min.
- Oxicodona : se utiliza con profusión las preparaciones de liberación lenta.
- Codeína : se absorbe bien y se administra por vía oral.
El fenómeno es para la mayor
parte de los efectos de la
morfina
En mayor medida
Analgesia
Emesis
Euforia
Depresión
respiratoria
En menor medida
Estreñimiento
Miosis
MORFINA
Lenta y
errática
IV o IM en el tto del dolor agudo
Vía oral en el tto del dolor crónico (preparaciones de
liberación lenta)
Vía intratecal : analgesia muy eficaz, se ven reducidos los
efectos de sedación y depresión respiratoria.
Tto del dolor crónico post-op cada vez se usan más los opioides “a demanda”
(bomba de infusión a los pacientes)
La tasa máx. de admin queda limitada.
*Los pacientes no tienden a usar grandes dosis sino la adecuada para conseguir
analgesia sin sedación excesiva.
En el dolor crónico asociado al cáncer : los pacientes sufren episodios agudos y
repentinos de aumento de dolor DOLOR INTERCURRENTE.
Para aumentar con rapidez la cantidad administrada→ parches transdérmicos
sensibles al tacto que contienen opioides potentes como el FENTANILO.
ANTAGONISTAS
