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Farmacología de la motilidad gastrointestinal. Vómito y de la enfermedad inflamatoria intestinal Farmacología de la motilidad intestinal Fisiología de la motilidad intestinal: el tubo digestivo ha desarrollado un complejo repertorio de movimientos coordinados que aseguran la mezcla y propulsión de su contenido durante las fases de digestión, absorción y excreción: estos movimientos resultan de la interacción del sistema nervioso entérico y del aparato muscular del tubo digestivo. En la regulación de la motilidad digestiva intervienen, además, el sistema nervioso central y numerosas hormonas gastrointestinales. El potencial de membrana de las células musculares lisas oscila en forma de ondas lentas- merced a la acción de una red sincitial de células que actúan como marcapasos: las células intersticiales de Caja l. Dado que los potenciales de acción de las fibras musculares y por consiguiente su contracción, parecen no propagarse en largas distancias, la coordinación de la actividad muscular entre tramos alejados del tubo gastrointestinal depende fundamentalmente de patrones espaciotemporales de ondas lentas generadas por estas células de Cajal. El sistema nervioso entérico posee autonomía propia e incluye circuitos neuronales encargados de regular la función motora gastrointestinal, el flujo sanguíneo local, la secreción y el transporte de sustancias a través de la mucosa y de modular funciones endocrinas e inmunitarias del tubo digestivo. Estos circuitos se componen de neuronas integradas en redes de ganglios entéricos conectados entre sí y que se diferencian según su localización, neuroquímica, proyecciones, conexiones y función desempeñada. Subtipos de neuronas entéricas. Neurotransmisores implicados Se postula la existencia de entre 10 y 100 millones de neuronas en el sistema nervioso entérico, con una amplia variedad de subtipos con características morfológicas, neuroquímicas y funcionales más o menos bien definidas: las neuronas aferentes primarias están presentes en los ganglios tanto submucosos como mientéricos, responden a estímulos químicos luminales, a la deformación mecánica de la mucosa y a la distensión muscular y representan el 30 % de las neuronas mientéricas y el 15 % de las submucosas: reciben sinapsis de otras neuronas aferentes primarias, probablemente mediadas por taquicininas como la sustancia P y se proyectan circunferencialmente para hacer sinapsis con interneuronas ascendentes y descendentes y con motoneuronas tanto excitadoras como inhibidoras. Las motoneuronas excitadoras representan el paso final en la activación motora de las capas musculares circular (14 % neuronas entéricas) y longitudinal (25 %): utilizan acetilcolina y taquicininas como neurotransmisores y hacen sinapsis tanto directamente sobre el músculo como indirectamente sobre la red de células intersticiales. Las motoneuronas inhibidoras constituyen el 17 % de las neuronas entéricas y proyectan sus axones sobre la capa muscular circular y también de forma directa o indirecta a través de las células intersticiales de Cajal, donde se relacionan estrechamente con los de las motoneuronas excitadoras, utilizando como neurotransmisores óxido nítrico, ATP, péptido intestinal vaso activo y péptido hipofisario activador de la adenililciclasa. Las interneuronas ascendentes representan alrededor del 5 % del total: dirigen sus axones en sentido oral para conectar con motoneuronas excitadoras circulares mediante sinapsis colinérgicas nicotínicas y no colinérgicas, y reciben axones de otras interneuronas ascendentes formando una red excitadora ascendente. Existen diversos subtipos de interneuronas descendentes (7 % de las neuronas entéricas): las que utilizan acetilcolina y somatostatina como neurotransmisores, de forma filamentosa, reciben estímulos
principalmente de neuronas aferentes no primarias; las que contienen acetilcolina y serotonina proyectan en sentido distal hacia otras neuronas mientéricas y submucosas, pero no hacia motoneuronas inhibidoras; mientras que las que utilizan óxido nítrico o VIP lo hacen sus axones también en sentido distal, pero de forma dual, tanto hacia neuronas mientéricas como submucosas, hecho que probablemente represente el nexo funcional entre las vías motora, secretora y vasomotora. Patrones motores del tubo digestivo : Existen vías excitadoras ascendentes, vías inhibidoras y excitadoras descendentes y vías circunferenciales que se activan por la estimulación mecánica de determinadas neuronas aferentes primarias. Cortos segmentos de músculo circular pueden contraerse de manera independiente, pudiendo considerarse, junto con sus neuronas entéricas asociadas, como módulos funcionales independientes. Los patrones de actividad motora del tubo digestivo incluyen los complejos motores migratorios cíclicos espontáneos, la actividad miogénica rítmica y los dos patrones motores dependientes de contenido intestinal: la acomodación y la peristalsis. La actividad motora gástrica e intestinal en situación de ayuno posee un ritmo caracterizado por períodos prolongados de inactividad que alternan con fases de actividad de corta duración constituidas por ondas de gran amplitud, conocidas como complejo motor migratorio; se generan por circuitos neuronales que inician la actividad motora del músculo circular de manera espontánea a lo largo de extensos segmentos intestinales e incluyen motoneuronas excitadoras, activadas por otros tipos de neuronas entéricas a través de sinapsis nicotínicas y no nicotínicas, e interneuronas descendentes responsables de la migración en sentido caudal del complejo. Se han definido tres fases en estos complejos: la fase I corresponde al reposo, y las fases II y III configuran el período de actividad motora. La actividad miogénica genera contracciones rítmicas de la musculatura gastrointestinal, y en ocasiones actividad propulsiva. La acomodación - que ocurre principalmente en el estómago y el colon, intestino delgado - se caracteriza por la relajación del músculo circular mediada por vías reflejas inhibidoras descendentes y circunferenciales que se activan ante la distensión parietal. El movimiento propulsivo debido a la contracción del músculo circular e iniciado por el propio contenido intestinal se conoce como peristalsis, un patrón motor que consiste en la contracción de un segmento de músculo circular que se propaga en sentido distal. Los circuitos nerviosos involucrados en este patrón incluyen básicamente la activación de vías excitadoras ascendentes y de vías inhibidoras descendentes. La serotonina parece ser uno de los mediadores principales del movimiento peristáltico gastrointestinal; es liberada por las células enterocromafines de la capa epitelial de la mucosa gastrointestinal como respuesta a estímulos químicos o mecánicos; la activación de los receptores 5- HT4 situados en las neuronas aferentes primarias produce la liberación de neurotransmisores, como el péptido relacionado con el gen de la calcitonina, que actúan sobre interneuronas - generalmente colinérgicas, las cuales a su vez, estimulan por una parte a una motoneurona excitadora situada por delante del estímulo y por otra a una motoneurona inhibidora situada después de éste; esto da lugar al reflejo peristáltico, con contracción por encima y relajación por debajo del punto de origen del estímulo. Los efectos de las motoneuronas excitadoras están mediados por acetilcolina y sustancia P, mientras que los neurotransmisores de las neuronas inhibidoras son principalmente el óxido nítrico, el VIP, el ATP y el péptido hipofisario activador de la adenililciclasa.
Por eso, el tto con metoclopramida debe ser de corta duración y con la < dosis posible. Las dosis IV deben administrarse en bolo lento durante al menos 3 minutos. En adultos, la dosis máxima diaria por cualquier vía de administración no debe ser mayor de 30 mg/día (0,5 mg/kg de peso) y su duración nunca superior a 5 días. En población pediátrica la metoclopramida está contraindicada en niños menores de 1 año. o Indicaciones terapéuticas: Enfermedad por reflujo gastroesofágico: Cinitaprida 1mg tres veces al dia y metoclopramida, todas ellas se han utilizado en monoterapia o asociadas a antihistamínicos H2 o inhibidores de la bomba de protones. Dispepsia funcional: debido a la existencia de hipomotilidad gástrica, con vaciamiento enlentecido en la mayoría de estos pacientes. Cisaprida es la más eficaz. Sd de intestino irritable: cisaprida en pacientes con estreñimiento, aunque no hay mucha evidencia y debe evitarse por sus efectos adversos. Gastroparesia: metoclopramida y la domperidona, ambas en dosis de 10-20 mg y administradas unos 20 minutos antes de las comidas, aceleran el vaciamiento gástrico de sólidos y contribuyen a la mejoría sintomática. Vómitos: también está indicado Butirofenonas: la domperidona es un derivado del haloperidol pero que carece de efectos sobre el SNC debido a que no atraviesa BHE. Ejerce su efecto antiemético mediante el bloqueo dopaminérgico D2 en el área postrema del tronco encefálico, su activ procinética es menor debido a ausencia de efecto sobre transmisión serotoninérgica. o Farmacocinética: biodisponibilidad tras su administración oral es 15%, debido a que sufre un fenómeno de primer paso tanto en el hígado como en la pared intestinal; en su mayor parte circula unida a proteínas plasmáticas, y presenta una semivida de 7-8 horas. La mayor parte del fármaco y sus metabolitos se eliminan con las heces. o Reacciones adversas: cefaleas y síntomas asociados a hiperprolactinemia debidos al bloqueo dopaminérgico en la hipófisis: ginecomastia, galactorrea y amenorrea. Por vía IV: arritmias graves y crisis convulsivas. o Indicaciones terapéuticas: dosis utilizadas por vía oral son de 10-20 mg cada 8 horas en adultos y 0,6 mg/kg cada 8 horas en niños. En la dispepsia funcional de tipo dismotilidad, la domperidona parece ser superior al placebo en cuanto a control sintomático. Gracias a su perfil de seguridad resulta una buena opción terapéutica en tratamientos a largo plazo, como en el caso de la gastroparesia diabética, la asociada a esclerodermia, etc. Betanecol: agonista colinérgico con actividad principal sobre los receptores M2, en desuso por su menor efectividad en comparación con otros agentes y su incidencia de efectos secundarios. Eritromicina: Antibiótico de la familia de los macrólidos, potente agonista de los receptores de motilina, capaz de incrementar la amplitud y frecuencia de las contracciones antrales e iniciar las contracciones gástricas de fase III. La motilina es un péptido que se libera de forma cíclica para estimular la fase III del complejo motor migratorio gástrico, durante la cual potentes contracciones antrales vacían todo el quimo residual del estómago; el receptor de la motilina se ha identificado como una proteína G localizada a lo largo de todo el sistema nervioso entérico en densidad decreciente desde el estómago hacia la porción intestinal inferior. La motilina estimula además la actividad colinérgica.
Se ha sugerido un efecto dosis-dependiente de la eritromicina en función de la estimulación de diferentes subtipos de receptores de motilina: dosis bajas generan un frente de contracción antral prematuro dependiente de acetilcolina, mientras que dosis mayores producen una contracción gástrica más sostenida a través de una vía no colinérgica. Otros antibióticos del mismo grupo: azitromicina, claritromicina y oleandomicina tienen también actividad agonista de motilina. La administración intravenosa de eritromicina es seguida de una normalización del vaciamiento gástrico. Cuando los pacientes son tratados con eritromicina oral, el efecto beneficioso persiste, aunque en menor grado. Está indicada en el tratamiento de pacientes con gastroparesia de cualquier origen. Se ha empleado con éxito para facilitar la colocación de sondas nasoyeyunales, así como en forma de bolo intravenoso previo a la realización de endoscopias en pacientes con hemorragia digestiva alta para acelerar el vaciamiento de restos hemáticos y alimenticios. La dosis recomendada en cuadros agudos es de 3 mg/kg cada 8 horas; la dosis oral es de 250 - 500 mg cada 8 horas, unos 20 minutos antes de las comidas. Antagonistas de la colecistocinina: colecistocinina (CCK) es un octapéptido liberado tanto por células intestinales endocrinas en respuesta a determinados estímulos alimentarios, como por neuronas entéricas. Sus efectos principales son la estimulación de la secreción enzimática del páncreas y de la contracción de la vesícula biliar. Su administración exógena estimula las contracciones pilóricas y suprime las contracciones antrales y duodenales, produciendo en consecuencia un enlentecimiento del vaciamiento gástrico; estimula además la percepción de saciedad. Existen dos tipos de receptores de CCK: los CCKa liberan acetilcolina e inducen una actividad fásica, mientras que los CCKb liberan sustancia P e inducen respuestas tónicas en el intestino. Los antagonistas de los receptores CCKa: loxiglumida y devazepida, sus efectos sobre el vaciamiento gástrico han resultado polémicos y tienen potencial litogénico, lo que limita su uso. Levosulpirida: enantiómero de la sulpirida, una benzamida antidopaminérgica con propiedades antipsicóticas, que en dosis bajas (25 mg cada 8 horas, con una duración máxima del tratamiento de 8 semanas) se emplea como procinético en pacientes con dispepsia funcional de tipo dismotilidad. El fármaco alcanza concentraciones plasmáticas máximas 3 horas después de su administración oral, eliminándose sobre todo por vía renal. Efectos adversos: crisis comiciales o el desencadenamiento de fases maníacas en pacientes con trastorno bipolar, la aparición de tensión mamaria y galactorrea. Fármacos antidiarreicos Diarrea: emisión de haces de consistencia disminuida, asociada a un aumento del número de deposiciones y en el volumen de estas (100 a 299 g x día). Existen 4 mecanismos patogénicos: ➢ Diarrea osmótica: por presencia en la luz intestinal de cantidades anormalmente grandes de solutos no absorbibles osmóticamente activos (enf que conllevan malabsorción de HC y uso de laxantes). ➢ Diarrea secretora: por alteración del transporte de iones en las células epiteliales intestinales (enf difusas de la mucosa, defectos congénitos de los procesos de absorción de iones, resecciones intestinales extensas y por presencia de mediadores que implican cambios en las concentraciones de AMPc, GMPc, calcio o proteincinasas intracelular y que conllevan cambios en el intercambio de NA-CL). ➢ Hipermotilidad: como en el sd carcinoide, sd posvagotomía, posgastrectomía y poscolecistectomía, neuropatía diabética, hipotiroidismo o sd de intestino irritable.
Octreotida: Es un análogo de la somatostatina de acción prolongada. ▪ Mecanismo de acción y acciones farmacológicas: inhibición de la secreción del ácido y pepsinógeno en el estómago, inhibición de la secreción de hormonas gastrointestinales, inhibición de la secreción intestinal de líquidos y HCO3 y disminución de la contractilidad del músculo liso. También produce vasoconstricción en circulación esplácnica. ▪ Farmacocinética: semivida plasmática más prolongada (90 min). Después de la inyección subcutánea del fármaco, el hígado extrae aproximadamente un tercio de la dosis administrada, y aparecen cantidades equivalentes en la orina. ▪ Reacciones adversas: dolor en el sitio de inyección, náuseas y vómitos, dolor abdominal y flatulencia, alteraciones metabolismo y hasta colelitiasis (20% en tto prolongado). ▪ Indicaciones terapéuticas: vía parenteral, subcutánea o intravenosa. Tratamiento de tumores endocrinos del tubo digestivo, de la diarrea refractaria a otras medidas terapéuticas y en la prevención y el tratamiento de las fístulas pancreáticas. Coadyuvante del tratamiento endoscópico en la hemorragia por varices esofágicas gracias al efecto modulador que produce sobre la circulación esplácnica. La dosificación suele comenzarse con 50 μg dos o tres veces al día, incrementando de 100 en 100 μg, cada 8 horas, en función de la respuesta clínica, hasta un máximo de 1.500 μg diarios. Racecadotril: inhibidor de las encefalinasas de admin oral. TTo sintomático de diarrea aguda en lactantes mayores de 3 meses, niños y adultos, cuando medidas de soporte habituales son insuficientes. Las dosis utilizadas oscilan entre 10 mg cada 8 horas en lactantes y 100 mg cada 8 horas en adultos, durante un período máximo de 7 días. Se trata de un fármaco antisecretor puro, que actúa mediante la degradación de los opioides endógenos (encefalinas), lo que a su vez con lleva una reducción de la hipersecreción de agua y electrólitos a la luz intestinal. Por vía oral se absorbe rápidamente; su semivida es de 3 horas, aunque la duración de su actividad sobre la encefalinasa plasmática se estima en torno a las 8 horas; no atraviesa BHE. El fármaco se hidroliza rápidamente y da lugar a su metabolito activo, que circula unido en un 90 % a proteínas plasmáticas y que se metaboliza en metabolitos inactivos que se eliminan por vía biliar, renal y pulmonar. Está contraindicado en los pacientes con diarrea enteroinvasiva. Quelantes de sales biliares: colestiramina y el colestipol son resinas intercambiadoras de aniones no absorbibles indicadas en el tratamiento de la diarrea asociada a malabsorción de sales biliares que aparece en los pacientes con afectación inflamatoria o resección del íleon terminal debida a enfermedad de Crohn. Se ha sugerido asimismo su utilidad en el tratamiento sintomático de pacientes con síndrome del intestino irritable con diarrea como síntoma predominante. Las dosis en adultos son de 12- 16 mg/día de colestiramina y de 15-30 mg/día de colestipol, repartidos en tres tomas. Debe tenerse en cuenta que interfieren en la absorción de vitaminas liposolubles y de diversos fármacos: tiazidas, digoxina, hormonas tiroideas, en deben administrarse al menos 1 hora antes de ellas o 4 horas después. Farmacología del estreñimiento Estreñimiento: situación en la que se producen menos de 3 a 5 deposiciones semanales, con un peso de cada defecación menor a 35gr. Puede ser debido a lesiones estructurales del colon y del canal anal. Ser funcional secundario a procesos sistémicos o a la ingesta de fármacos o ser crónico idiopático (ppal responsable es el déficit de fibra). Las medidas higiénico-dietéticas constituyen la primera línea de tto: pautas de conducta, maniobras posturales, ejercicio físico, consumo adecuado de fibra en la dieta. Los laxantes son los preparados farmacéuticos que favorecen la deposición. Según su mec de acción, los
laxantes pueden clasificarse en agentes formadores de masa fecal, agentes lubricantes del contenido fecal, agentes osmóticos y estimulantes por contacto. Formadores de masa: Incrementan el volumen del bolo fecal, lo cual estimula la actividad motora intestinal. Se trata de polisacáridos difícilmente absorbibles, naturales o sintéticos que, como sustancias hidrófilas, actúan absorbiendo agua y, por consiguiente, al hincharse incrementan su masa y estimulan los reflejos fecales. Las principales sustancias son el salvado de trigo, las semillas de Plantago ovata, los preparados de psilio y los preparados de metilcelulosa. Se administran por vía oral, y su efecto completo se observa después de varios días del inicio del tratamiento hasta 3 semanas, deben utilizarse para normalizar el tránsito intestinal en pacientes con estreñimiento crónico. Metilcelulosa, se administra en forma de cápsulas de 500 mg, en dosis de 3-4,5 g diarios, y P ovata, en dosis de 3,5-10 g diarios. Agentes lubricantes y emolientes: aceites vegetales o minerales que favorecen la lubricación y disminución de la consistencia del bolo fecal. Deben utilizarse solo por episodios transitorios y evitar tto a largo plazo. Los más empleados son: glicerina, que se administra en forma de supositorios (2,25 g en adultos y 2 g en niños) y estimula el reflejo defecatorio en 2- 15 minutos; el dioctilsulfosuccinato o docusatsódico, agente tensioaccivo aniónico que humedece y emulsiona las heces y que se administra por vía oral (hasta 500 mg día) o rectal, y el aceite de parafina, que se presenta en suspensión y se administra por vía oral en una dosis de 15-45 Ml diarios observándose el efecto laxante a las 6-8 horas. Está contraindicado en los pacientes que presentan riesgo de aspiración. Laxantes osmóticos: compuestos que tras su admin oral o rectal, muy escasa absorción en el tubo digestivo y atraen agua a la luz intestinal por un mecanismo de ósmosis, esto produce un aumento de la masa fecal, lo que estimula la motilidad intestinal, y una menor consistencia de ella, lo que favorece su avance a través del colon. La lactulosa es una combinación de galactosa y fructosa que se administra por vía oral, en dosis de 15-60 ml diarios, o en forma de enemas. En general no presenta un efecto laxante inmediato, sino tras 2 o 3 días de tratamiento. El efecto secundario más frecuente es la flatulencia. El lactitol es un disacárido de galactosa y sorbicol, se administra por vía oral en dosis de 20 g diarios. medio que producen, favorece la conversión del amoníaco en amonio, de difícil absorción. Existen además laxantes osmóticos salinos derivados de sales de sodio (fosfato y bifosfato) y magnesio (citrato, sulfato e hidróxido), de administración oral, o en forma de enemas. Estimulantes por contacto: estimulación de la secreción intestinal de agua y electrólitos y la motilidad intestinal. Se pueden clasificar en derivados antraquinónicos, polifenólicos y aceite de ricino. Los laxantes antraquinónicos: sen, cáscara sagrada, áloe, frángula, ruibarbo- tienen como principios activos glucósidos de origen vegetal que no se absorben en el intestino delgado y son hidrolizados por enzimas bacterianas colónicas, dando lugar a moléculas que estimulan la actividad secretora y motora del colon. El efecto laxante comienza a las 6-8 horas de su administración, por lo que son especialmente útiles en el tratamiento de episodios transitorios de estreñimiento. Su utilización prolongada origina la denominada melanosis coli. Los derivados polifenólicos - bisacodilo, picosulfato sódico y fenolftaleína actúan de manera similar, induciendo la deposición 10-14 horas después de su admin oral. La dosis habirual de bisacodilo es de 5-15 mg por la noche por vía oral en tabletas con cubierta entérica o por vía rectal en supositorios. El picosulfaco sódico se administra en dosis de 5-15 mg por la noche. El aceite de ricino actúa en el intestino delgado con una latencia de 1-3 horas.
Se caracterizan por la existencia de anomalías en el control de la peristalsis del cuerpo esofágico y/o en la función del EEI. Los fármacos que han demostrado disminuir el tono del EEI y mejorar el vaciamiento esofágico más empleados son los nitratos de acción prolongada y los antagonistas del calcio , aunque diversas circunstancias condicionan su escasa utilidad en el tratamiento de los trastornos motores esofágicos, especialmente la acalasia: su eficacia es limitada y difícilmente predecible, con frecuencia presentan efectos secundarios (cefalea, hipotensión), su efecto es transitorio y sólo persiste mientras son administrados y, además, desarrollan taquifilaxia. Su principal indicación es el tratamiento sintomático transitorio complementario al endoscópico o quirúrgico. El dinitrato de isosorbida, en dosis de 5- 10 mg por vía sublingual antes de las comidas o cuando aparece dolor torácico o en dosis de 20 mg cada 12 horas por vía oral en su formulación retardada, mejora los síntomas y el tránsito esofágico, Sus efectos secundarios habituales, como cefalea, impiden su uso continuado. El antagonista de calcio más empleado en el tratamiento de los trastornos motores esofágicos es el nifedipino que, administrado por vía sublingual en dosis de 10-30 mg, es capaz de relajar el EEI en pacientes con acalasia. La toxina botulínica tipo A se une a receptores colinérgicos presinápticos, se internaliza en el botón sináptico e interfiere de manera irreversible en la liberación de acetilcolina, bloqueando la unión de las vesículas del neurotransmisor a la membrana axonal; con ello se compensa la disminución de la inervación inhibidora de la contracción motora esofágica característica de la acalasia. La inyección intramural de toxina botulínica por vía endoscópica ha demostrado eficacia en el tratamiento de la acalasia a corto y medio plazo, aunque en general se requieren inyecciones repetidas; se reserva para pacientes con contraindicaciones para dilatación endoscópica o miotomía quirúrgica. Los efectos secundarios son poco frecuentes: dolor torácico leve y transitorio y reflujo ácido. Farmacología del vómito El vómito se define como la expulsión forzada del contenido gástrico a través de la boca. Surge como respuesta a estímulos, que provocan una contracción de los músculos abdominales y del diafragma, coordinada a su vez con elevación y apertura del cardias y la contracción del píloro. Se ha postulado que el centro del vómito se encuentra localizado de forma bilateral en la porción dorsal del bulbo raquídeo; la hipótesis más aceptada plantea la presencia conjunta de un centro receptor farmacológico común con la salivación y la respiración en el tronco encefálico. Este centro presenta como principales vías aferentes el nervio vago y los nervios simpáticos, y como vías eferentes, el propio nervio vago, el nervio frénico y los nervios espinales de la musculatura abdominal. Existen también vías aferentes en relación con la corteza cerebral en el caso de los vómitos aprendidos asociados al uso de quimioterápicos, y vías vestibulares asociadas al vómito presente en el mareo. Además de este centro, existe una zona quimiorreceptora que actúa como «gatillo» del proceso del vómito, situada en el área postrema adyacente al suelo del IV ventrículo, en el bulbo raquídeo. y que puede activarse de forma indirecta por diferentes estímulos que actúan directamente sobre el centro del vómito. Esta área gatillo se encuentra funcionalmente fuera de la BHE, por lo cual puede actuar como quimiorreceptor para numerosas sustancias circulantes. Los estímulos eméticos pueden inducir el vómito de manera directa, activando el centro del vómito a través de vías aferentes originadas en el aparato gastrointestinal, el corazón, el peritoneo, el sistema vestibular o en centros encefálicos superiores, o de forma indirecta, mediante la estimulación de la zona gatillo quimiorreceptora del área postrema. Estímulos y condiciones que actúan sobre la zona gatillo incluyen la uremia, la hipoxia, la acidosis, la
enterotoxina de bacterias grampositivas, el movimiento, la radiación y numerosos fármacos. Los principales neurotransmisores liberados tanto en el centro del vómito como en la zona gatillo son la dopamina, que actúa a través de receptores D2 y la serotonina mediante la estimulación de receptores 5-HT3. Fármacos antieméticos. Benzamidas: metoclopramida y cleboprida, bloquean receptores D2, y su activ procinética facilita el vaciamiento gástrico hacia el duodeno. En dosis elevadas antagonizan receptores 5- HT3, se ascocia a efectos extrapiramidales. Fenotiazidas: neurolépticos con capacidad de bloquear los receptores D3, antagonizan los H1 y receptores muscarínicos. Clorpromazina en prevención como en el tratamiento de los vómitos inducidos por quimioterapia y radioterapia, así como en los vómicos asociados a la insuficiencia renal crónica. Su intenso efecto sedante y su potencialidad para producir parkinsonismo limitan su uso clínico. La tietilperazina , una fenotiazina de tipo piperazínico, es uno de los agentes más utilizados en el tratamiento de vómitos de origen vertiginoso debido a sus reducidos efectos extrapiramidales. También se emplea en la hiperemesis gravídica. Butirofenonas: domperidona bloquea D2 en zona de gatillo quimiorreceptora. TTo de vómitos asociados al retardo en vaciamiento del contenido gastrointestinal. Bloqueantes de los receptores 5-HH3: participación de serotonina en los vómitos inducidos por fármacos quimioterápicos. Desempeñan su efecto bloqueando los receptores tipo 3 de la serotonina. Son los fármacos de elección en el tratamiento de los vómitos y las náuseas asociados al tratamiento con agentes antineoplásicos. Destacan el granisetrón, antagonista puro del receptor 5-HT 3, el ondansetrón y el tropisetrón que, además, poseen actividad antagonista débil de los receptores 5-HT 4. El ondansetrón se une también a otros receptores serotoninérgicos y al receptor opioide μ. Mecanismo de acción: Los fármacos de este grupo ejercen su acción antiemética mediante el bloqueo selectivo de los receptores de serotonina 5-HT 3 centrales y periféricos. Los receptores periféricos se localizan en las fibras nerviosas aferentes vagales del sistema nervioso entérico y en la membrana plasmática de las células enterocromafines de la pared gastrointestinal. Poseen una actividad antiemética específica sobre los vómitos asociados a quimioterápicos. Favorecen, además, el vaciamiento gástrico, aunque debido a su capacidad de enlentecer el tránsito intestinal pueden producir estreñimiento. Farmacocinética: rápida absorción tras su administración oral, biodisponibilidad del 50 %. Su unión a proteínas plasmáticas es superior al 75 %, y es mayor en el caso del palonosetrón. Su metabolismo es hepático en forma de hidroxilación, seguida de glucuronización y formación de compuestos sulfato. Sus metabolitos se excretan por la orina. La semivida plasmática en pacientes sanos varía entre 3-4 horas (ondansetrón y granisetrón), 7-10 horas (tropisetrón) y 40 horas (palonosecrón). Reacciones adversas: cefaleas, mareo, vértigo y estreñimiento. Indicaciones terapéuticas: profilaxis y el tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por agentes antineoplásicos, especialmente los de aparición aguda, que comienzan 1-4 horas después de la administración de los quimioterápicos y pueden prolongarse durante más de 24 horas. Los fármacos quimioterápicos con mayor poder emetizante son el cisplatino, la asociación de carboplarino y ciclofosfamida, la carmustina y el 5-fluorouracilo. La vía de
actuando como quelante de radicales libres y como inhibidor de su producción. Recientemente se ha demostrado que el efecto antiinflamatorio de estas moléculas se basa, en su capacidad para activar el receptor activado por proliferadores de los peroxisornas gamma (PPAR-y). ❖ Sulfasalazina: molécula de sulfapiridina (molécula transportadora) unida a una molécula de 5 - ASA por medio de un enlace azo. Farmacocinética: Administrada por vía oral se absorbe sólo en un 20-30% en el tracto gastrointestinal alto, se une a proteínas plasmáticas y se distribuye ampliamente por todo el organismo, sin atravesar la BHE. A pesar de esta absorción parcial en el intestino delgado, el 90% del fármaco alcanza el colon como resultado de una importante circulación enterohepática y de su excreción sin metabolizar por la bilis. Una vez alcanzado el colon, se rompe el enlace azo por acción de reductasas bacterianas y se liberan 5-ASA y sulfapiridina. La mayor parte de esta última se absorbe en el colon y alcanza el hígado, donde sufre un proceso de acetilación. La sulfapiridina es excretada por la orina sin metabolizar o bien en forma de derivados acetilados, hidroxilados o glucuronoconjugados. Reacciones adveras: náuseas, vómitos, síntomas dispépticos, anorexia y cefalea, etc. ❖ Hoy en día contamos con nuevos aminosalicilatos. Forma farmacéutica: formulaciones de liberación retardada, de liberación sostenida, con nuevas moléculas transportadoras y de administración tópica. RA: nefrotoxicidad, IRC, pancreatitis y neumonitis por hipersensibilidad, hepatotoxicidad, pero son menos frecuentes que en anteriores. Corticoide s: corticoides sistémicos, administrados por vía oral o intravenosa, constituyen en la actualidad el tratamiento de primera elección de los brotes agudos graves de colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Han demostrado su superioridad con respecto a los aminosalicilatos en el control de los brotes leves de enfermedad de Crohn, y deben utilizarse si el tratamiento con aminosalicilatos no es efectivo en la inducción de la remisión de brotes leves-moderados de colitis ulcerosa. La dosis habitual en brotes graves es de 1 mg/kg/día de prednisona, o dosis equi valentes de metilprednisolona. Una vez alcanzada la remisión clínica se debe reducir la dosis de manera gradual hasta su suspensión. ❖ Budenosida es un GC no halogenado que se caracteriza por una potente activ inflamatoria unida a una baja activ sistémica y escasos efectos secundarios. Farmacocinética: tras su admin oral se absorbe el 60-89% en el intestino, posteriormente sufre un fenómeno de primer paso hepático y más del 90%es metaqbolizado por la citocromo P4 50 en dos metabolitos (16a - hidroxiprednisolona y 6B-hidroxibudesonida), que se excretan por vía biliar y por la orina. La budesonida administrada en forma de cápsulas alcanza hasta en un 70% la región ileal y el colon ascendente; la ingesta de alimentos no tiene efecto significativo sobre este proceso. Cuando su administración es rectal, en forma de enemas, los niveles sistémicos de budesonida son muy reducidos debido al primer paso hepático, aunque con una mayor variabilidad individual debido al drenaje sistémico de los plexos rectales. Formas farmacéuticas: vía oral en cápsulas de gelatina que contienen 3 g de budesonida distribuida en microesferas, con un recubrimiento entérico de resina acrílica que previene su liberación en el estómago y el intestino delgado proximal.
Indicaciones terapéuticas: dosis única matutina de 9mg diarios en tto de enf de Crohn ileal e ileocecal activa. Inmunosupresores: a azatioprina y su derivado, la 6-mercaptopurina, son los fármacos inmunosupresores convencionales más ampliamente utilizados en la EII. Son antimetabolitos derivados de las bases purínicas constituyentes de los ácidos nucleicos, que alteran la inmunidad celular mediante la inhibición de la síntesis de purinas de novo, interfiriendo así en la estructura del ADN de los linfocitos T principalmente. Las indicaciones en pacientes con EII son el tratamiento de la enfermedad activa corticodependiente (tanto colitis ulcerosa como enfermedad de Crohn) y de la enfermedad de Crohn fistulizante y en el mantenimiento de la remisión, tanto en la enfermedad de Crohn como en la colitis ulcerosa corticorrefractaria inducida a la remisión con ciclosporina intravenosa; también parece ser eficaz en la profilaxis de la recidiva posquirúrgica en la enfermedad de Crohn. Las dosis habitualmente empleadas son de 2-3 mg/kg/día de azatioprina y de 1-1,5 mg/kg/día de 6-mercaptopurina. El tratamiento debe mantenerse como mínimo 2 años e incluso de forma indefinida. Tiene un prolongado período de latencia hasta que comienza la eficacia terapéutica; su efecto máximo se produce a los 3-6 meses de su inicio. La absorción de las tiopurinas se lleva a cabo en el tracto gastrointestinal alto. La azatioprina se metaboliza in vivo por vía no enzimática, en los hematíes y el hígado, principalmente, para formar 6-mercaptopurina y metilnitrotioünidazol, en un proceso que está regulado por la presencia de moléculas como la cisteína y el glutatión, cuyo metabolismo está a su vez controlado por la acción de la glutatión-S-transferasa. La 6- mercaptopurina cruza las membranas celulares fácilmente y se convierte intracelularmente en purinas tioanálogas, que incluyen el principal nucleótido activo, el ácido tioinosínico. La oxidación de la 6-mercapcopurina a un metabolito inactivo, el ácido tioúrico, se lleva a cabo por la xantinooxidasa, enzima que es inhibida por el alopurinol. La 6-Mercapcopurina se elimina principalmente en forma de este metabolito oxidado inactivo mediante excreción renal. Sobre la 6-mercaptopurina actúan asimismo la TPMT, que la transforma en el metabolito inactivo 6-metilmercaptopurina y constituye el paso limitante de la detoxificación, y la hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa , que la metaboliza en nucleótidos 6-tiogua nina; son estos últimos los principales responsables de los efectos de la azatioprina y la 6- mercaptopurina. El empleo de metottexato se considera práctica clínica habitual en la enfermedad de Crohn. En la práctica clínica, la principal indicación de este fármaco en la EII es la enfern1edad de Crohn refractaria a inmunomoduladores tiopurínicos o en pacientes intolerantes a estos fármacos La ciclosporina es un potente inmunosupresor de acción rápida, ampliamente utilizada en la prevención del rechazo de trasplantes de órganos sólidos. Agentes biológicos: son principalmente anticuerpos monoclonales. Se utilizan en el tto de enfermedades inflamatorias mediadas inmunogénicamente. Incluye: infliximab, adalimumab, natalizumab yustekinumab. Antibióticos: se ha sugerido que la combinación de metronidazol (1,5 g/dia) con ciprofloxacino (1 g/dia) es efectiva en el tto de la enf ileal y colónica e incluso en el mantenimiento de la remisión, pero se necesitan más estudios.
