fibrosis quistica, Apuntes de Farmacia

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Fibrosis quística

Mucoviscidosis

A. Sánchez Pozo

Prevalencia: 1/2.

Herencia: autosómica recesiva

4-5% población general es portadora.

Aparece en el neonato como retardo en el crecimiento conobstrucción intestinal, enfermedad pulmonar y dificultadescrecientes por la malabsorción

de vitaminas y nutrientes.

Se caracteriza por la presencia de una altaconcentración de sal en el

sudor

, lo que sentó

las

bases de la prueba estándar para este diagnóstico: elexamen de electrolitos

del sudor.

No tiene cura

-^

Trastorno multisistémico

que causa la formación y acumulación de un moco espeso y

pegajoso

Pulmón: Presentan

tos

incesante, producción copiosa de flema

, y una disminución

en la capacidad aeróbica. Muchos de estos síntomas ocurren cuando ciertasbacterias

(fundamentalmente,

Pseudomonas aeruginosa

) que normalmente viven

en el moco espeso, crecen en forma descontrolada y causan neumonía

. En

estados avanzados de la FQ, los cambios en la arquitectura del pulmón producendificultades respiratorias crónicas.

Páncreas: estas secreciones impiden el movimiento de las enzimas pancreáticashacia el intestino y producen daño irreversible en el páncreas, a menudoacompañado de dolorosa inflamación (pancreatitis

).La deficiencia de enzimas

digestivas se traduce en un impedimento para absorber los nutrientes, con lasubsiguiente excreción de éstos en las heces: este trastorno es conocido comomalabsorción. La malabsorción

conduce a la desnutrición

y al retardo en el

crecimiento y desarrollo, ambos debidos a la baja biodisponibilidad calórica. Laspersonas con FQ tienen, en particular, problemas para absorber las vitaminas A

D

, E

, y K

Intestino: obstrucción intestinal por intususcepción, y constipación

.Los

pacientes

mayores desarrollan también el síndrome de obstrucción intestinal distal causadopor las heces glutinosas.

Hígado: Estas secreciones también pueden causar problemas en el hígadooriginando cirrosis.

Próstata: Infertilidad, aunque reteniendo espermatogénesis

Hueso: La baja disponibilidad de vi

D, a causa de la malabsorción, conduce a la

osteoporosis

, aumentando el riesgo de sufrir fracturas.

Adicionalmente, las

personas con FQ a menudo presentan, en manos y pies, una malformacióndenominada dedos en palillo de tambor, la cual se debe a los efectos de estaenfermedad crónica y a la

hipoxia

en sus huesos.

Cl

List of Human ABC Genes, Chromosomal Location, and Function ABCA1 ABC1 9q31.1 Ubiquitous Cholesterol efflux onto HDL ABCA2 ABC2 9q34 2 Brain Drug resistance ABCA3 ABC3, ABCC 16p13.3 Lung ABCA4 ABCR 1p22.1–p21 Rod photoreceptors N-retinylidiene-PE efflux ABCA5 17q24 Muscle, heart, testes ABCA6 17q24 Liver ABCA7 19p13.3 Spleen, thymus ABCA8 17q24 Ovary ABCA9 17q24 Heart ABCA10 17q24 Muscle, heart ABCA12 2q34 Stomach ABCA13 7p11–q11 Low in all tissues ABCB1 PGY1, MDR 7p21 Adrenal, kidney, brain Multidrug resistance ABCB2 TAP1 6p21 All cells Peptide transpor ABCB3 TAP2 6p21 All cells Peptide transport ABCB4 PGY3 7q21.1 Liver PC transport ABCB5 7p14 Ubiquitous ABCB6 MTABC3 2q36 Mitochondria Iron transport ABCB7 ABC7 Xq12–q13 Mitochondria Fe/S cluster transport ABCB8 MABC1 7q36 Mitochondria ABCB9 12q24 Heart, brain ABCB10 MTABC2 1q42 Mitochondria ABCB11 SPGP 2q24 Liver Bile salt transport ABCC1 MRP1 16p13.1 Lung, testes, PBMC Drug resistance ABCC2 MRP2 10q24 Liver Organic anion efflux ABCC3 MRP3 17q21.3 Lung, intestine, liver Drug resistance ABCC4 MRP4 13q32 Prostate Nucleoside transport ABCC5 MRP5 3q27 Ubiquitous Nucleoside transport ABCC6 MRP6 16p13.1 Kidney, liver CFTR ABCC7 7q31.2 Exocrine tissues Chloride ion channel ABCC8 SUR1 11p15.1 Pancreas Sulfonylurea receptor ABCC9 SUR2 12p12.1 Heart, muscle ABCC10 MRP7 6p21 Low in all tissues ABCC11 16q11–q12 Low in all tissues ABCC12 16q11–q12 Low in all tissues ABCD1 ALD Xq28 Peroxisomes VLCFA transport regulation ABCD2 ALDL1, ALDR 12q11–q12 Peroxisomes ABCD3 PXMP1, PMP70 1p22–p21 Peroxisomes ABCD4 PMP69, P70R 14q24.3 Peroxisomes ABCE1 OABP, RNS4I 4q31 Ovary, testes, spleen Oligoadenylate binding protein ABCF1 ABC50 6p21.33 Ubiquitous ABCF2 7q36 Ubiquitous ABCF3 3q25 Ubiquitous ABCG1 ABC8, White 21q22.3 Ubiquitous Cholesterol transport ABCG2 ABCP, MXR, BCRP 4q22 Placenta, intestine Toxin efflux, drug resistance ABCG4 White2 11q23 5 59 Liver ABCG5 White3 2p21 17 Liver, intestine Sterol transport ABCG8 2p21 17 Liver, intestine Sterol transport

AMPc

PKA

Las mutaciones (>1000) que se pueden presentar en el gen se resumen en los siguientes grupos:

clase I: síntesis disminuida. No sedetecta en la membrana - Clase II: procesamientoanormal de la proteína. No sedetecta en la membrana. - Clase III: Alteraciones en laregulación por ATP. Aparece en lamembrana en cantidad normalpero afuncional. - Clase IV: disminuida en sucapacidad de conductancia.Aparece en membrana y tienealguna actividad. - Clase V. síntesis o procesamientodisminuido. Aparece una cantidadreducida en membrana. - Clase VI: proteína inestable

Mutación con sentido erróneo omissense: Implican un cambio deun aminoácido por otro. - El más frecuente es lamutación AF508 (perdida dePhe 508), que afecta al sitiode unión al ATP - Mutación sin sentido o nonsense:Introduce un codón de stop y portanto provoca la terminaciónprematura de la proteína. - Cambio de pauta de lectura oframeshift: Produce también unaproteína truncada. - Mutaciones que afectan al splicing^ o maduración del ARN

Terapia génica -vectores -farmacogenómica Hacia un tratamiento individualizado -caracterización de la variabilidad fenotípica -modelos transgénicos de la enfermedad -diagnóstico diferencial Evolución -heterogeneidad -deriva genética -efecto fundador -distribución geográfica -ventajas para los heterocigotos -edad de la mutación

Diagnóstico •^

Prueba de

electrolitos en el sudor

actualmetne

ha caído en desuso porque da lugar a muchos

falsos negativos

-^

Prueba de la diferencia de

potencial eléctrico nasal

-^

Prueba del

tripsinógeno inmunoreactivo

Diagnóstico molecular El diagnóstico molecular de la enfermedad es complejo, ya que en Noviembre de 2010 nos encontramos con 1824 mutaciones descritas.Estas

mutaciones se agrupan en función del efecto que tienen sobre el gen y sobre el fenotipo de la enfermedad. Además de la variabilidad delas mutaciones en sí

mismas, las distintas poblaciones tienen frecuencias diferentes

para las mismas, por lo que los estudios y test

diagnósticos deben gestionarse considerando este aspecto. No obstante,

la más común en la mayoría de las poblaciones es la deleción

508F. Actualmente a los niños nada más nacer se les hace un diagnóstico genético mediante secuenciación del gen CFTR para saber sitienen la enfermedad, ya que es una enfermedad tratable. Cuando antes comienza el tratamiento, mayor calidad de vida y mayorlongevidad.

-^

Diagnóstico molecular indirecto

: básicamente realizado a través de análisis de

ligamiento

. Se lleva a cabo emediante:

-^

RFLP

: método antiguo basado en restricción

actualmente en desuso.

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Marcadores microsatélites

: es el método seguido actualmente. Los estudios sólo son válidos dentro del mismo árbol familiar.

-^

Macadores

SNP

: serán los usados en un futuro próximo, pues tienen la ventaja de que los resultados obtenidos son

aplicables entre personas

no emparentadas.

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Diagnóstico molecular directo

: podríamos secuenciar el gen CFTR

Rastreo de mutaciones

: técnicas de detección de mutaciones, pero sin identificación de la mutación. Algunas de las más usadas

en este proceso son la electroforesis en gel con gradiente de desnaturalización

, así

como algunas variantes de PCR

Identificación de mutaciones

: técnicas basadas en hibridación específica con el alelo mutado. Por ejemplo, los kits ASO:dot

blot, OLA (ensayo de ligación de oligonucleótidos), o el ensayo más tradicional de southern

blot

-^

ASO: dot blot

: Se trata de una técnica sencilla, barata, rápida y segura si se estudia (como en el caso de la fibrosis

quística) un único gen con pocas mutaciones. Aunque resulta caro si hay que rehibridar

muchas veces. Para esos casos

tenemos

ASO: dot blot inverso

, en el que la membrana tiene fijada los distintos alelos y éstos son hibridados con el

producto amplificado genómico marcado.

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OLA

: Son necesarios dos pasos: una primer paso consiste en una PCR multiplex

de los fragmentos génicos a estudiar.

Posteriormente dos ciclos de ligamiento con ligasa

termoestable y oligonucleótidos

específicos de los alelos. Estos

primeror

pasos se realizan todos en el mismo tubo de reacción. Se realiza entonces un estudio de los fragmentos por

electroforesis capilar

. Las ventajas de este proceso es su automatización, aunque es costoso debido a la necesidad de un

secuenciador automático.