Genética: Trastornos Cromosómicos, Proyecto Genoma Humano y Organización del Genoma, Resúmenes de Genética

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C/u de los pasos de este complejo proceso es susceptible de error, y las mutaciones que interfieren con c/ paso son responsables de diversos trastornos genéticos heredados. Código genético: se traduce el ARNm a proteína mediante la acción de moléc. de ARNt, c/u de las cuales es específica p/ un aminoácido concreto. La clave para la traducción es un código que relaciona aminoácidos específicos con combinaciones de tres bases contiguas a lo largo del mRNA. C/ serie de tres bases constituye un codón , que es específico para c/ aminoácido. Existen 64 codones. Debido a que sólo existen 20 aminoácidos y 64 codones, la mayoría de los aa están especificados por más de un codón; por ello se dice que el código es degenerado. El genoma mitocondrial presenta un sistema distinto de transcripción y de síntesis de proteínas. P/ transcribir el genoma mitocondrial se utiliza una RNA polimerasa especializada (codificada en el genoma nuclear) que contiene dos secuencias promotor relacionadas, una para c/ cadena del genoma circular. C/ cadena se transcribe en su totalidad y los transcritos mitocondriales son procesados después para generar los diferentes mRNA, tRNA y rRNA mitocondriales individuales.

Unidad 3: El genoma humano y sus tipos de secuencia

Genoma: secuencia de ADN completa que contiene la información genética total de un gameto, individuo o especie. El genoma humano en su forma diploide se compone de aproximadamente de 6 a 7000 millones de pared de bases de ADN organizado de manera lineal en 23 pares de cromosomas. Proyecto Genoma Humano Fue un proyecto de investigación científica, con el objetivo de determinar la secuencia de pares de bases del ADN e identificar y cartografiar los genes del genoma humano.

• Secuenciación: se trataba de averiguar la posición de todos los nucleótidos del genoma (cada una de las cuatro posibles bases nitrogenadas)
• Cartografía o mapeo genético: consistía en localizar los genes en cada uno de los 23 pares de cromosomas del ser humano. C/ especie tiene un complemento cromosómico característico ( cariotipo ) en lo que respecta al número y a la morfología de sus cromosomas. Los genes se alinean a lo largo de los cromosomas y cada uno ocupa un lugar preciso o locus. El mapa génico es el mapa de la localización cromosómica de los genes, y también es característico de c/ especie y de los individuos de una especie. El estudio de los cromosomas, su estructura y su herencia se denomina citogenética. Con excepción de las céls. germinales, todas las céls. que contribuyen a la formación de las estructuras corporales se denominan somáticas. El genoma contenido está constituido por 46 cromosomas dispuestos en 23 pares ( autosomas + 2 sexuales). Los miembros de un par de cromosomas denominados, cromosomas homólogos , contienen información genética congruente entre sí; es decir, poseen los mismos genes y en la misma secuencia Sin embargo, en un locus específico pueden existir formas idénticas o ligeramente diferentes del mismo gen, denominadas alelos. Organización del genoma (^) Secuencias de ADN de copia única: ½ del ADN del genoma. La mayor parte del DNA de copia única se encuentra en cortos tramos, entremezclados con miembros de varias familias de DNA repetitivo Secuencias de ADN repetitivo: se determina si las secuencias repetidas están agrupadas en una o unas localizaciones o dispersas por el genoma. Los diferentes tipos de estas repeticiones, se llaman ADN satélite. Consejo genético: proceso comunicativo p/ informar y dar soporte a individuos y familias que tienen una enfermedad genético o riesgo de tenerla. Estructura de los cromosomas: c/ cromosoma es una molécula de ADN larga, lineal y de doble cadena. Esta coexiste con una serie de proteínas cromosómicas (histonas y no histonas). Este complejo de ADN y proteínas se llama cromatina.

GENOMA NUCLEAR

Cromosoma mitocondrial : un pequeño pero importante subconjunto de genes codificados en el genoma humano reside en el citoplasma de la mitocondria. Los genes mitocondriales se heredan únicamente por vía materna. Aunque los productos de estos genes realizan su función en la mitocondria, la inmensa mayoría de las proteínas que se encuentran en la mitocondria son, productos de genes nucleares. Se han descrito mutaciones en genes mitocondriales en varios trastornos de herencia materna y esporádicos. Polimorfismos: se define como «la existencia simultánea en una población de genomas con distintos alelos para un locus determinado». Un locus es polimórfico cuando está presente en >1% en una población.

Unidad 4: Variantes del ADN

Mutaciones: cambio permanente en la secuencia del ADN. Ocurren a nivel molecular. Clasificación: → De acuerdo a la línea celular que afectan:

1. Somática: 46 x (44 autosomas + 2 sexuales). Puede afectar al individuo en cualquier momento de su vida, sin afectar los gametos. Ej: cáncer.
2. Germinal: 23 x (22 autosomas + 1 sexual). Se originan en individuos que tienen todas las céls. mutadas, al estar afectadas también sus gametos, es capaz de transmitirse en las siguientes generaciones. → De acuerdo a su tamaño:
3. Pequeñas: puntuales o génicas. Relacionado con polimorfismos. a. Sustitución: cambio de un nucleótido o una base nitrogenada por otra. b. Deleción: pérdida de un nucleótido en una secuencia de ADN. c. Inserción: ganancia de un nucleótido en una secuencia de ADN.
4. Medianas: de expansión de dobletes/ tripletes de bases de nucleótidos. Relacionado con polimorfismos.
5. Grandes: afectan al cromosoma, tanto estructurales o numéricas. → De acuerdo al mecanismo de cambio genético:
6. Génica o molecular: alteran genes concretos.
7. Cromosómica: afectan la estructura y el n° de los cromosomas.
8. Genómica: afectan el genoma de la célula (nuclear o mitocondrial). → De acuerdo a su función:
9. Silenciosa: cambia un nucleótido, pero no el aminoácido que genera.
10. De cambio de sentido o Missense: cambia un nucleótido y cambia el aminoácido que genera.
11. Sin sentido o Nonsense: Cambia un nucleótido y se genera un codón de STOP (UAA-UAG-UGA). Recordar el corrimiento del marco de lectura en missense y nonsense. Ocurre si se modifica un número diferente a un múltiplo de 3 bases. Genes y secuencias relacionadas ADN extragénico Secuencias únicas o moderadamente repetidas De copia única o bajo n° de copias De moderado a altamente repetitivo ADN codificante ADN no codificante Pseudogénes Fragmentos génicos Intrones Repeticiones en tándem o agrupadas Repeticiones intercaladas ADN satélite ADN minisatélite ADN microsatélite LINES SINES Transposones 25% 75% 60% 40% 10% 90% CNVs: ganancia o pérdida de material genético. Pueden ser pequeñas (indels) o grandes. Pueden producirse por deleciones, duplicaciones, inversiones o translocaciones. Pueden heredarse o producirse de novo, tener expresividad variable, penetrancia incompleta o estar ligados al X.

Alelos: variantes alternativas de un gen. Cuando se habla de muchos genes, hay uno que predomina porque aparece en la mayor parte de los individuos, este se le llama alelo natural. Otras versiones del gen son alelos variantes o mutantes. Genotipo: conjunto de alelos que da lugar a su constitución genética, tanto de manera conjunta en todos los loci, como en un único locus. Fenotipo: expresión observable de un genotipo. Cuando una persona posee un par de alelos idénticos en un locus codificado en el DNA nuclear, decimos que es homocigota ; cuando los alelos son diferentes, decimos que es heterocigota o portadora Genealogía La línea de unión significa línea de emparentamiento. La línea perpendicular es la descendencia de ese emparentamiento llegando a la línea de la hermandad. Las generaciones se contabilizan con números romanos y en c/ generación se utilizan números reales p/ contabilizar a c/ individuo. Herencia Mendeliana: Los patrones que muestran los trastornos monogénicos en los árboles genealógicos dependen principalmente de dos factores:

1. Si el fenotipo es dominante o recesivo.
2. La localización cromosómica del locus del gen, que puede ser un autosoma o un cromosoma sexual. Rasgos autosómicos dominantes  El rasgo se expresa en todas las generaciones.  C/ individuo afectado posee un progenitor afectado.  Si uno de los padres está afectado, el riesgo de que sus hijos hereden el mismo rasgo es del 50%.  Los miembros no afectados de la familia no transmiten el rasgo a su descendencia.  Individuos de cualquier sexo pueden presentar la alteración.  La transmisión varón-varón puede ocurrir, y es posible que los ♂ tengan hijas no afectadas. Rasgos autosómicos recesivos  Aparecen con igual frecuencia en ♂ y ♀.  Por lo general, los niños afectados son hijos de padres no afectados.  Aparecen con mayor frecuencia en la descendencia de parejas consanguíneas. Diferencias entre cromosoma X e Y X es más grande. El centrómero genera la aparición de un cromosoma pequeño (p) y otro más grande (q), es submetacéntrico. Contiene el 5% del ADN genómico del núcleo. Contiene 160 millones de pares de bases. Se han localizado en él más de 500 genes. Las enfermedades causadas por genes en este cromosoma se llaman: Ligadas al X. Y es acrocéntrico. Es bastante pequeño (70MB). Contiene alrededor de 150 genes conocidos, solo el 50% de ellos codifica p/ proteínas. Intervienen en fertilidad y desarrollo sexual, expresión mayor en testículo. Las enfermedades ocasionadas por genes contenidos en estos cromosomas se conocen como Ligadas al Y u Holándrica. Riesgo de recurrencia Es el riesgo de repetición de la enfermedad en los futuros descendientes de una pareja. Cuando uno o más hijos están afectados por una enf. genética, se determina en los padres el riesgo de recurrencia. La probabilidad de que los futuros hijos de una pareja presenten una enfermedad genética. Se realiza a través del cuadro de Punnett. Parentesco genético entre descendientes de ancestro común. Ej: hijo entre hermanos Un brazo del cromosoma ligeramente más corto Brazo muy corto y el otro muy largo

Rasgos dominantes ligados al X  En todas las generaciones hay individuos afectados.  El 100% de las hijas de un ♂ afectado, serán enfermas.  Afecta tanto a ♂ como a ♀.  No existen ♀portadoras.  El varón afectado no lo transmite a sus hijos ♂.  Una ♀afectada, tiene hijas/os afectados e hijas/os sanos.  En enfermedades autosómicas dominantes un padre puede afectar a un hijo ♂.  Son una o 2 veces más frecuentes en ♀ que en ♂. Herencia ligada al Y. Ej: hipertricosis auricular  Todos los descendientes varones de un ♂ afectado, estarán afectados.  Se expresa en todas las generaciones.  Los rasgos ligados al Y solo aparecen en ♂. Herencia mitocondrial  ADN circular de doble cadena.  Transcripto en la mitocondria.  No posee intrones.  Se hereda por línea materna.  Proporción de mutaciones 10 veces mayor al ADN nuclear, ya que no posee mecanismos de reparación y produce radicales libres.  Heteroplasmia: No todas las mitocondrias de un paciente presentan la misma cantidad o tasa de mutaciones en su interior. Esto da variabilidad en la expresión de enfermedades, en la cual a unos les afecta más que a otros por la cantidad de mutaciones en sus mitocondrias.  Homoplasmia: Todas las mitocondrias afectadas o todas las mitocondrias están sanas.  Los ♂ afectados no pueden transmitir el rasgo a su descendencia.  Los rasgos SOLO se heredan por línea materna. La “ penetrancia ” es una característica importante en un gen ya que se relaciona al número de individuos que portan una alteración genética y, por lo tanto, manifiestan la enfermedad. Hablamos de penetrancia reducida o incompleta cuando una persona con un genotipo causante de enfermedad puede no mostrar alteraciones en su fenotipo, aunque transmita la mutación a la generación siguiente. La “ expresión variable ” se refiere al grado de gravedad en el fenotipo de una enfermedad. La gravedad en la expresión de muchas enfermedades genéticas puede variar enormemente. Heterogeneidad alélica: se refiere a la presencia de diferentes alelos para un gen específico en una población. La heterogeneidad alélica es fundamental p/ la variabilidad genética dentro de una especie y es una de las razones por las cuales los individuos dentro de una población pueden mostrar una amplia gama de características y rasgos. Heterogeneidad de locus: presencia de múltiples alelos o variantes genéticas en un solo locus o lugar específico en un cromosoma. La heterogeneidad de locus contribuye a la diversidad genética y fenotípica dentro de una población. Heterogeneidad fenotípica : variación en los rasgos o características observables entre los individuos de una población, incluso cuando comparten un mismo genotipo o conjunto de genes. A pesar de tener el mismo genotipo, los individuos pueden mostrar diferentes fenotipos o expresiones físicas y funcionales de esos genes. Mosaicismo: las ♀ poseen 2 poblaciones celulares, en las que uno de los X es el activo. Dominancia uniparental: presencia de una línea celular disómica que contiene 2 cromosomas determinados, heredados de un solo progenitor. Puede ser el mismo duplicado (isodisomía).

→ NGS (Next Generation Sequencing): también secuencia regiones, pero de forma simultánea en muchas regiones diferentes (mutaciones dispersas en un gen). Secuencia varios genes o gran cantidad de información al mismo tiempo. TÉCNICAS CON MÉTODOS DE CAPTURA DE IMAGEN DIGITAL DE LOS NUCLEÓTIDOS MARCADOS CON FLUORESCENCIA: Los métodos de hibridación Southern y Northern son técnicas útiles p/ el estudio simultáneo de un pequeño número de genes o de transcritos de genes. Actualmente, se desarrollaron nuevos métodos que permiten el estudio del genoma completo o de grandes cantidades de transcritos de ARNm. ANÁLISIS DE TRANSFERENCIA WESTERN DE LAS PROTEÍNAS: Técnica utilizada p/ estudiar proteínas codificadas por genes normales o mutantes. Permite comprender cómo las alteraciones moleculares afectan a las proteínas y dan lugar a fenotipos clínicos específicos. En esta técnica, las proteínas se separan según su tamaño o carga mediante electroforesis en gel y se transfieren a una membrana. Luego, se incuban con anticuerpos que reconocen específicamente la proteína de interés. Un 2do anticuerpo marcado con una sustancia detectable revela la interacción entre el 1er anticuerpo y la proteína objetivo. Por ej, se puede usar para detectar la proteína distrofina en pacientes con distrofia muscular de Duchenne o Becker. Causas genéticas en relación a técnicas de estudio Causas monogénicas o mendelianas Causas multifactoriales

• Se agregan familias en proporciones fijas.
• Tienen fenotipos característicos.
• Existe un gen o grupos de genes causantes de enfermedad. - Se hereda una predisposición genética. - El fenotipo depende de la información gen-ambiente. - No existe un gen o genes causantes de enfermedad. Criterios ACMG: se incluyen actualmente 73 genes.  Hallazgos secundarios: variantes activamente buscadas que conforman parte de una lista.  Hallazgos incidentales o accidentales: hallazgos positivos no esperados, no buscados y no relevantes p/ el diagnóstico p/ el cual el testeo fue indicado. Enfermedades por expansión de trinucleótidos La mayoría presenta un curso clínico evolutivo. Se relaciona con el proceso de anticipación que implica, una tendencia de la patología a presentarse de forma más temprana en sucesivas generaciones. El número de repeticiones es inestable y, generalmente, aumenta en sucesivas generaciones (más frecuentemente en la meiosis paterna). → MLPA: variante del PCR que permite la amplificación de h/ 40 regiones del ADN. Se % en 5 etapas: a. Desnaturalización del ADN e hibridación de las sondas. b. Reacción del ligando. c. Amplificación. d. Separación de los productos de amplificación por electroforesis. e. Análisis de datos. Esta técnica se utiliza p/:
• Detectar variaciones en el n° de copias de regiones cromosómicas.
• Identificar alteraciones epigenéticas.
• Cuantificar de manera parcial el transcriptoma. Técnica simple, de bajo costo y se puede realizar en cualquier laboratorio.

Unidad 8 : ¿cómo se diagnostican las enfermedades Mendelianas?

Estados del ADN:

1. Doble hélice de ADN.
2. Forma de cuentas de collar de la cromatina.
3. Fibra de nucleosomas empaquetados.
4. Dominios de bucles.
5. Espirales condensados.
6. Cromosoma en metafase. → Si queremos evidenciar o certificar una mutación puntual o cambio de una base nucleotídica que ocasiona un codón distinto p/ la formación de un aa distinto, se recurre a PCR tiempo real o Secuenciación. → Si buscamos segmentos de ADN no codificantes, p/ identificar familiaridad o diagnóstico de cáncer hereditarios como los de colon, se pide Estudio de Microsatélite. → Si dentro de un gen se pierde fragmentos o se duplican, se evalúa con MLPA (deleción o duplicación de exones) o Southern blot (Expansión Trinucleótidos) → Alteraciones cromosomicas (numericas o estructural), se evalúa cariotipo (n° o estructura), pintado cromosómico, FISH (ver regiones puntuales del o dupl o translocaciones), hibridación genómica comparativa (GCH) p/ ver perdida o ganancia de Cr. → Ver si el gen funciona y queremos marcar proteínas usamos Inmunohistoquímica o Western blot , son métodos indirectos p/ ver el funcionamiento de un gen, no nos dice lo puntual de lo que ocasiona esa alteración. → P/ mutación conocida de gen conocido utilizamos: Enzimas de restricción: si la mutación se encuentra en la diana de una endonucleasa de restricción, podemos determinar la presencia de la mutación mediante una digestión del producto de PCR amplificado sometiéndose posteriormente a electroforesis en gel de agarosa. Este método es el más laborioso, pero resulta muy económico. Tiene que certificar que la alteración modifica el sitio de restricción de una diana conocida y tiene que ser mutación y gen conocido. PCR en tiempo real: se diseñan dos sondas diferentes capaces de discriminar los 2 alelos. La PCR en tiempo real es un método capaz de cuantificar el ADN en cada ciclo de PCR en forma de fluorescencia. Esta fluorescencia aparece por la modificación que sufren las sondas en cada ciclo de amplificación. La discriminación alélica se produce cuando utilizamos dos sondas marcadas con distinto fluorocromo y que son específicas de la secuencia nativa y de la mutada. Al final del proceso, las curvas de fluorescencia para las 2 sondas nos indicarán el genotipo. Este método es muy rápido ya que en una sola reacción de PCR obtenemos el genotipo, pero resulta más caro. Técnica que combina la amplificación y la detección en un mismo paso, al correlacionar el producto de la PCR de cada uno de los ciclos con una señal de intensidad de fluorescencia. Rapidez en la visualización del producto ya que no es necesario realizar una electroforesis posterior. Buena relación con la cantidad inicial de ácidos nucleicos y producto final amplificado. Ventajas: - Permite la cuantificación absoluta de ADN y/o ARNm.

• Permite medir carga viral (ej HIV)
• Permite cuantificación relativa de expresión génica en relación a otros genes no afectados midiendo ARN.
• Detección de SNP y detección de mutaciones puntuales conocidas. Secuenciación (método SANGER): podemos determinar la presencia de la mutación mediante secuenciación del producto de PCR. Con este método obtenemos una lectura de la secuencia real y eliminamos artefactos debidos a digestiones parciales. Es un método ideal p/ mutaciones en un solo gen y el cual conocemos su localización.

Etapas donde puede ocurrir la regulación de la expresión génica:

• Transcripción: punto regulador clave p/ muchos genes. Grupos de proteínas llamadas factores de transcripción se fijan a secuencias específicas del ADN en o cerca de un gen y promueven o reprimen su transcripción en un ARN.
• Procesamiento del ARN: proceso de corte y empalme, la adición del casquete y la adición de una cola poli-A a una moléc. de ARN pueden regularse, así como la salida del núcleo. Se pueden producir diferentes ARNm del mismo pre-ARN.
• Estabilidad del ARN: el curso de vida de una molécula de ARNm en el citosol afecta cuántas proteínas pueden hacerse de ella. Pequeños ARN reguladores llamados miARN pueden unirse a ARNm objetivos y hacer que se degraden.
• Traducción : la traducción de un ARNm puede aumentarse o inhibirse por los reguladores. Por ejemplo, los miARN a veces bloquean la traducción de sus ARNm objetivos (en lugar de degradarlos).
• Actividad de la proteína: las proteínas pueden someterse a una variedad de modificaciones, tales como rupturas proteolíticas o etiquetados con grupos químicos. Estas modificaciones pueden ser reguladas y pueden afectar la actividad o el comportamiento de la proteína. Etapas más importantes donde sucede la regulación de la expresión génica: 1. Regulación de la expresión a nivel transcripcional: p/ comprender la regulación de la expresión génica debemos repasar primero cómo es la estructura de un gen.  Promotor: son secuencias de ADN localizadas en el extremo 5’ del gen, determina el lugar de inicio de la transcripción. Puede poseer secuencias ricas en adenina y timina y a estas secuencias se las llama cajas TATA.  Potenciador ( Enhancer) o amplificador: es una región corta del ADN que puede unirse con factores de transcripción p/ aumentar los niveles de transcripción de un gen. No tienen que estar localizadas cerca de los genes en los que actúan, de hecho, puede estar a miles de pares de bases del gen. Algunos factores de transcripción se unen a regiones de ADN que están a miles de pares de bases del gen que controlan. La unión aumenta la tasa de transcripción del gen. Pueden ubicarse corriente arriba, corriente abajo o incluso dentro del gen que controlan. Son responsables de la expresión génica que es específica de un determinado momento o de un determinado tejido.  Silenciador: secuencias de ADN capaces de unirse a factores de transcripción, pero que van a realizar la función contraria a los intensificadores, es decir, se van a encargar de silenciar la expresión de determinados genes. Son regiones de control de ADN que pueden ubicarse a miles de pares de bases lejos del gen que controlan. Cuando los factores de transcripción se unen a ellos, se reprime la expresión del gen que controlan. Actúan de formas que son específicas del tejido o específicas de c/ momento temporal, p/ controlar la expresión de los genes. Etapas de la transcripción: a. Iniciación de la transcripción En eucariontes, como los seres humanos, la ARN polimerasa no se une directamente a los promotores, sino que proteínas auxiliares llamadas factores de transcripción se unen primero al promotor y ayudan a la ARN polimerasa a unirse al ADN. Muchos promotores eucariontes tienen una secuencia llamada caja TATA que es reconocida por factores generales de transcripción, y esto permite que se unan otros factores de transcripción y finalmente se una al ARN polimerasa.

b. Elongación Una vez colocada la ARN polimerasa en su posición sobre el promotor, puede comenzar el siguiente paso de la transcripción: la elongación. En esta etapa la hebra de ARN se alarga al agregar nuevos nucleótidos. Durante la elongación, la ARN polimerasa "camina" sobre una hebra del ADN, conocida como la hebra molde, en la dirección 3' a 5'. Por c/ nucleótido en el molde, la ARN polimerasa agrega un nucleótido de ARN correspondiente (complementario) al extremo 3' de la hebra de ARN. c. Terminación de la transcripción La ARN polimerasa seguirá transcribiendo hasta que reciba la señal para detenerse. El proceso de finalizar la transcripción se conoce como terminación , y sucede una vez que la polimerasa transcribe una secuencia de ADN llamada terminador. Factores de transcripción  Los factores generales se requieren para la mecánica de iniciar la síntesis del RNA en todos los promotores. Ellos se unen con la RNA polimerasa p/ formar un complejo que rodea el punto de inicio, y determinan el sitio de iniciación. Los factores generales, conjuntamente con la RNA polimerasa, constituyen el aparato básico de transcripción.  Activadores : algunos factores de transcripción activan la transcripción. Por ej, pueden ayudar a que los factores generales de transcripción y/o la ARN polimerasa se unan al promotor.  Represores : Otros factores de transcripción reprimen la transcripción. Esta represión puede funcionar de varias formas. Por ej, un represor puede bloquear a los factores basales de transcripción o a la ARN polimerasa, de manera que no puedan unirse al promotor e iniciar la transcripción.  Los efectos de los activadores y represores pueden ajustarse de forma muy precisa a c/ tipo de cél. apropiado o bien en respuesta a señales ambientales o durante el momento correcto del desarrollo.  Algunos factores de transcripción sólo pueden estar presentes en ciertos tipos de céls., regulando así sus genes diana p/ que alcancen niveles de expresión que son específicos del tejido.  Algunos factores de transcripción se expresan en las células sólo en determinados momentos del desarrollo o en respuesta a ciertas señales externas o internas.  En algunos casos, un factor de transcripción que se une a un sitio específico puede estar presente en una cél. y puede incluso unirse a su sitio de actuación correspondiente, pero solo pasará a estar activo cuando se lo modifique estructuralmente (por ej, por fosforilación o por unión a otra molécula como por ejemplo una hormona).

Síndromes asociados a errores de imprinting:  Prader- Willi y Angelman: El síndrome de Prader-Willi es un trastorno dismórfi co relativamente frecuente caracterizado por obesidad, consumo excesivo e indiscriminado de alimentos, manos y pies pequeños, estatura corta, hipogonadismo y retraso mental. El diagnóstico de estos dos síndromes puede ser realizado por técnicas citogenéticas y moleculares, tales como el cariotipo de alta resolución, la hibridación in situ fluorescente (FISH), análisis de microsatélites y el análisis de metilación del ADN o “Test de metilación” (mediante PCR metil específica y la técnica MS-MLPA). El enfoque para el diagnóstico de laboratorio de SA y SPW dependerá de una serie de factores que incluye la disponibilidad local de los diferentes tests y de los estudios previos realizados al paciente, siendo el estudio del patrón de metilación de la región 15q11-q13 por técnicas moleculares el más sensible y fiable. Esta región contiene al gen SNRPN cuyo promotor contiene una isla CpG que se encuentra metilada en el alelo materno y no metilada en el alelo paterno. Esta metilación diferencial permite distinguir el origen paterno y materno y constituye la base del análisis de metilación utilizado p/ el diagnóstico de SPW/SA.  Beckeith- Wiedemann  Silver- Russell

Unidad 10 : impronta génica y sus mecanismos

La impronta genómica es un proceso en el cual ciertos genes expresan su fenotipo de manera diferente dependiendo de si provienen del padre o de la madre. Este fenómeno es el resultado de cambios en la cromatina que ocurren en las células germinales de uno de los progenitores. Estas alteraciones, como la metilación del DNA o la modificación de histonas, pueden influir en la expresión génica sin cambiar la secuencia primaria del DNA, constituyendo así un ej. de epigenética. La impronta genómica ocurre durante la gametogénesis y persiste en el desarrollo embrionario y la vida adulta, asegurando que solo se exprese el alelo materno o paterno en ciertos tejidos. Sin embargo, esta impronta debe ser reversible p/ permitir la transmisión adecuada de los genes a la descendencia. Los genes imprintados son aquellos en los que solo se expresa un alelo en el tejido relevante, mientras que los genes sin impronta se expresan a partir de ambos alelos en cada cél. Este fenómeno tiene implicaciones en la genética humana y médica, incluyendo trastornos citogenéticos, enfermedades monogénicas y cáncer. Epigenética: cambio heredable en la expresión génica que NO se debe a alteraciones en la secuencia de ADN. Mecanismos epigenéticos Rol fisiológico Metilación de CpGs: cuando se metilan los sitios CpGs el gen se silencia. Esto se debe a que los grupos metilos generan un impedimento estérico que impide la transcripción, pero cuando el sitio no está metilado se produce la transcripción. Acetilación/ desacetilación y metilación de histonas: no son solamente empaquetadoras del ADN, también participan en la expresión de los genes. La acetilación activa la transcripción; por otro lado, la metilación de la histona va a depender del aminoácido y de la posición. microARNs: son ARNs no codificantes. Regulan la expresión génica por medio de la unión complementaria al ARNm y de esa manera impiden su traducción. Inactivación del cromosoma X: el cromosoma X tiene unos 1000 genes que no están presentes en el Y. Este desajuste se corrige mediante un proceso llamado compensación de dosis, que hace que las céls. ♀ y ♂ tengan cantidades equivalentes de las proteínas codificadas por genes del cromosoma X. Diferenciación celular: c/ cél. de nuestro organismo posee el mismo genoma, sin embargo, fenotípicamente son muy diferentes. Regulación de la expresión génica. Imprinting: fenómeno genético por el que ciertos genes son expresados de un modo específico que depende del sexo del progenitor. Es un proceso biológico por el cual un gen o dominio genómico se encuentra marcado bioquímicamente (metilación), indicando su origen parental. 14

Patologías: Genes tumores supresores: inhiben la progresión del ciclo celular o promueven la apoptosis. Protooncogenes: codifican proteínas que promueven el ciclo celular. Estimulan normalmente el ciclo. Oncogén: estimula anormalmente el ciclo. Cáncer: lo que puede suceder en casos de tumores malignos es que se metilan genes tumor supresores, es decir que se van a dejar de expresar genes que inhiben la progresión de proliferación celular o se van a dejar de expresar genes reparadores de la secuencia de ADN. En caso contrario, se va a producir una hipometilación o desmetilación de genes que actúan como oncogenes, esto quiere decir, que se van a expresar anormalmente genes que van a estimular la proliferación celular.

Unidad 11 : herencia multifactorial

La mayoría de las enfermedades no están causadas por genes o defectos cromosómicos únicos, sino que surgen de la interacción de varios factores ambientales influenciando sobre la expresión de muchos genes al mismo tiempo. Ej: cáncer, diabetes, cardiopatías. Multifactorial (o compleja): se piensa que resultan de complejas interacciones entre ciertos factores genéticos y ambientales. Poligénico: los rasgos que varían debido a los efectos combinados de múltiples genes. El experimento de Federico Guillermo: consistió en promover las uniones entre individuos altos, y los hijos de estos matrimonios resultaron ser más bajos que sus padres. La estatura en seres humanos está determinada por varios genes (no como en plantas de guisantes). La altura es ejemplo de un fenotipo que muestra variación continua. Los rasgos cualitativos son aquellos en los que una enfermedad está presente o ausente, mientras que los cuantitativos son parámetros bioquímicos o fisiológicos cuantificables, como la talla, la presión sanguínea o la concentración de colesterol, que subyacen en muchas enfermedades comunes. Variación continua:  Los rasgos suelen cuantificarse midiéndolos.  Los rasgos pueden ser controlados por 2 o más genes, c/u de los cuales aporta un elemento o aspecto adicional.  El efecto aditivo de algunos alelos puede ser pequeño, existiendo alelos que no aporten nada.  Los fenotipos de los rasgos poligénicos y multifactoriales varían de expresión. Esta variación se produce por interacción de genes y ambiente. Movimiento eugenésico:  Creían que la inteligencia se heredaba como caracteres mendelianos.  Pensaban que en la población los individuos faltos de “inteligencia” o “no aptos” se reproducían más rápidamente que aquellos “talentosos o inteligentes”.  Eugenesia Positiva: favorecen los matrimonios y la descendencia entre padres potencialmente “aptos”.  Eugenesia Negativa: desaconsejaban los matrimonios y la descendencia entre padres “ no aptos” (esterilidad). Errores de la eugenesia:  Suponían que los caracteres humanos complejos como la inteligencia se heredan, de manera estricta, despreciando cualquier contribución ambiental al fenotipo.  Suponían que estos caracteres estaban determinados por genes únicos.  Suponían la existencia de un genotipo “ideal” que probablemente sería homocigoto a fin de mantenerse.  Suponían que la frecuencia de defectos heredados en la población podía reducirse evitando la reproducción de los afectados. Modelo umbral: algunas enfermedades no siguen el modelo de variación continua. Tampoco presentan patrones de herencia monogénica. Distribución de Susceptibilidad:

• Pocos alelos o factores ambientales, poca probabilidad de desarrollar la enfermedad.
• Muchos alelos o factores ambientales, mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad.

Metafase: los cromosomas alcanzan su máxima condensación. Se disponen en el plano ecuatorial de la cél., equilibrados por las idénticas fuerzas ejercidas sobre los cinetocoros de c/ cromosoma por los microtúbulos que surgen de los dos polos del huso. En esta fase se analizan con mayor facilidad los cromosomas en división. Anafase: los cromosomas se separan por su centrómero. Las cromátides hermanas se convierten en cromosomas hijos. Telofase: los cromosomas comienzan a descondensarse, se empieza a formar una membr. nuclear alrededor de c/ núcleo hijo y c/ núcleo vuelve de forma gradual a su estado de interfase. Existen ciertos puntos de control que determinan la cronología de c/ paso de la mitosis. Además, estos puntos de control vigilan y comprueban la precisión de la síntesis de DNA, así como el ensamblaje de una elaborada red de microtúbulos que facilitan los movimientos de los cromosomas. Si se detecta daño en el genoma, estos controles mitóticos detienen la progresión del ciclo celular hasta que se repara o, si el daño es excesivo, la célula recibe instrucciones de morir por muerte celular programada (un proceso denominado apoptosis). → Meiosis: consiste en una ronda de síntesis de DNA seguida de dos rondas de segregación cromosómica y división celular. Las céls. de la línea germinal que sufren mitosis, los espermatocitos primarios y los ovocitos primarios, derivan del cigoto por una larga serie de mitosis antes de entrar en mitosis. La meiosis I reduce el número de crom. de diploide a haploide, mediante apareamiento y segregación de los homólogos. Durante esta etapa, se produce recombinación genética , donde se intercambian segmentos homólogos de DNA, asegurando la diversidad genética. La recombinación es esencial para el mapeo de genes y la segregación cromosómica correcta. La meiosis II , similar a una mitosis, separa las cromátides sin replicación de DNA. Profase I: los cromosomas experimentan varias etapas: Metafase I: empieza cuando desaparece la membrana nuclear. Se ha formado un huso y los cromosomas apareados se alinean en el plano ecuatorial, con sus centrómeros orientados hacia polos diferentes. Anafase I: miembros de cada bivalente se separan y sus respectivos centrómeros con sus cromátidas hermanas prendidas son dirigidos a los polos opuestos de la cél., un proceso denominado disyunción. Telofase I: los 2 conjuntos haploides de crom. se hallan agrupados en los polos opuestos de la cél. Leptoteno: los crom. que se han replicado (fase S), se hacen visibles como finos filamentos que comienzan a condensarse. Cigoteno: los homólogos comienzan a emparejarse (sinapsis) a lo largo de toda su longitud. Paquiteno: los crom. se enrollan de manera mucho más estrecha. La sinapsis es completa y c/ par de homólogos aparece como un bivalente (también llamado tétrada = contiene cuatro cromátidas). Se produce el entrecruzamiento meiótico Diploteno: los homólogos comienzan a separarse, dejando solo los quiasmas como puntos de unión. Diacinesis: los crom. alcanzan su máxima condensación. En fase G1 a S, G2 a M y de metafase a anafase.

Fenómenos de no disyunción meiótica: Falla en la separación de los cromosomas. Puede ocurrir en meiosis I o II. Ocurre en Síndrome de down, Sindrome de Patau, Sindrome de Edwards y Síndrome de Turner.

• No disyunción meiótica primaria: Ocurre en la meiosis I. Momento en el cual se separan los cromosomas homólogos. 2 céls. hijas carecen de cromosomas. De las céls. hijas: 2 presentan un cromosoma extra mientras que las otras 2 carecen de un cromosoma.
• No disyunción meiótica secundaria: Ocurre en meiosis II y se produce la separación incorrecta de las cromátidas hermanas. De las céls. hijas: 2 presentan una dotación cromosómica normal , 1 presenta un cromosoma extra y la última carece de cromosoma. No disyunción en meiosis I Tenemos un gametocito 2° que va a ser nulisómico (le falta una pareja cromosómica) y otro disómico. Tras la meiosis II, solo la ½ de los gametos serán disómicos. No disyunción en meiosis II La meiosis I va a suceder de forma normal de manera que obtengo dos gametocitos 2° c/u con su copia del cromosoma y dos cromátides. Pero en la meiosis II cuando falla en un gametocito voy a obtener ½ de gametos normales y otra ½ anormales; de estos el 50% van a ser disómicos y el otro 50% nulisómicos. Citocinesis: la cél. se % en 2 cél. hijas haploides. Durante la espermatogénesis, el citoplasma se % equitativamente , mientras que en la ovogénesis, un ovocito secundario recibe la mayor parte del citoplasma y el otro se convierte en el 1er corpúsculo polar. A diferencia de la mitosis, la interfase meiótica es breve y no incluye una fase S de síntesis de DNA entre las dos divisiones meióticas. La 2da división meiótica es similar a una mitosis normal, excepto que la cél. tiene un número haploide de cromosomas. Esto resulta en la formación de 4 células haploides, c/u con 23 cromosomas. Debido al entrecruzamiento ocurrido en la meiosis I, los cromosomas de los gametos resultantes no son idénticos. La segregación de los diferentes alelos paternos y maternos de c/ gen durante la meiosis depende de si se han visto implicados en un entrecruzamiento en la meiosis I. Los gametos disómicos me dan lugar a embriones con trisomías, los nulisómicos dan lugar a monosomías.

Unidad 13: citogenética

Consiste en el estudio de los cromosomas, su estructura y su herencia, aplicado a la práctica de la genética médica. Los cambios microscópicamente visibles en el número o estructura de los cromosomas se denominas trastornos cromosómicos. Empaquetamiento del ADN: tenemos distintos tipos de graduación de condensación del ADN que van sucediendo en distintos tipos de fase de la cél.

• Heterocromatina: cromatina muy condensada (pobre en genes), puede ser constitutiva y facultativa (cromosoma X inactivo, más condensada el otro X).
• Eurocromatina: cromatina o ADN descondensado. Rica en genes que son los que deben transcribirse. El primer nivel de empaquetamiento es conocido como nucleosoma, en este nivel intervienen proteínas histonas, las histonas son ricas en aminoácidos como lisina y arginina, estos aminoácidos tienen carga positiva que le permiten la unión con el ADN a través de sus cargas negativas en los grupos fosfato. espermatozoide (haploide) (^) óvulo (haploide)

fecundación Cigoto (diploide)