Giardia y giardiasis

MEDICINA - Volumen 66 - Nº 1, 2006

ARTICULO ESPECIAL MEDICINA (Buenos Aires) 2006; 66: 70-74

ISSN 0025-7680

GIARDIA Y GIARDIASIS

HUGO D. LUJAN

Instituto de Investigaciones Médicas Mercedes y Martín Ferreyra

(INIMEC-CONICET), Córdoba

Resumen Giardia lamblia es un protozoario parásito que habita el intestino delgado de los seres humanos y

de muchos otros vertebrados y es una de las más comunes causas de diarrea en todo el mundo.

Durante su ciclo de vida Giardia sufre significativos cambios bioquímicos y morfológicos que le permiten sobre-

vivir en ambientes y condiciones que de otro modo lo destruirían. Para sobrevivir fuera del intestino del

hospedador, los trofozoítos de Giardia se diferencian a quistes, los que se caracterizan por poseer una rígida

pared glicoproteica externa que les permiten sobrevivir inclusive frente a la acción de los desinfectantes más

comunes. Otro de los mecanismos de adaptación de este parásito es la variación de los antígenos de superficie

que le permite a los trofozoítos evadir la respuesta inmune del huésped y generar infecciones tanto agudas

como crónicas o recurrentes en individuos infectados. Durante los últimos años se han producido importantes

avances en el conocimiento de las bases moleculares de los procesos de enquistamiento y variación antigénica

en Giardia que pronostican el pronto hallazgo de nuevos agentes quimioterapéuticos y/o inmunoprofilácticos

contra este importante parásito intestinal.

Palabras clave: giardiasis, diarrea, quistes, parásito, diferenciación celular

Abstract Giardia and giardiasis Giardia lamblia is a protozoan parasite that inhabits the upper small intes-

tine of humans and several other vertebrates and one of the most frequent cause of intestinal dis-

ease worldwide. During its life cycle, G. lamblia undergoes significant biochemical and morphological changes

that allow the parasite to survive under hostile environmental conditions. To survive outside the host’s intestine,

Giardia differentiates into resistant cysts, which are characterized by a rigid extracellular cyst wall that protect

the parasite even to the action of the most common chemical disinfectants. Another adaptive mechanism of Giardia

is the switching of its surface antigens, a mechanism that allows the trophozoites to evade the host’s immune

responses and produce acute, chronic and/or recurrent infections. During the last years, important advances in

the knowledge of the molecular basis underlying the mechanisms of encystation and antigenic variation in Gia-

rdia suggest that novel chemotherapeutic and/or immunoprophylactic reagents against this important human

pathogen could soon be available.

Key words: giardiasis, diarrhea, cysts, parasite, cellular differentiation

Recibido: 14-IX-2005 Aceptado: 1-XI-2005

Dirección postal: Dr. Hugo D. Luján, Instituto de Investigaciones Mé-

dicas Mercedes y Martín Ferreyra (INIMEC-CONICET), Friuli 2434,

Parque Vélez Sarsfield, 5016 Córdoba, Argentina

e-mail: [email protected]

Una particular característica de los organismos pará-

sitos es su gran capacidad de adaptación a cambios del

medio ambiente. La mayoría de los parásitos, ya sean

unicelulares como los protozoarios o multicelulares como

los helmintos, ocupan diferentes nichos durante su tra-

vesía por vectores y hospedadores, por lo que han de-

sarrollado extraordinarios mecanismos de adaptación que

les permiten sobrevivir en condiciones ambientales que

de otro modo los destruirían1. Durante una infección, la

supervivencia de los organismos patógenos depende no

sólo de su habilidad para colonizar un individuo sino tam-

bién de su capacidad para contrarrestar los mecanismos

de defensa que el hospedador genera. Así, la pato-

genicidad o virulencia de los parásitos refleja la

interacción dinámica entre ellos y el hospedador y su

capacidad de respuesta a los sistemas defensivos, con-

dición necesaria para la supervivencia parasitaria y el

mantenimiento y/o transmisión de la infección2.

Con la intención de conocer más acerca de los meca-

nismos de defensa y adaptación parasitaria que ocurren

durante la infección, nuestro equipo de trabajo se en-

cuentra estudiando desde hace varios años los proce-

sos de adaptación celular del parásito Giardia lamblia

(sin. G. duodenalis, G. intestinalis).

G. lamblia es un protozoario binucleado y flagelado

que habita el intestino delgado de humanos y otros ma-

míferos y es el agente responsable de la giardiasis, una

patología que se presenta con manifestaciones clínicas

que varían desde la infección asintomática a la enferme-

dad aguda o crónica asociada con diarrea y mala absor-

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70 MEDICINA^ - Volumen 66 - Nº 1, 2006

ARTICULO ESPECIAL MEDICINA (Buenos Aires) 2006; 66: 70-

ISSN 0025-

HUGO D. LUJAN

Instituto de Investigaciones Médicas Mercedes y Martín Ferreyra (INIMEC-CONICET), Córdoba

Resumen Giardia lamblia es un protozoario parásito que habita el intestino delgado de los seres humanos y de muchos otros vertebrados y es una de las más comunes causas de diarrea en todo el mundo. Durante su ciclo de vida Giardia sufre significativos cambios bioquímicos y morfológicos que le permiten sobre- vivir en ambientes y condiciones que de otro modo lo destruirían. Para sobrevivir fuera del intestino del hospedador, los trofozoítos de Giardia se diferencian a quistes, los que se caracterizan por poseer una rígida pared glicoproteica externa que les permiten sobrevivir inclusive frente a la acción de los desinfectantes más comunes. Otro de los mecanismos de adaptación de este parásito es la variación de los antígenos de superficie que le permite a los trofozoítos evadir la respuesta inmune del huésped y generar infecciones tanto agudas como crónicas o recurrentes en individuos infectados. Durante los últimos años se han producido importantes avances en el conocimiento de las bases moleculares de los procesos de enquistamiento y variación antigénica en Giardia que pronostican el pronto hallazgo de nuevos agentes quimioterapéuticos y/o inmunoprofilácticos contra este importante parásito intestinal.

Palabras clave: giardiasis, diarrea, quistes, parásito, diferenciación celular

Abstract Giardia and giardiasis Giardia lamblia is a protozoan parasite that inhabits the upper small intes- tine of humans and several other vertebrates and one of the most frequent cause of intestinal dis- ease worldwide. During its life cycle, G. lamblia undergoes significant biochemical and morphological changes that allow the parasite to survive under hostile environmental conditions. To survive outside the host’s intestine, Giardia differentiates into resistant cysts, which are characterized by a rigid extracellular cyst wall that protect the parasite even to the action of the most common chemical disinfectants. Another adaptive mechanism of Giardia is the switching of its surface antigens, a mechanism that allows the trophozoites to evade the host’s immune responses and produce acute, chronic and/or recurrent infections. During the last years, important advances in the knowledge of the molecular basis underlying the mechanisms of encystation and antigenic variation in Gia- rdia suggest that novel chemotherapeutic and/or immunoprophylactic reagents against this important human pathogen could soon be available.

Key words: giardiasis, diarrhea, cysts, parasite, cellular differentiation

Recibido: 14-IX-2005 Aceptado: 1-XI-

Dirección postal: Dr. Hugo D. Luján, Instituto de Investigaciones Mé- dicas Mercedes y Martín Ferreyra (INIMEC-CONICET), Friuli 2434, Parque Vélez Sarsfield, 5016 Córdoba, Argentina e-mail: [email protected]

Una particular característica de los organismos pará-

sitos es su gran capacidad de adaptación a cambios del

medio ambiente. La mayoría de los parásitos, ya sean

unicelulares como los protozoarios o multicelulares como

los helmintos, ocupan diferentes nichos durante su tra-

vesía por vectores y hospedadores, por lo que han de-

sarrollado extraordinarios mecanismos de adaptación que

les permiten sobrevivir en condiciones ambientales que

de otro modo los destruirían 1. Durante una infección, la

supervivencia de los organismos patógenos depende no

sólo de su habilidad para colonizar un individuo sino tam-

bién de su capacidad para contrarrestar los mecanismos

de defensa que el hospedador genera. Así, la pato-

genicidad o virulencia de los parásitos refleja la

interacción dinámica entre ellos y el hospedador y su

capacidad de respuesta a los sistemas defensivos, con-

dición necesaria para la supervivencia parasitaria y el

mantenimiento y/o transmisión de la infección 2.

Con la intención de conocer más acerca de los meca-

nismos de defensa y adaptación parasitaria que ocurren

durante la infección, nuestro equipo de trabajo se en-

cuentra estudiando desde hace varios años los proce-

sos de adaptación celular del parásito Giardia lamblia

(sin. G. duodenalis , G. intestinalis ).

G. lamblia es un protozoario binucleado y flagelado

que habita el intestino delgado de humanos y otros ma-

míferos y es el agente responsable de la giardiasis, una

patología que se presenta con manifestaciones clínicas

que varían desde la infección asintomática a la enferme-

dad aguda o crónica asociada con diarrea y mala absor-

GIARDIA Y GIARDASIS 71

ción de nutrientes^3. La infección con G. lamblia es una

de las enfermedades parasitarias más comunes en todo

el mundo y se inicia por la ingestión de los quistes del

parásito, los cuales se desenquistan durante su pasaje

por el contenido ácido del estómago, liberando los

trofozoítos (Fig. 1). Estos colonizan el intestino delgado

superior y se adhieren a la superficie del epitelio intesti-

nal mediante una organela característica llamada disco

ventral o de adhesión 4.

Debido a las diferencias en las condiciones sanita-

rias, en los países subdesarrollados es mayor la preva-

lencia que en los países avanzados. No obstante, en

estos últimos las infecciones humanas se hallan en tu-

ristas, homosexuales y personas en asilos o guarderías.

En algunos países pobres, la giardiasis en niños afecta

a cerca del 100% de la población. Grandes epidemias

han ocurrido por contaminación fecal de alimentos y

reservorios de agua, infectando en algunos casos a mi-

les de personas. Este parásito constituye un importante

problema de salud pública global 5-7, además, en los

EE.UU. se considera a Giardia un posible agente de

bioterrorismo por su capacidad de ser transmitido por el

agua, por su potencial de ser genéticamente manipula-

do, y por la posibilidad de reproducir totalmente su ciclo

vital en el laboratorio8-^.

Aunque en la Argentina no existen estudios sobre la

prevalencia de este parásito, de acuerdo a relevamientos

realizados en diferentes partes del país la infección con

Giardia sería la causa de numerosos casos de diarrea y

mala absorción y/o de contaminación fecal de productos

para el consumo humano. Más del 50% de los niños ar-

gentinos estarían infectados con G. lamblia , y sería una

causa de desnutrición infantil 10, 11^. Los animales domés-

ticos y balnearios turísticos son fuentes de transmisión

del parásito, y muchas agencias de viajes internaciona-

les indican a Giardia como un potencial “peligro” para

sus viajeros a la Argentina. Por otro lado, otro factor a

considerar es que la infección de animales de produc-

ción (especialmente chinchillas y conejos) y domésticos

(perros y gatos) produce pérdidas económicas de impor-

tancia. Estudios realizados por nuestro laboratorio a pe-

dido de productores de la región identificaron a Giardia

como el agente causal de numerosos casos de diarrea y

pérdida de peso en chinchillas de criaderos para la pro-

ducción de pieles. Además, la inmensa mayoría de los

bioterios del país que mantienen animales para experi-

mentación y que fueron analizados durante los últimos

años mantenían ratas, ratones y conejos infectados con

Giardia.

Hasta el presente, la única posibilidad de controlar la

giardiasis es utilizando medicamentos cuyos principios

activos no son altamente eficaces, pueden presentar un

gran número de efectos secundarios y ya se han regis-

trado cepas de Giardia resistentes a los mismos^12. Ade-

más, es frecuente la re-infección luego del tratamiento

debido a que estos individuos no generan mecanismos

de defensas eficaces para eliminar el parásito.

Además de su importancia médica y veterinaria,

Giardia es de gran interés en biología puesto que es una

de las células eucariotas más primitivas que se cono-

cen^13. Giardia utiliza dos bien conocidos mecanismos de

adaptación a los cambios ambientales que confronta

durante su ciclo de vida, ya sea para sobrevivir dentro

del intestino del huésped como es la variación de sus

antígenos de superficie 4, 14^ o, fuera del mismo, la diferen-

ciación de trofozoíto a quiste15, 16.

El mecanismo de adaptación de Giardia conocido

como enquistamiento es esencial para que el parásito

pueda sobrevivir fuera del intestino del hospedador, ya

que los trofozoítos son sumamente sensibles a los cam-

bios de temperatura, humedad y a la presencia de agen-

tes químicos^4. En este proceso, los trofozoítos descien-

den por el intestino del hospedador, y al encontrar un

ambiente pobre en colesterol, se induce su diferencia-

ción a quiste^17 , los cuales son eliminados con las heces

(Fig. 1). La principal característica de la forma quística

es la presencia de una rígida pared glicoproteica externa

que protege al parásito en condiciones ambientales muy

hostiles, inclusive a la acción de desinfectantes 4. En los

últimos años, utilizando métodos bioquímicos, inmunoló-

gicos y de biología molecular, nuestro equipo de trabajo

ha identificado el estímulo que inicia el enquistamiento

de Giardia^17 y caracterizado moléculas cuya expresión

es inducida específicamente en este proceso 18-20^. Ade-

más, dilucidamos varios eventos moleculares compro-

metidos en el transporte, secreción y ensamblado de la

pared quística extracelular21-25^. Es importante destacar

que a partir de estos estudios sobre la biología,

bioquímica y genética del parásito, hemos desarrollado

herramientas diagnósticas (anticuerpos monoclonales

específicos contra el quiste de Giardia y proteínas

recombinantes de la pared del quiste) que son utilizados

por varias empresas internacionales para la elaboración

de equipos diagnósticos de inmunofluorescencia y ELISA.

Por otro lado, para sobrevivir dentro del hospedador

y evadir la respuesta inmune, Giardia manifiesta lo que

se conoce como variación antigénica (Fig. 2). Los

trofozoítos se encuentran recubiertos de una determina-

da proteína de superficie que forma una verdadera

interfaz entre el parásito y el medio, y que pertenece a

una familia de proteínas denominadas proteínas varia-

bles de superficie ( Variant-Specific Surface Protein ,

VSPs). Giardia contiene en su genoma un repertorio de

entre 150 a 200 genes que codifican estas proteínas4, 26,

27 , pero solamente una VSP se expresa en la superficie

de los trofozoítos en un momento dado 14 (Fig. 2). Estas

proteínas, a pesar de ser antigénicamente diferentes

entre sí y ser hetero-géneas en lo que respecta a su ta-

maño molecular, poseen un dominio transmembrana al-

tamente conservado y una porción carboxilo-terminal

GIARDIA Y GIARDASIS 73

material aún no publicado). En este caso, todas las VSPs

son transcriptas al mismo tiempo y luego silenciadas. En

este escenario debe dilucidarse aún cómo es posible el

silenciamiento de todos, excepto uno, de los genes que

codifican VSPs de manera que sólo un transcripto ma-

duro del repertorio que se transcribe en el núcleo sea

traducido para generar la única VSP que será posterior-

mente expresada en la superficie del trofozoíto. De nues-

tros resultados queda claro que el mecanismo por el cual

Giardia regula la expresión de sus proteínas variables

de superficie es similar al ARN de interferencia, y que

involucra enzimas tales como ARN polimerasa depen-

diente de ARN (RdRP), ARN helicasas y Dicer. Al cono-

cer las bases moleculares del proceso de variación

antigénica en Giardia , es posible extrapolar los resulta-

dos al diseño de herramientas que evitan la infección

desarrollando una vacuna. Por ejemplo, si logramos in-

hibir la acción de la RdRP, no habría silenciamiento génico,

todos los genes que codifican VSP se traducirían en pro-

teínas y éstas a su vez se expresarían en la superficie del

parásito. La utilización de estas VSPs como antígenos en

la formulación de una vacuna permitirá al hospedador

generar anticuerpos y células reactivas contra todo el re-

pertorio de VSPs, que contrarresten la infección y/o las

manifestaciones clínicas de la enfermedad.

Los estudios preliminares realizados por nuestro la-

boratorio en ese sentido y los promisorios resultados al-

canzados en la generación de un modelo experimental

murino^34 sugieren que generar una vacuna contra Giardia

es una meta alcanzable en el mediano plazo. Como se

describió anteriormente, la giardiasis es una de las in-

fecciones parasitarias más comunes en todo el mundo y

si bien la enfermedad asociada a la infección con Giardia

es muy frecuente, su importancia va más allá de lo es-

trictamente médico para convertirse en una infección que

involucra a sectores productivos tales como la genera-

ción de agua potable, el turismo y la cría de animales

para consumo o experimentación y la producción agro-

pecuaria. Esperamos que las herramientas y conocimien-

tos derivados de estudios básicos sobre los mecanis-

mos de adaptación de este parásito permitan en el futuro

el control, tanto de la diseminación de la enfermedad

como de las manifestaciones clínicas que ella genera.

Nota: Hugo D. Luján es Miembro de la Carrera del Inves- tigador del CONICET e International Research Scholar of Howard Hughes Medical Institute.

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