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Hepatitis: principios generales
Introducción La hepatitis es un término para las enfermedades inflamatorias del hígado, que se subdividen en general en infecciosas y no infecciosas, que se caracterizan por una amplia variedad de manifestaciones clínicas e histológicas, que van desde formas leves y autolimitadas hasta formas graves y progresivas que conducen a insuficiencia hepática, cirrosis, o carcinoma hepatocelular. Evaluación de laboratorio El hígado generalmente tiene una respuesta similar a cualquier lesión inflamatoria, con algunas diferencias. La lesión puede ser principalmente hepatocelular (necrótica) o si afecta principalmente a los conductos biliares y, en consecuencia, al flujo biliar, colestásico. A pesar de la lesión, la función hepática no se ve necesariamente comprometida y los signos de insuficiencia hepática pueden no aparecer hasta que la mayoría de las células hepáticas se destruyen en el proceso necrótico. Hay pruebas de laboratorio para enfermedades específicas disponibles para diagnosticar las diferentes causas de la hepatitis. Pruebas que reflejan la necrosis hepatocelular La aspartato aminotransferasa sérica (AST) y la alanina aminotransferasa sérica (ALT) se liberan de las células necróticas del hígado a la circulación, lo que provoca concentraciones séricas elevadas. Por lo general, los valores de ALT en suero son más altos que los valores de AST en suero a menos que ya haya cirrosis. Las concentraciones séricas de AST y ALT pueden aumentar drásticamente con la progresión del daño hepático agudo y, posteriormente, disminuir al rango normal a través del agotamiento de su contenido en el hígado. En el caso de una lesión hepática crónica que progresa muy lentamente y que da como resultado cirrosis, la ALT y la AST también pueden estar en el rango normal. Debido a que AST y ALT pueden derivarse del músculo, el médico debe verificar que los valores de creatina quinasa y aldolasa séricas estén dentro del rango normal antes de suponer que los valores elevados de AST y ALT séricos son de origen hepático. Pruebas que reflejan la colestasis La alteración del flujo de bilis debido a la colestasis puede resultar en concentraciones séricas muy altas de gamma-glutamil transferasa, fosfatasa alcalina sérica y bilirrubina conjugada. Pruebas que reflejan la insuficiencia hepática Un tiempo de protrombina elevado, a pesar de la administración de vitamina K, y las concentraciones bajas de albúmina sérica son los indicadores más útiles de la función hepática sintética alterada. Es de destacar que la concentración de proteína sérica total podría estar en el rango normal a pesar de los valores bajos de albúmina cuando las gammaglobulinas aumentan sustancialmente y la proporción de albúmina a gammaglobulinas está invertida. Tal inversión es especialmente cierta en las formas autoinmunes de hepatitis, que se caracterizan por hipergammaglobulinemia. Pruebas de laboratorio para enfermedades específicas Varias pruebas de laboratorio específicas de la enfermedad pueden identificar la causa de la hepatitis en algunos casos o caracterizar la naturaleza de la lesión hepática en otros. Los resultados de estas
pruebas pueden orientar la selección del tratamiento más adecuado. Estas pruebas se describen en las secciones de este artículo que tratan enfermedades específicas. Procedimientos de diagnóstico La ecografía hepática es el procedimiento menos invasivo y proporciona información sobre cualquier grado de hepatomegalia, la presencia de esteatosis y lesiones hepáticas como quistes parenquimatosos o hemangiomas. La biopsia hepática percutánea es el estándar de oro para diagnosticar casi todas las enfermedades hepáticas. (1) La histología hepática no solo puede confirmar la causa sospechada de hepatitis, sino que proporciona información valiosa sobre el grado de inflamación y fibrosis, lo que ayuda al médico a decidir el mejor enfoque terapéutico. Síntomas clínicos La hepatitis puede manifestarse de forma aguda o crónica. La fatiga y la anorexia son características y los síntomas gastrointestinales son frecuentes. El agrandamiento del hígado es la manifestación más común y, a menudo, la única manifestación de hepatitis en la exploración física, seguida de ictericia. Cuando se desarrolla hipertensión portal, también suele detectarse esplenomegalia. Puede ocurrir ascitis y várices esofágicas y gástricas si la hepatitis progresa a cirrosis e insuficiencia hepática. Hepatitis aguda Los síntomas típicos de la hepatitis aguda son una enfermedad similar a la gripe con fiebre, malestar general, mialgia, artralgia y dolor abdominal seguidos de la aparición de ictericia. La colestasis se manifiesta con ictericia, orina oscura y heces acólicas. Sin embargo, los síntomas de la hepatitis aguda pueden ser más leves y, a menudo, no hay ictericia, especialmente en niños menores de 4 años. Las causas más comunes de hepatitis viral aguda son el virus de la hepatitis A (VHA) y el virus de la hepatitis E (VHE), siendo este último un problema de salud pública emergente, especialmente en los países en desarrollo. Se debe considerar la infección por enterovirus en recién nacidos febriles que tienen hepatitis. Hepatitis crónica La hepatitis que dura más de 6 meses se considera crónica y puede progresar a cirrosis, insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular, que es poco común en los niños. Los síntomas pueden estar ausentes y desarrollarse de manera insidiosa en la mayoría de los casos. Determinar la causa es importante porque es relevante para el pronóstico y el tratamiento generales, así como para las complicaciones a corto y largo plazo de la enfermedad. Durante la infancia, por ejemplo, la enfermedad hepática causada por el virus de la hepatitis C (VHC) suele ser leve y de progresión lenta, pero la hepatitis autoinmune (HAI) puede presentarse con hemorragia debido a cirrosis e insuficiencia hepática insospechadas previamente. Complicaciones La hepatitis puede complicarse por enfermedades graves que requieren un reconocimiento temprano y una intervención adecuada. La coagulopatía, la hemorragia esofágica y la encefalopatía aguda son emergencias médicas. Otras complicaciones, como la desnutrición, el prurito y la encefalopatía, son crónicas y se desarrollan progresivamente durante un período más prolongado.
La hepatitis en un niño mayor se debe a múltiples causas que pueden subdividirse en infecciosas y no infecciosas (tablas 1 y 2). Este último incluye hepatitis nutricional, autoinmune, genética e inducida por fármacos. Las recomendaciones generales de tratamiento para la hepatitis de diferentes causas se resumen en la Tabla 3. Tabla 1. Causas de la hepatitis aguda Infeccioso Hepatitis A, B, C, D (coinfecta con la hepatitis B), E Citomegalovirus Virus de Epstein-Barr No infeccioso Metabólico / genético o Tirosinemia hepatorrenal o Hepatopatía mitocondrial o Trastornos de la oxidación de ácidos grasos o Deficiencia de alfa 1-antitripsina o Enfermedad de Wilson o Síndrome poliglandular, tipo 1 Hepatitis autoinmune Hepatitis inducida por medicamentos Tabla 2. Causas de la hepatitis crónica Infeccioso Hepatitis B, C, D (con la hepatitis B) Citomegalovirus Virus de Epstein-Barr No infeccioso Metabólico / genético o Tirosinemia hepatorrenal o Hepatopatía mitocondrial o Trastornos de la oxidación de ácidos grasos o Deficiencia de alfa 1-antitripsina o Enfermedad de Wilson o Fibrosis quística o Síndrome poliglandular, tipo 1 Hepatitis autoinmune Enfermedad celíaca Hepatitis inducida por medicamentos Esteatohepatitis no alcohólica Tabla 3. Principios de manejo según la causa de la enfermedad hepática Infección por el virus de la hepatitis A: no se requiere tratamiento antiviral específico; inmunización pasiva y activa de contactos domésticos Infección por el virus de la hepatitis B: el interferón y la lamivudina son los únicos tratamientos para niños aprobados por la FDA Infección por el virus de la hepatitis C: interferón pegilado y ribavirina Infección por el virus de la hepatitis E: de apoyo Infección por el virus de Epstein-Barr: de apoyo Citomegalovirus: de apoyo Hepatitis autoinmune: corticosteroides y azatioprina Enfermedad celíaca: dieta sin gluten Fibrosis quística: de apoyo Deficiencia de alfa 1-antitripsina: de apoyo Enfermedad de Wilson: agentes quelantes del cobre como penicilamina o trientina Inducido por drogas: abstinencia de drogas
Hepatitis infecciosa HEPATITIS A. HAV es un virus de ARN que se transmite principalmente a través de la ruta fecal-oral. Los alimentos y el agua crudos contaminados son los medios de transmisión más comunes. La infección por VHA nunca resulta en hepatitis crónica; solo causa enfermedad aguda. Los síntomas clínicos varían de hepatitis leve y asintomática a severa y fulminante, especialmente cuando la infección se contrae en la edad adulta. La medición de anticuerpos anti-VHA de inmunoglobulina M (IgM) e IgG permite la detección de exposición reciente o pasada al VHA. El ARN del VHA es detectable mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) durante la viremia. El tratamiento es de apoyo. La vacuna contra el VHA está disponible para todos los niños de 1 a 18 años y para adultos en riesgo. La vacuna contra el VHA se recomienda para todos los niños que padecen alguna enfermedad hepática crónica. HEPATITIS B. El virus de la hepatitis B (VHB) es un virus de ADN bicatenario de transmisión sanguínea que se transmite por transmisión vertical (vía materno-fetal) en la mayoría de los casos pediátricos. La transmisión horizontal domiciliaria representa menos casos. El diagnóstico se realiza mediante la detección de marcadores virales. El antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) es indicativo de infección por VHB; El antígeno e de la hepatitis B y el ADN del VHB son marcadores de la replicación viral activa. El anticuerpo anti-núcleo IgM anti-HB es positivo en una infección reciente por VHB, y la presencia del virus antihepatitis D IgM (anti-HDV) es indicativa de coinfección por HDV. La IgG anti-HBs es el sello distintivo de la inmunización permanente contra el VHB que puede ocurrir naturalmente, especialmente después de una infección aguda por VHB; puede ser inducida por el tratamiento de la hepatitis crónica; o puede seguir una vacunación exitosa contra el VHB de personas no expuestas. El cribado materno de todas las mujeres embarazadas para detectar el VHB ha permitido la profilaxis para todos los recién nacidos de mujeres positivas al VHB. La profilaxis se proporciona mediante una combinación de inmunización pasiva (IgG) y activa (primera dosis de la vacuna) de los recién nacidos en las primeras 12 horas después del nacimiento, seguida del programa completo de vacunación contra el VHB. La lactancia materna no aumenta el riesgo de transmisión. (3) La infección por VHB contraída en una etapa temprana de la vida por transmisión vertical generalmente resulta en una infección crónica (90 a 95%). Cuando se contrae más tarde, solo del 5% al 10% de las infecciones progresan a hepatitis crónica; Del 90% al 95% de los pacientes eliminan el virus. El tratamiento del VHB inmunoactivo es con interferón o análogos de nucleósidos. HEPATITIS C. El VHC es un virus de ARN transmitido por la sangre que existe en seis genotipos principales diferentes. El genotipo 1 es el más agresivo y más resistente a la terapia antiviral. Una alta tasa de mutaciones espontáneas en el genoma viral es la razón de la falta de una vacuna eficaz. La infección por VHC se investiga midiendo el anticuerpo anti-VHC y se confirma mediante la detección del ARN del VHC en suero mediante PCR. La vía materno-fetal es la principal vía de transmisión en lactantes y niños, y la inyección durante el abuso de drogas es el modo de transmisión más común en adultos. La tasa de transmisión vertical es del 4% al 7% si la madre tiene viremia. La coinfección de VHC / inmunodeficiencia humana (VIH) aumenta la tasa de transmisión si la madre no recibe un tratamiento eficaz contra el VIH. Se recomienda el cribado de los bebés nacidos de madres infectadas por el VHC midiendo el anticuerpo anti-VHC en suero a los 18 meses de edad, momento en el que el anticuerpo materno adquirido pasivamente ya no está presente en el suero del lactante. (4) Para la mayoría de los niños, la
en el suero en un título alto es responsable de la hipergammaglobulinemia. De acuerdo con los patrones observados por el ensayo de inmunofluorescencia indirecta, tres tipos principales de autoanticuerpos se asocian con la HAI: anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos contra el músculo antisomial (ASMA) y anticuerpos microsomales anti-hepáticos y renales (LKM). El análisis de los antígenos diana mediante diferentes técnicas ha revelado que ANA, ASMA y LKM tienen una alta heterogeneidad. Las ASMA también se han detectado con frecuencia en la hepatitis viral, donde reaccionan con diferentes componentes del citoesqueleto intracelular, pero cuando sus concentraciones son altas y se dirigen hacia los filamentos de actina (F-actina), son muy indicativas de HAI. Este anticuerpo particular anti-F-actina se ha informado recientemente en personas que principalmente tienen enfermedad celíaca. Dichos anticuerpos en estos pacientes son principalmente IgA en comparación con exclusivamente IgG en HAI. Por lo tanto, la hepatitis positiva para ASMA puede surgir espontáneamente, ser desencadenada por un virus o estar asociada con la sensibilidad al gluten. Solo los laboratorios altamente especializados pueden caracterizar completamente la ASMA para ayudar al médico en el diagnóstico diferencial. Los antígenos diana LKM son las enzimas del metabolismo hepático de fase 1 (superfamilia del citocromo P450) y fase 2 (uridina difosfato glucuronil transferasa [UGT]) implicadas en la desintoxicación de compuestos endógenos y xenobióticos. Los autoanticuerpos LKM-1, que reaccionan específicamente con CYP2D6, son los autoanticuerpos LKM más comúnmente detectados y son diagnósticos de HAI tipo 2, aunque también pueden aparecer en el curso de la hepatitis VHC positiva. La HAI tipo 2 no asociada con el VHC se clasifica como tipo 2A y se trata con inmunosupresión. La HAI tipo 2 asociada con el VHC se clasifica como tipo 2B y se trata con antivirales. Con menos frecuencia, la HAI tipo 2 también puede presentarse con un autoanticuerpo del citosol hepático, solo o en combinación con LKM-1. La HAI de tipo 3 es positiva para anticuerpos contra el antígeno hepático soluble y se trata con inmunosupresión. Se ha descrito LKM-3 dirigido contra UGT1 durante la infección por HDV. Por último, es posible la HAI “negativa para anticuerpos”. La biopsia hepática muestra infiltrados típicos de células plasmáticas junto con depósitos de Ig y el paciente responde a los inmunosupresores. Sin embargo, los anticuerpos séricos clásicos no son detectables en el momento de la presentación y es posible que no aparezcan más adelante en el curso de la enfermedad. La histología hepática típicamente demuestra un infiltrado de células plasmáticas y debe realizarse una biopsia hepática antes de iniciar el tratamiento con corticosteroides o inmunosupresores. La enfermedad celíaca, o intolerancia al gluten, a menudo se acompaña de hepatitis crónica leve. Se desconoce el origen, pero se ha sugerido que la inflamación de la mucosa del intestino delgado inducida por el gluten genera compuestos tóxicos endógenos que ingresan al hígado a través de la circulación portal. La inflamación del hígado suele responder bien a la eliminación del gluten de la dieta. En unos pocos casos, sin embargo, la enfermedad celíaca se asocia con HAI y se requiere tratamiento con corticosteroides o inmunosupresores junto con la dieta sin gluten. Debido a que los síntomas intestinales de la enfermedad celíaca pueden no ser evidentes en el momento de la afectación hepática, se debe realizar una serología celíaca en todos los niños que tienen elevaciones inexplicables de las aminotransferasas séricas, así como en los niños en quienes se diagnostica HAI. La detección de la enfermedad celíaca se realiza midiendo el anticuerpo antiendomisial sérico y la transglutaminasa tisular.
La HAI también puede ser una manifestación extraintestinal de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). La EII también se asocia con colangitis esclerosante primaria. Los síntomas de la EII generalmente ya están presentes en el momento del diagnóstico de la enfermedad hepatobiliar. El tratamiento es el especificado para la HAI. Hepatitis genética La enfermedad de Wilson (WD) es un trastorno genético del metabolismo del cobre que se manifiesta típicamente durante la infancia solo con valores anormales de aminotransferasas séricas. La hepatitis acompañada de concentraciones bajas de ceruloplasmina sérica y excreción urinaria alta de cobre suele indicar EW. En el examen de los ojos con lámpara de hendidura, los anillos de pigmento oscuro que rodean el iris de los ojos (anillos de Kayser-Fleischer) son muy sugestivos de EW, pero estos ocurren raramente en la infancia. La histología hepática puede mostrar una variedad de hallazgos, que van desde hepatitis leve con microteatosis característica hasta cirrosis completamente desarrollada. Una concentración elevada de cobre en el hígado es el estándar de oro para el diagnóstico. Se conoce el gen de la WD, pero no se recomienda el cribado diagnóstico de mutaciones debido a la gran cantidad de mutaciones. El tratamiento consiste en agentes quelantes de cobre como trientina o penicilamina o zinc para prevenir la absorción del cobre de la dieta. La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad autosómica recesiva causada por mutaciones del gen CFTR en el cromosoma 7, que codifica los canales de cloruro regulados por monofosfato de adenosina cíclico. Aunque la insuficiencia pulmonar y pancreática son las manifestaciones más frecuentes de la enfermedad, es frecuente la afectación hepática por la inflamación focal de la bilis, que obstruye los conductos biliares intrahepáticos. La lesión hepática más común en niños con FQ es una lesión colestásica, caracterizada por concreciones eosinofílicas en los conductos biliares intrahepáticos. La hepatopatía por FQ generalmente se manifiesta inicialmente con valores de aminotransferasas séricas por encima del rango normal, pero progresa lentamente a cirrosis biliar con hipertensión portal y puede ser una de las causas de muerte por la enfermedad. Un resultado anormal de la prueba de cloruro en el sudor sugiere FQ y generalmente se confirma mediante un análisis genético para las mutaciones más comunes. No existe un tratamiento conocido para la enfermedad hepática por FQ, aunque la administración de ácido ursodesoxicólico reduce las concentraciones séricas elevadas de aminotransferasas. La deficiencia de alfa-1-antitripsina es una enfermedad autosómica recesiva causada por la mutación del gen inhibidor de la proteasa en el cromosoma 14 que codifica la alfa-1-antitripsina, un inhibidor de la serina proteasa producido por los hepatocitos y liberado a la circulación. La enfermedad hepática es el resultado de la acumulación de alfa-1-antitripsina defectuosa en el hígado, con la consiguiente inflamación grave y, a veces, incluso cirrosis. La ausencia del pico alfa-1 en la electroforesis de proteínas séricas sugiere fuertemente una deficiencia de alfa-1-antitripsina, que por lo general se confirma al determinar los fenotipos de alfa-1- antitripsina. PiZ y PiS son los alelos deficientes más comunes. Los fenotipos generalmente asociados con la enfermedad hepática son ZZ y Z nulos; ocasionalmente, los pacientes que tienen el fenotipo SZ pueden desarrollar enfermedad hepática. El tratamiento es de apoyo. El síndrome poliglandular tipo 1 (APS-1) es un trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones del gen regulador autoinmune AIRE en el cromosoma 21, que codifica un factor de transcripción. Las manifestaciones clínicas aparecen en diferentes edades durante la infancia e
