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UNIVERSIDAD DE CHILE
FACULTAD DE CIENCIAS VETERINARIAS Y PECUARIAS
ESCUELA DE CIENCIAS VETERINARIAS
Monografía
HEPATITIS INFECCIOSA CANINA:
UNA REVISIÓN SISTEMÁTICA
María José Gómez Padilla
Memoria para optar al Título Profesional de Médico Veterinario. Departamento de Patología Animal PROFESOR GUÍA: Gustavo Adolfo Farías Roldán Facultad de Ciencias Veterinarias y Pecuarias Universidad de Chile SANTIAGO, CHILE 2021
UNIVERSIDAD DE CHILE
FACULTAD DE CIENCIAS VETERINARIAS Y PECUARIAS
ESCUELA DE CIENCIAS VETERINARIAS
Monografía
HEPATITIS INFECCIOSA CANINA:
UNA REVISIÓN SISTEMÁTICA
María José Gómez Padilla
Memoria para optar al Título Profesional de Médico Veterinario. Departamento de Patología Animal NOTA FINAL ………. Profesor Guía : Gustavo Farías Roldán Profesor Corrector : Ricardo Olivares Pérez-Mont Profesor Corrector : Carlos Navarro Venegas SANTIAGO, CHILE 2021
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ÍNDICE
Contenido ............................................................................................................... página ÍNDICE DE TABLAS ....................................................................................................... II ÍNDICE DE FIGURAS ....................................................................................................III ABREVIACIONES UTILIZADAS.................................................................................. IV RESUMEN ........................................................................................................................ V ABSTRACT .................................................................................................................... VI INTRODUCCIÓN ............................................................................................................. 1 REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA .......................................................................................... 3 Generalidades ................................................................................................................. 3 Etiopatogenia ................................................................................................................. 4 Aspectos Clínicos .......................................................................................................... 11 Diagnóstico ................................................................................................................... 13 Tratamiento ................................................................................................................... 20 Prevención..................................................................................................................... 24 OBJETIVO GENERAL .................................................................................................... 26 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ............................................................................................ 26 MATERIALES Y METODOS.......................................................................................... 27 Materiales ...................................................................................................................... 27 Métodos ........................................................................................................................ 28 RESULTADOS ............................................................................................................... 30 DISCUSIÓN ..................................................................................................................... 45 CONCLUSIONES ............................................................................................................ 54 BIBLIOGRAFÍA .............................................................................................................. 56
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ÍNDICE DE TABLAS
Tabla 1. Hospederos silvestres de Adenovirus canino tipo 1(AVC-1) ................................. 3 Tabla 2. Proteínas Virales .................................................................................................. 5 Tabla 3. Grado de diseño experimental.............................................................................. 28 Tabla 4. Cantidad de fuentes bibliográficas consultadas, según tipo de fuente y número de ellas que son actuales (publicados desde el año 2010) ....................................................... 30 Tabla 5. Grado de diseño experimental. Valoración de los artículos científicos ................. 32 Tabla 6. Libros utilizados, número de capítulos utilizados según libro y número de veces citados en la revisión bibliográfica .................................................................................... 33 Tabla 7. Artículos Científicos utilizados y número de veces citados en la revisión bibliográfica ..................................................................................................................... 34 Tabla 8. Tesis/Memorias de Título utilizadas y número de veces citados en la revisión bibliográfica ..................................................................................................................... 35 Tabla 9. Recursos en línea y número de veces citado en la revisión bibliográfica ............. 35 Tabla 10. Fuentes bibliográficas y cantidad de veces que fueron citadas en la etiopatogenia y signos clínicos................................................................................................................... 36 Tabla 11. Historial de artículos científicos utilizados en los signos clínicos y tratamiento de la patología ....................................................................................................................... 37 Tabla 12. Bibliografía utilizada para la generación de una propuesta de protocolo diagnóstico y tratamiento ..................................................................................................................... 39 Tabla 13. Alteraciones frecuentes generadas por AVC-1 en las pruebas diagnósticas disponibles en Chile .......................................................................................................... 40 Tabla 14. Propuesta de protocolo de tratamiento para la presentación aguda de HIC ........ 42 Tabla 15. Propuesta de protocolo de tratamiento para la presentación crónica de HIC ...... 43
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ABREVIACIONES UTILIZADAS
AINE: Antiinflamatorio no esteroideo ALT: Alanina aminotransferasa AST: Aspartato aminotransferasa AVC- 1 : Adenovirus canino tipo 1 AVC- 2 : Adenovirus canino tipo 2 CAR: Receptor de virus Coxsackie y Adenovirus CID: Coagulación Intravascular Diseminada DNA: Ácido desoxirribonucleico HIC: Hepatitis Infecciosa Canina PCR: Reacción en Cadena de la Polimerasa PVC: Parvovirus canino SNC: Sistema Nervioso Central TBI: Traqueobronquitis infecciosa TCA: Tiempo de coagulación activada TP: Tiempo de Protrombina TTP: Tiempo de tromboplastina parcial VDC: Virus Distemper canino WSAVA: World Small Animal Veterinary Association
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RESUMEN
El objetivo de la presente monografía fue analizar sistemáticamente la información actualizada de la Hepatitis Infecciosa Canina, con el fin de generar un protocolo de abordaje clínico para esta patología. Se realizaron búsquedas electrónicas utilizando 9 bases de datos, de tal manera que se seleccionaron y posteriormente se revisaron en extenso un total de 42 fuentes bibliográficas. De éstas, 21 correspondieron a artículos científicos, 10 a libros de medicina veterinaria, 6 tesis/memorias de título y 5 recursos en línea. El criterio de exclusión utilizado fue el de publicaciones que no hubieran sido revisadas por un comité editorial y que tuvieran más de 10 años de antigüedad, a excepción de publicaciones que aportaran información relevante que no se encontrara en estudios más recientes. Con respecto a lo revisado y discutido, se puede concluir que: i) A pesar de la acotada información acerca de la fisiopatología del Adenovirus canino tipo 1 (AVC-1) y; debido a las similitudes entre miembros del género Mastadenovirus se logró extrapolar el mecanismo de acción a partir del modelo humano ii) El AVC-1 es capaz de generar signos clínicos similares entre fauna nativa y doméstica por lo que el control y la prevención de esta enfermedad es fundamental iii) Es necesario estudios actuales que determinen la prevalencia de este virus en la población de cánidos y de esta forma investigar acerca del impacto del AVC-1 tanto en cánidos domésticos como silvestres. iv) Si bien, no se encuentra disponible en Chile un método diagnóstico específico para AVC-1; mediante la anamnesis, los signos clínicos y las pruebas diagnósticas, se puede realizar una aproximación diagnóstica antemortem v) Dentro del protocolo diagnóstico se propone la elaboración de una PCR convencional con la capacidad para diferenciar AVC-1 y AVC-2 en base un proteína específica viral vi) Pese a que existen diferencias entre los autores al momento de realizar un tratamiento, se logró proponer un protocolo de tratamiento que se basa en la información con la evidencia más contundente. La presente monografía buscó dar un paso a nuevos estudios con respecto a la prevalencia del AVC-1 en la población de cánidos silvestres y domésticos, ingreso a Chile de métodos diagnósticos específicos para virus y nuevos estudios de tratamiento antiviral para esta enfermedad. Palabras Claves : Hepatitis Infecciosa Canina /HIC, Adenovirus canino tipo 1 /AVC- 1 , Enfermedades infecciosas canina.
INTRODUCCIÓN
La hepatitis infecciosa canina (HIC), es una enfermedad infectocontagiosa de distribución cosmopolita que afecta tanto a cánidos domésticos como salvajes. Es causada por el adenovirus canino (familia Adenoviridae ; género Mastadenovirus ). Es un virus DNA no envuelto, altamente resistente al medio ambiente y a numerosos desinfectantes. Existen dos serotipos: Adenovirus canino tipo 1 (AVC-1) y Adenovirus canino tipo 2 (AVC-2); AVC-1 es el agente etiológico de la HIC, mientras que, AVC- 2 causa traqueobronquitis infecciosa en canes. Se han reportado casos de AVC- 1 en todo el mundo; investigadores de Italia, Turquía, India, Bolivia, Brasil, Perú, entre otros países; han reportado altas prevalencias de este virus en los canes domésticos y en la fauna silvestre; demostrándose así, la persistencia de este patógeno entre las poblaciones de cánidos. Afecta a animales de todas las edades, pero es más común en animales jóvenes y en no vacunados. La forma de infección es mediante la inhalación o ingestión del virus vía oro nasal. Dependiendo del estado inmunitario del individuo puede tener distintas formas de presentación, que van desde un paciente asintomático a un compromiso sistémico, grave y a menudo, mortal. Como característica importante, AVC- 1 posee tropismo por los hepatocitos y células endoteliales, lo que resulta en necrosis hepatocelular y hemorragia sistémica, explicando la variedad de signos clínicos que se generan debido a la afección endotelial en distintos órganos. A pesar de que, existen distintos métodos diagnósticos que permiten confirmar esta enfermedad como test serológicos, aislamiento, observación del virus y hallazgos de necropsia, entre otros; eldiagnóstico clínico es complejo debido al curso agudo o sobreagudo de la enfermedad y a la baja especificidad de los signos. No existe una terapia antiviral específica para AVC-1; por lo que el tratamiento es sintomático. El desarrollo de vacunas efectivas en la segunda mitad del siglo XX, ha resultado ser un método eficaz para la prevención de esta enfermedad. Sin embargo, se han registrado brotes que se asocian a un programa de vacunación deficiente, una inadecuada aplicación de la vacuna, una menor calidad de la vacuna aplicada (conservación inadecuada o mayor periodo al recomendado entre aplicaciones), el estado inmunológico deficiente de los pacientes o el estrecho contacto con la fauna silvestre. En esta revisión bibliográfica se abordará de forma sistemática la HIC, tomando en consideración la etiopatogenia, aspectos clínicos, diagnóstico, tratamiento y prevención de esta
enfermedad; conel fin de organizar de forma clara y precisa la información recapitulada de diversos estudios en todo el mundo, contrastando así los diferentes casos clínicos reportados hasta la fecha, con el objetivo de entregar una información actualizada sobre el tema, a los profesionales Médicos Veterinarios.
El contagio se produce por contacto directo vía oro nasal, siendo la principal fuente de infección la ingesta de orina, heces y saliva de perros infectados (Atli et al ., 013 ). Se caracteriza por ocasionar necrosis celular en los hepatocitos, células del sistema retículo endotelial y células endoteliales, generando así una diversidad de signos clínicos (Dubovi y Maclachlan, 2011). La infección no posee predilecciones raciales o sexuales, pero se manifiesta con mayor frecuencia en perros jóvenes y adultos no inmunizados (Atli et al ., 2013; Belsare et al ., 2014). El curso de la enfermedad es variable, variando desde una infección subclínica con moderada hipertermia, depresión y recuperación espontánea en 1 o 2 días, hasta los casos más severos que cursan con dolor abdominal, vómito, diarrea, signos respiratorios, neurológicos y hemorragias en mucosas (Conceição, 2011 ; Atli et al. , 2013). En cuanto a la situación en Chile, el último estudio de prevalencia del virus se realizó en el año 1977, en la ciudad de Valdivia donde se detectó la presencia de hepatitis infecciosa canina mediante observación de cuerpos de inclusión intranucleares y hemorragias en el hígado de los animales enfermos (González et al ., 19 7 7). Etiopatogenia Esta patología es causada por el Adenovirus Canino tipo 1 (AVC-1), perteneciente a la Familia Adenoviridae, Género Mastadenovirus (Atli et al ., 2013). Se caracteriza por ser un virus DNA bicatenario lineal, no envuelto, de un tamaño de 70-80 nm de diámetro con capacidad para codificar entre 30 - 40 genes (Dubovi y Maclachlan, 2011 ; Avendaño et al ., 2018). Su estructura consiste en una cápside de simetría icosaédrica compuesta de 252 subunidades proteicas o capsómeros, de los cuales 240 conforman las 20 caras triangulares (hexones, proteína II) y 12 se disponen en los 12 vértices (pentones). A partir de cada pentón (proteína III) protruye una fibra (proteína IV), cuya función es permitir la unión e ingreso a la célula huésped (Dubovi y Maclachlan, 2011; Avendaño et al ., 2018) (Figura 1).
Figura 1. Estructura del Adenovirus (Avendaño et al., 2018) En el centro de la cápside, además del DNA se encuentran la proteína terminal (TP), al final del genoma, cuya función es servir de primer para la replicación; las proteínas básicas V, VII; similares a las histonas, encargadas de estabilizar el DNA y la proteína Mu, proteína pequeña transactivadora (Tabla 2) (Avendaño et al ., 2018). Tabla 2. Proteínas Virales (Bernaola y Luque 2002; Avendaño et al ., 2018) Nombre Localización Función Conocida II Monómero de hexón Estructural III Base Pentón Penetración IIIa Asociado con base de pentón Penetración IV Fibra Unión a receptor V Núcleo: Asociado con DNA y base pentón Similar a histona; Estabilizan el DNA VI Polipéptido menor hexon Estabilización/ Ensamblaje de partículas VII Núcleo^ Envuelve y protege al acido nucleico VIII Polipéptido menor hexón^ Estabilización/ Ensamblaje de partículas IX Polipéptido menor hexón^ Estabilización / Ensamblaje de partículas Mu Núcleo: Asociado con DNA Transactivadora TP Proteína terminal del genoma Primer para replicación del genoma
exponiendo la base del pentón para que esta reaccione con las integrinas celulares (αv) e internalice el patógeno, mediante la reorganización del citoesqueleto y la formación de una vesícula endocítica que ingresa el virus al interior de la célula (Dubovi y Maclachlan, 2011 ; Avendaño et al ., 201 8 ). Una vez dentro de la célula, el cambio de pH vesicular produce la exposición parcial de las proteínas de la cápside viral; estas generan la ruptura de la vesícula, particularmente por acción tóxica de la porción lítica de la proteína VI; liberando así el virus parcialmente desensamblado dentro del citoplasma (Avendaño et al ., 2018; Kumar et al ., 2019 ). Con la ayuda de los microtúbulos celulares es transportado al complejo de poro nucleares; donde el hexon viral interacciona con la nucleoporina citoplasmática (Nup214), y la proteína IX interacciona con la kinesina-1 que se encuentra unida a la nucleoporina citoplasmática (Nup 358), para generar el denudamiento total de la cápside viral e ingresar el complejo de DNA viral al núcleo (Kumar et al ., 2019). La transcripción de ambas hebras de DNA está mediada por la ARN polimerasa II celular. La transcripción del genoma de los adenovirus está regulada temporalmente y puede dividirse en región temprana (E) antes del inicio de la replicación del DNA, región intermedia (I) durante la replicación del DNA, y región tardía (L) después del inicio de la replicación del DNA (Kumar et al ., 2019). Las proteínas codificadas por las regiones tempranas (E) E1, E3 y E4 son proteínas no estructurales y están involucradas en el inicio de la transcripción de genes virales, la regulación del ciclo celular (E1), la evasión de la defensa del huésped (E3), la regulación de la transcripción de genes virales y la exportación nuclear (E4). Las proteínas codificadas por la región temprana E2 son proteínas estructurales y no estructurales, las cuales se encuentran involucradas en la replicación del DNA. Las proteínas codificadas por la región intermedia, son proteínas estructurales (IX y IVa2) y participan en la estabilidad del virión, el empaquetamiento del DNA y la activación del principal promotor tardío (MLP) (Avendaño et al ., 2018; Kumar et al ., 2019). Una vez replicado el DNA viral; la región L se transcribe utilizando el MLP, codificando, de esta forma, proteínas estructurales (hexón, pentón, fibra, IIIa, VI, VIII, IX, V, VII, Mu, TP, IVa2), proteasas y proteínas no estructurales (100K, 32K,22K,52K) (Kumar et al ., 2019).
El transporte de las proteínas recién sintetizadas al núcleo conduce a la formación de cápsulas vacías. A continuación, el DNA empaqueta dichas cápsulas. Algunos informes sugieren que la formación de la cápside y el empaquetamiento del DNA ocurren simultáneamente (Condezo y San Martín, 2017). El paso final en la producción del virión infeccioso implica la división proteolítica de las proteínas estructurales IIIa, TP, VI, VII, μ, y VIII por la proteasa de cisteína del adenovirus. Las nuevas partículas virales se acumulan dentro del núcleo formando cuerpos de inclusión intranuclear; finalmente el patógeno es liberado como consecuencia de la lisis celular inducida viralmente (Figura 2) (Rubio, 2015; Avendaño et al ., 2018) Figura 2. HIC. Esquema del ingreso del virus a la célula (Rubio, 2 015 ) El efecto citopático del virus va a depender del estado inmunitario del hospedero; una respuesta adecuada por parte del sistema inmune (título de anticuerpos neutralizantes >500), es capaz de neutralizar el patógeno, restringir el daño hepático y eliminarlo finalmente del organismo sin dejar secuelas (Greene, 201 2 ). Los animales parcialmente inmunes (título de anticuerpos neutralizantes 16-500), pueden desarrollar una enfermedad hepática progresiva que culmina en una hepatitis activa crónica y fibrosis hepática. Y una respuesta inmunitaria deficiente (título de anticuerpos neutralizantes <16), el AVC-1 es capaz de desarrollar necrosis hepática centrolobulillar, que si es lo suficientemente difusa llega a producir la muerte (Greene, 201 2 ). La enfermedad se desarrolla en gran medida a causa de la muerte celular producto de la replicación viral, como se mencionó anteriormente, el virus posee tropismo por el endotelio vascular y parénquima hepático, y es la lesión en estos tejidos la responsable de la hemorragia, edema y necrosis hepática resultante (Côté, 2015). La deficiencia de factores de coagulación
anterior y edema corneal. Por otra parte, la injuria al endotelio corneal puede generarse en la etapa posterior a la infección, este proceso se debe al aumento de permeabilidad en los vasos sanguíneos oculares que genera la acumulación de anticuerpos en el humor acuosos, iris y estroma corneal (Inkelmann, 2008). Los anticuerpos inician una reacción de hipersensibilidad tipo III en las áreas donde está presente el antígeno viral. El depósito de los complejos inmunes genera degeneración y necrosis endotelial, que finalmente lleva a edema corneal y uveítis anterior. Esta lesión generalmente es autolimitante, recuperándose a los 21 post infección; a menos que se produzca una destrucción endotelial masiva o una inflamación severa, capaz de bloquear el canal de Schlemm obstruyendo la filtración del humor acuoso; en ese caso el incremento de la presión intraocular puede desencadenar glaucoma e hidroftalmia. A esta característica se le denomina “ojo azul” y se produce en aproximadamente en un 20% de los pacientes recuperados de la enfermedad, con infecciones leves o inaparentes (Côté, 2015). Los signos neurológicos pueden ser ocasionados por dos mecanismos; en su presentación aguda o sobreaguda, generalmente es producto de una hemorragia multifocal en la vasculatura del sistema nervioso central (SNC) (Walker, 2017); y en su presentación subagudas o crónicas, estos signos se presentan producto de una hepatoencefalopatía (Sykes, 2014). A pesar de que el hígado es el sitio primario del daño viral y que generalmente la muerte del paciente se relaciona a la insuficiencia hepática y hepatoencefalopatía. En algunos casos, existe una muerte tan súbita que no da tiempo a que ocurra una falla hepática, por lo que generalmente se relaciona con un daño cerebral, pulmonar o del desarrollo de la coagulación intravascular diseminada (CID) (Figura 3 ) (Buonavoglia et al ., 2012).
Figura 3. Patogénesis secuencial de HIC (Greene, 2012). Aspectos Clínicos Los signos clínicos generalmente ocurren posterior a un periodo de incubación que va desde los cuatro a siete días posterior a la ingestión del material contaminado o seis a nueve días posterior al contacto con un animal infectado (Kumar et al. , 2019). A pesar del nombre "hepatitis infecciosa canina", las manifestaciones de la enfermedad son diversas e individuales (Walker, 2017) y pueden ir desde una presentación asintomática a un compromiso sistémico capaz de desencadenar la muerte del paciente (Zachary, 20 17 ). Se han descrito tres formas de presentación de la enfermedad, sobreaguda, aguda y crónica. La presentación sobreaguda es aquella donde los animales pasan repentinamente del estado saludable habitual, a uno de extrema gravedad en un periodo no mayor a 48 horas. Se caracteriza por generar un colapso circulatorio, coma y muerte; por lo que, en la mayoría de los casos, el propietario lo asocia a un envenenamiento (Ahmed et al ., 201 1 ). En este tipo de manifestación, generalmente la causa de muerte no es la falla hepática, debido a la rapidez con la que progresa el cuadro, sino que se asocia a un daño cerebral, pulmonar o desarrollo de CID (Greene, 2012).
