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TEMA 8: INMUNOGLOBULINAS II
En tema se va a tratar la genética de las inmunoglobulinas: la organización, reordenamiento y generación del repertorio de anticuerpos.
• ORGANIZACIÓN DE LOS LOCI GÉNICOS.
Los “locis génicos” son las regiones de ADN que codifican a las inmunoglobulinas.
-Organización de la parte variable de la cadena pesada de una inmunoglobulina: Comenzando por el extremo 5´ se encuentra la región variable con n segmentos génicos que se reordenan para conseguir variabilidad y se formen los distintos tipos de inmunoglobulinas. En primer lugar se reordena el llamado segmento líder V y luego se forma la región D, este último (el D) es característico de las cadenas pesadas (en las ligeras no existen) y ocurre lo mismo que en el segmento líder, que está formado por n segmentos génicos siendo esto otra fuente de variabilidad. Por último se forma la región J. Estos tres segmentos, V-D-J, están separados por intrones y son los responsables de la variabilidad de la cadena H (pesada). Después, se forma la región C, la parte constante de la cadena.
En la cadena ligera ocurre exactamente lo mismo que en la pesada, solo que en ésta no hay región D de manera que la región variable de la cadena ligera esta formada por los segmentos V-J solamente.
Inmunología y Hematología Amparo García Riquelme Profesor: Rubén Francés 2-11-
[El profesor propuso una pregunta de examen: Un reordenamiento en la cadena L(ligera) de la región V D y J…. cualquier respuesta sería incorrecta porque el segmento D no existe en la cadena ligera]
- DOMINIOS DE LAS PROTEINAS DE Ig.
Los lugares que corresponden a las líneas discontinuas se tratan de regiones hipervariables, son regiones en la que se dan muchas mutaciones génicas y responsables de la variabilidad del segmento. La región variable V de la cadena pesada esta formada por los segmentos VDJ y la región constante de esta misma cadena está formada por la región C. En la cadena ligera L la región variable V está formada por los segmentos VJ mientras que la parte constante esta formada por la región C.
El proceso de reordenamiento en cualquier locus de una Ig consiste en la selección de un gen V de entre todos los que haya, un segmento J y un segmento D en el caso de las cadenas pesadas y la combinación de estos segmentos para formar la región VDJ (en cadenas H) ó VJ (en cadenas L) que codificará la región variable de un receptor antigénico. [El profesor insistió mucho en la existencia de una gran variabilidad de la región variable VDJ/VD por el hecho de que todos los segmentos V que haya se combinan con todos los D y todos los J que hayan también.]
Cadena pesada
Cadena ligera
• MECANISMO DE RECOMBINACIÓN.
Los pasos iniciales de la recombinación VDJ se lleva a cabo por unas enzimas específicas , llamados recombination activating gene -1 y -2 (RAG1 y RAG2). Estas enzimas se asocian unas con otras para reconocer las secuencias RSS e inducir una escisión del ADN en ellas. La RAG1 es la que hace todo el trabajo pero sin la RAG asociada no puede hacer nada por si sola.
Paso 1:
Sinapsis : las dos RSS y los segmentos adyacentes correspondientes se alinean y quedan en mutua proximidad. Este paso se lleva a cabo por las proteínas RAG´s (1 y 2)
Paso 2:
Escisión : Rotura del ADN por endonucleasas específicas de sitio, a nivel del límite entre cada RSS. Se recortan los extremos de las secuencias codificadoras: se eliminan unos cuantos nucleótidos de cada extremo codificador generado, por medio de alguna endonucleasa que actúa sobre cadenas sencillas.
Paso 3: Unión: En esta paso entran en juego dos proteínas, la Artemisa y la TdT (desoxinucleotidil transferasa). La primera se encarga de la adición de hasta 15 nucleótidos en los extremos cortados en el paso anterior (estos son los llamados N-
nucleótidos), a nivel de los extremos cortados de V, D y J de la cadena pesada, para igualar ambas partes y que así la TdT las una.
Por tanto, en el proceso de recombinación entran 3 enzimas: las RAG1 y RAG2, la Artemisa y la TdT.
- EXPRESIÓN GÉNICA DE LAS Ig.
- GENERACIÓN DEL REPERTORIO DE ANTICUERPOS.
El organismo necesita millones de anticuerpos que serán o secretados o estarán unidos a la membrana por lo que hay mucha diversidad que viene originada por tres mecanismos:
- Diversidad combinatoria (recombinación somática): Es el fenómeno que viene dado por el hecho de que un segmento V se puede combinar con todos y cada uno de los segmentos D y J que también hay.
Línea germinal ADN.
ADN
reordenado.
Cadena pesada. Cadena ligera.
Unión D-J
UniónV- D-J
Unión V-J
- Afectan principalmente a la IgG y la IgA, en un fenómeno asociado al cambio de clase de Ig.
- Las mutaciones puntuales tienden a agruparse en los exones de las tegiones V y en las secuencias flanqueantes de las cadenas H y L, y son más numerosas en las regiones hipervariables (CDR1 y CDR2).
- Las mutaciones más frecuentes son transiciones que llevan a sustituciones en la secuencia de aminoácidos de los CDR.
BIBLIOGRAFÍA.
-Apuntes clase.
-Diapositivas profesor.
- http://www.ugr.es/~eianez/inmuno/cap_07.htm
- http://www.uco.es/grupos/inmunologia-
molecular/inmunologia/tema04/etexto04.htm
