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Recibido: noviembre 4 de 2014 - Aceptado: enero 30 de 2015 Biosalud, Volumen 13 No. 2, julio - diciembre, 2014. págs. 95 - 110
RESUMEN
Las células cuentan con mecanismos complejos que vigilan la integridad del ADN, activando mecanismos de reparación cuando hay deficiencias o errores durante la replicación. Una consecuencia potencial de los daños son las alteraciones permanentes en la estructura del ADN que pueden generar mutaciones, transformación carcinogénica y muerte celular. Estos son atribuidos a diferentes agentes endógenos como los radicales libres de oxígeno (RLO) provenientes de la respiración, los cuales son considerados el centro de la carcinogénesis y el envejecimiento por daño genómico; agentes exógenos como la luz ultravioleta que inducen dímeros de pirimidina y la radiación ionizante que produce una gran variedad de daños sobre las bases, muchos de ellos por efecto indirecto. También se encuentran las genotoxinas presentes en los alimentos, humo de tabaco y agentes quimioterapéuticos, con grandes cualidades para alterar la estructura de la molécula ADN e interferir con su expresión. De esta manera, cerca de 10^5 lesiones espontáneas por día son inducidas en nuestros genes, en donde los mecanismos de reparación detectan daños y perturbaciones durante el crecimiento y división celular. Esto es posible gracias a las funciones específicas de reconocimiento, corrección o eliminación de daños que asegura la integridad
PRINCIPALES MECANISMOS DE REPARACIÓN
DE DAÑOS EN LA MOLÉCULA DE ADN
Yaliana Tafurt Cardona^1 Maria Aparecida Marin Morales^2 (^1) MSc. Estudiante de doctorado del programa de Biología Celular y Molecular. Laboratorio de Mutagénesis Ambiental. Instituto de Biociencias. Universidad Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho” - campus de Rio Claro/SP. (^2) Ph.D. Profesor Asociado. Laboratorio de Mutagénesis Ambiental. Instituto de Biociencias. Universidad Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”- campus de Rio Claro/SP. Dedicación exclusiva en investigación y docencia. Correo electrónico: [email protected] ISSN 1657- del genoma. En este artículo se presentan los principales mecanismos de reparación del ADN, su relación y activación de acuerdo al tipo de daño. Palabras clave: reparación directa, reparación indirecta, quiebres en doble cadena, reparación inducida.
MAIN REPAIR MECHANISMS FOR
DAMAGES IN THE DNA MOLECULE
ABSTRACT
Cells have complex mechanisms that monitor DNA integrity that activate repair mechanisms when there are deficiencies or errors during replication. A potential result of the damage is a permanent alteration in DNA structure that can generate mutations, carcinogenic transformation and cell death. These are attributed to different endogenous agents such as oxygen free radicals (OFR) from respiration, which are considered the center of carcinogenesis and aging process due to genomic damage; exogenous agents, such as ultraviolet light, induce pyrimidine dimers and ionizing radiation that produce a variety of damage on the bases, many by indirect effect. Genotoxins present in food, tobacco and Como citar este artículo: Tafurt Y, Marin MA. Principales mecanismos de reparación de daños en la molécula de ADN. Revista Biosalud 2014; 13(2): 95-110.
Yaliana Tafurt Cardona, Maria Aparecida Marin Morales Biosalud, Volumen 13 No. 2, julio - diciembre, 2014. págs. 95 - 110 (^) ISSN 1657-
INTRODUCCIÓN
Los daños en el ADN pueden generar cambios en la expresión de genes, crecimiento celular e incluso tumores (1, 2). Estos daños pueden ser atribuidos a diversos procesos metabólicos endógenos, que producen radicales libres de oxígeno (RLO) y nitrógeno (RLN) altamente reactivos, que alteran bases y atacan directamente el ADN (3). Además de estos agentes generados endógenamente encontramos los agentes genotóxicos exógenos, tales como la luz ultravioleta y otros tipos de radiación (X, γ, rayos cósmicos), aminas aromáticas, hidrocarburo de arilo, cloruro de vinilo y ciertos metales que generan, directamente o indirectamente, daños en la molécula de ADN (4, 5). Se ha estimado que cada célula puede experimentar hasta 10^5 lesiones espontáneas en un día, lo cual indica que la molécula de ADN es constantemente agredida y alterada por distintos factores (6). Las células cuentan con mecanismos complejos que vigilan la integridad del ADN activando vías de reparación, básicamente cuando ocurren errores durante la replicación celular. De esta forma, la respuesta celular por daños en el ADN y su reparación es mediada por vías de señalización, que requiere múltiples proteínas sensoras, transductoras y efectoras, en una red de interacción de diferentes vías de reparo (7, 8). Los procesos de reparación del ADN reconocen, remueven y reparan errores en la molécula, constituyendo los principales mecanismos celulares que garantizan la estabilidad genética y, consecuentemente, la propia supervivencia de la célula (9). A continuación se presenta una revisión de los principales mecanismos de reparación de la molécula de ADN en los seres vivos y su activación frente a agentes genotóxicos, que pueden tornarse mutagénicos si no son reparados correctamente.
MECANISMO POR REVERSIÓN
DE LA LESIÓN: REPARACIÓN
DIRECTA
La reparación directa es realizada por la acción de una única enzima capaz de reparar la lesión, sin necesidad de substituir la base dañada. Así, la estructura original de la molécula del ADN revierte la lesión. Existen tres mecanismos en la reparación directa: fotorreactivación, alquiltransferencia y desmetilación oxidativa (10). a) Fotorreactivación La radiación UV (longitud de onda entre 250 y 320 nm), puede ocasionar alteraciones químicas en las bases del ADN. Los fotoproductos de estas reacciones originan los dímeros de pirimidinas ciclobutano (CPD), pirimidina (6,4) y pirimidonina (6,4 PP) que causan efectos deletéreos como la inhibición de la replicación y de la transcripción, el aumento en la aparición de mutaciones, la detención del ciclo celular y la muerte celular (11). Los efectos mutagénicos generados por la radicación UV son invertidos por un proceso llamado fotorreactivación (Figura 1), catalizado por una fotoliasa, que posee dos chemotherapeutic agents are also found with high potential in altering the DNA molecule structure and interfering with its expression. Thus, around 10^5 spontaneous lesions are induced per day in our genes, where the repair mechanisms can detect damages and disturbances during cell growth and division. This is possible thanks to the specific recognition, correction or elimination of damage functions, ensuring the integrity of the genome. In this article the main mechanisms of DNA repair, as well as their relationship and activation according to the type of damage, are presented. Key words: direct repair, indirect repair, double- strand breaks repair, induced repair.
Yaliana Tafurt Cardona, Maria Aparecida Marin Morales Biosalud, Volumen 13 No. 2, julio - diciembre, 2014. págs. 95 - 110 (^) ISSN 1657- Figura 2. Alquitransferencia: Remueve los aductos alquilo en las bases del ADN como la metilación de restos de guanina para formar O^6 -metilguanina, usando enzimas “suicidas” llamadas alquitransferasas, que desplazan el grupo metilo desde la guanina al centro activo de la cisteína. c) Desmetilación oxidativa Este tipo de reparación remueve daños por metilaciones en el ADN que pueden ser citotóxicas y con frecuencia presentan acción mutagénica, causada por compuestos nocivos que se producen de forma endógena como estrés oxidativo, inflamación, peroxidación de lípidos, infecciones y otros procesos metabólicos naturales como la alteración de la microbiota intestinal (18, 19). Todos los organismos tienen múltiples estrategias de reparación para contrarrestar daños al ADN, como por ejemplo las alquilaciones (20), esta respuesta ha sido ampliamente estudiada en E. coli , específicamente la proteína AlkB, la cual se encarga de desmetilar oxidativamente las bases lesionadas, revertiéndolas para adenina y citosina respectivamente, liberando el grupo metilo en formaldehído (21). Esta forma de reparación ha sido conservada desde las bacterias hasta el hombre, en el que han sido identificados homólogos de AlkB, como ABH1, ABH2 y ABH3 (22, 23).
MECANISMO POR SISTEMAS DE
REPARACIÓN INDIRECTA
Los sistemas de reparación indirecta son aquellos que intervienen sobre el ADN, durante la replicación (fase S del ciclo celular), transcripción o sobre hebras de ADN fragmentadas. La ADN polimerasa y algunos de los componentes moleculares del mecanismo de replicación, llevan a cabo la supervisión de la copia recién sintetizada (24). Puesto que el ADN se replica de una forma semi-conservativa, cada hebra de esta molécula genera una nueva, lo cual permite que los errores introducidos durante la replicación puedan ser corregidos por los mecanismos de reparación por escisión de la lesión (25). Por lo tanto, si los nucleótidos en una hebra presentan un daño, pueden ser eliminados utilizando como molde a la cadena complementaria para la síntesis de la reparación. Existen tres mecanismos en la reparación indirecta: reparación por escisión de bases o BER (Base Excision Repair), reparación por escisión de nucleótidos o NER (Nucleotide
Principales mecanismos de reparación de daños en la molécula de ADN Excision Repair) y reparación por apareamiento erróneo (Mitsmach Repair). El principio de los tres mecanismos de reparación implica: corte, empalme de la región dañada e inserción de nuevas bases, seguido por la ligación de la cadena (26). a) Reparación por escisión de bases - BER (Base Excision Repair) Es una vía de reparación del ADN que corrige daños oxidativos, derivados de la alquilación celular y despurinizaciones espontáneas. Es utilizada por la célula para la protección contra daños y pérdidas de bases generando sitios apurínicos o apirimidínicos, más conocidos como sitios AP (27), los cuales pueden ser mutagénicos y citotóxicos si no son reparados correctamente, tornándose una amenaza para la viabilidad celular e integridad genómica puesto que pueden bloquear la replicación o la transcripción (28). A lo largo de la evolución la célula ha seleccionado mecanismos para preservar y reducir el daño en el ADN, tal es el caso de la reparación BER, donde la base alterada es retirada del ADN por enzimas llamadas glicosilasas, que reconocen y remueven la escisión de bases con daños específicos (29). En células de mamíferos existen 11 diferentes tipos de glicosilasas que presentan características y modos de acción diferentes (30), las cuales rompen el enlace glicosídico que une la base con el azúcar, originando un sitio AP. Después de ser retirada la base por la acción de la glicosilasa específica, el sitio AP es reconocido por una AP-endonucleasa de la clase II, una enzima capaz de eliminar el resto del nucleótido ya sea por eliminación βeta o por hidrólisis produciendo un corte (31); posteriormente, una exonucleasa degrada el corte y deja un espacio en la cadena que es reparado por la ADN polimerasa y finalmente sellado por la ligasa, que restaura la integridad de la molécula (32,
- (Figura 3). Figura 3. Reparación por escisión de bases - BER (Base Excision Repair): Remueve las bases dañadas o modificadas mediante la glicosilasa y origina un sitio AP (apurínico/apirimidínico), el cual es reconocido por la AP-endonucleasa. Finalmente, una exonucleasa degrada el sitio AP en la cadena que es sintetizado por la ADN polimerasa y sellado por la ligasa.
Principales mecanismos de reparación de daños en la molécula de ADN Figura 4. Reparación por escisión de nucleótidos - NER (Nucleotide Excision Repair): El complejo de los tres polipéptidos (UvrABC) en E. coli actúa como endunucleasa, localizando la lesión y removiendo los nucleótidos con daño. La escisión de oligonucleótidos es realizada por la UvrC y la UvrD helicasa libera los oligonucleótidos con daño, la ADN polimerasa I sintetiza y la ligasa une la secuencia corregida a la cadena de ADN. El MMR en eucariotas y en la mayoría de las bacterias dirige la reparación de la hebra con error, mediante el reconocimiento de las discontinuidades de cadena (43). En E. coli este sistema ha sido completamente reconstruido in vitro , involucrando tres proteínas especificas (MutS, MutL, y MutH) que aumentan la precisión de la replicación del ADN de 20-400 veces (44). El MMR presenta complejas reacciones que comprometen múltiples proteínas, el reconocimiento de la lesión es realizado por un complejo llamado MutSα, compuesto por la unión de dos proteínas homólogas que forman un dímero (MSH2-MSH6), el cual se une al sitio del apareamiento erróneo (41). Posteriormente, el complejo MutL (MLH1-PMS2) en presencia de ATP, reconoce la secuencia de ADN hemimetilado generando un rompimiento de la cadena debido a su actividad de endonucleasa. El segmento lesionado es removido por la helicasa UvrD y degradado por una exonucleasa, finalmente la síntesis y ligación es realizada por ADN polimerasa III y la ADN ligasa (45) (Figura 5).
Yaliana Tafurt Cardona, Maria Aparecida Marin Morales Biosalud, Volumen 13 No. 2, julio - diciembre, 2014. págs. 95 - 110 (^) ISSN 1657- Figura 5. Reparación por apareamiento erróneo - MMR (Mitsmach Repair): El reconocimiento de las bases erróneas y las regiones de DNA con pérdidas o inserciones es realizado por un complejo llamado MutSα, posteriormente un dímero (MSH2-MSH6), se une al sitio del apareamiento erróneo y el complejo MutL (MLH1-PMS2) en presencia de ATP reconoce la secuencia de ADN hemimetilado generando un rompimiento de la cadena (endonucleasa). El segmento lesionado es removido por la helicasa y la exonucleasa retira la secuencia errónea, de esta forma la polimerasa resintetiza y la ligasa restaura los enlaces fosfodiéster.
Yaliana Tafurt Cardona, Maria Aparecida Marin Morales Biosalud, Volumen 13 No. 2, julio - diciembre, 2014. págs. 95 - 110 (^) ISSN 1657- Figura 6. Reparación por recombinación homóloga - HR (Homologous Recombination): En eucariotas los DSB son reconocidos por un complejo proteico llamado MRN (RAD50/MRE11/ NBS1), este complejo posee actividad de nucleasa que degrada el ADN produciendo cadenas sencillas. Posteriormente, la proteína RAD52 protege el ADN de la acción de exonucleasas inespecíficas, mientras que la proteína RAD51 en presencia de ATP sintetiza un filamento nucleoproteíco que busca la secuencia homóloga y cataliza el intercambio y apareamiento de las cadenas con la ayuda de RAD52. Finalmente, se forma una estructura de cadenas entrecruzadas llamada el intermediario de Holliday que terminan el proceso de reparación.
Principales mecanismos de reparación de daños en la molécula de ADN Figura 7. Reparación por extremos no homólogos - NHEJ (Non-Homologous End- Joining): El sitio de corte en eucariotas es reconocido por las proteínas KU70 y KU80, las cuales mantienen unidas las cadenas. Posteriormente la ligasa IV repara la ruptura junto al complejo XRCC4 el cual se une al extremo del ADN lesionado, uniendo las cadenas.
MECANISMO POR REPARACIÓN
INDUCIDA
Todos los organismos pueden sufrir ataques masivos en su material genético por diversos agentes que pueden alterar la estructura química básica del ADN, como la luz ultravioleta, metabolitos, especies reactivas de oxígeno, entre otras (6). Este tipo de daños dispara mecanismos de respuesta inmediata en el ADN, que se caracterizan por tener niveles superiores de proteínas implicadas en reparación y recombinación (67). La inducción de la respuesta celular al daño implica la activación de los sistemas de puntos de control del ciclo celular, reparación del ADN, cambios en expresión génica, reconstrucción de la cromatina y apoptosis (68). En procariotas una de estas opciones es la respuesta SOS (por la señal internacional de auxilio “Save Our Souls”)
Principales mecanismos de reparación de daños en la molécula de ADN
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