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Cronobiología humana:
El cambio continuo caracteriza tanto a los organismos vivos como a su me0 01 F dio ambiente. Muchos de 0 0 estos cam1 F bios ocurren irregularmente y son, por lo tanto, aperiódicos. Ejemplos de éstos son las 0 0 variaciones irregulares en temperatura, humedad y otros fac1 F tores físicos asociados con los sistemas meteorológicos. 0 0 Aperiódicas son tam1 F bién las fluctuaciones biológicas que se originan como respuesta a dichos cambios ambientales. 0 0 Por lo contrario, existen variaciones ambientales periódicas, es decir, cam 0 0 1 F bios regulares que se 1 F
0 0 repiten a inter valos constantes de tiempo. Ejemplos conspicuos de periodicidad ambien1 F tal son las fluctuaciones naturales en las horas diarias de luz y oscuridad y las mareas. 0 0 Las variaciones diarias y maréales; a estos cam 0 0 1 F bios ambientales plantas y animales responden y se ajustan, por lo tanto, son pe1 F riódicas. 0 0 Las variaciones rítmicas encontra1 F das en los sistemas vivientes abarcan un amplio espectro de 0 0 frecuencias. Las hay de muy alta frecuencia, co 0 0 1 F mo el batir de las alas de los insectos (20-2000 ciclos por segundo), las on1 F das cerebrales (1-60 ciclos por segundo), la contracción cardiaca (20-100 ciclos por minuto) o el ritmo ventilatorio (4-250 ciclos por minuto). 0 0 Otros ritmos biológicos presentan diarios sólo unos pocos ciclos. Ejem 0 0 1 F plo de ello son las variaciones en ac1 F tividad de los recién nacidos, en los estadios del sueño en los adultos, en el crecimiento 0 0 espiralado de las plantas o en varias funciones fisiológicas du1 F rante la enfermedad. Periodos aún mayores (de varios días a varios años) comprenden las recurrencias de fiebre en el paludismo, o los 0 0 ritmos re-productivos en los mamíferos, o en las guerras y en la prosperidad econó 0 0 1 F mica de las 1 F
0 0 sociedades humanas. Es tas fluctuaciones periódicas funcio1 F nales en los seres vivientes se dan en cada nivel de organización (desde el celular a la actividad del organismo como un todo), incluso el social.. El estudio de los ritmos biológicos data del siglo XVIII; éste se inició en el campo de la botánica y fue 0 0 extendido1 F a los animales hasta comienzos del siglo pasado. Extrañamente, fue un astrónomo quien 0 0 realizó los prime 0 0 1 F ros experimentos cronobiológicos, De Mairan y la verdad es que nadie le creyó dema1 F siado. Anteriormente se creía que el ambiente determinaba los cambios en los sistemas vivientes y, por lo 0 0 tan1 F to, que todo proceso periódico debía ser considerado una respuesta a las variaciones cíclicas del entorno. 0 0 An1 F teriormente, todo era más fácil. (^) 0 0 Fue a finales del siglo XIX cuando aparecieron las primeras descripcio 0 0 1 F nes sobre los ritmos diarios de 1 F
0 0 tem peratura en trabajadores en turnos o en soldados durante sus guardias. Ha 0 0 1 F cia 1930 se fundó la primera socie1 F dad científica dedicada al estudio del los ritmos biológicos 0 0 (Saciety [ay Bio1 F logical Rhytms). En 1960, organizado por Colin Pittendrigh, tuvo lugar el primer simposio sobre ritmos 0 0 biológi1 F cos en Cold Spring Harbor, Estados Unidos, evento considerado como el nacimiento oficial de la cronobiología. 0 0 Así, se ha establecido que estos fe 0 0 1 F nómenos biológicos comprenden dos categorías: Aquellos que se 1 F
0 0 correlacio nan con cambios periódicos del pla1 F neta (los ciclos geofísicos) y aquellos que no presentan 0 0 tal correlato. Son ritmos biológicos correlacionados con el movimiento terrestre los relaciona 0 0 1 F dos con las mareas, los días, los meses o los años, pues relacionan la acti 0 0 1 F vidad del organismo a fluctuaciones de su hábitat producidas como con 0 0 1 F secuencia de los ciclos geofísicos. Es1 F tos ritmos poseen propiedades que los diferencian significativamente de otros con menor correlato 0 0 1 F
0 0 cíclico ex terno, como el de la frecuencia car1 F diaca o el de los movimientos ventilatorios. Veamos algunas de las diferencias entre ambos tipos de ritmos. 0 0 En ge1 F neral, los ritmos con poco correlato con los ciclos externos, como el de la frecuencia cardiaca o 0 0 ventilatoria, presentan reacciones rápidas en res 0 0 1 F puesta a cambios inmediatos en el medio interno o 1 F
0 0 externo (modifica ciones posturales, presencia agentes químicos, cam1 F bios en la temperatura corporal 0 0 o en el metabolismo). Forman parte de la red de reacciones que median la ho 0 0 1 F meostasis reactiva, esto es, el concep1 F to fisiológico acuñado por William Cannon a comienzos de siglo xx para denominar a los 0 0 1 F
0 0 factores que mantie nen el estado de equilibrio del orga1 F nismo. En el modelo propuesto por Cannon,
los mecanismos homeostá 0 0 1 F ticos reaccionan ante los factores que atentan contra este estado de equili1 F brio, restituyéndolo.
Por el contrario, las variaciones rítmicas que tienen correlatos geofísicos presentan periodos fijos y son 0 0 1 F
0 0 re lativamente resistentes a cambiar su frecuencia ante agentes químicos o la tem 0 0 1 F peratura. La extraordinaria estabili 0 0 1 F dad de los periodos de estos ritmos biológicos se debe a que no son
1 F
0 0 con secuencia directa de los cambios en el medio ambiente, sino que depen1 F den de un mecanismo
endógeno. 0 0 La existencia de tales variaciones rítmi 0 0 1 F cas en las funciones fisiológicas, que no reaccionan sino
1 F
0 0 anticipan las per turbaciones predecibles, ha conduci1 F do a que el término homeostasis se utilice hoy
en un sentido doble. Son homeostáticas no sólo las estrategias que permiten al organismo una 0 0 1 F
0 0 res puesta apropiada ante cambios en el medio ambiente (homeostasis reacti1 F va, al modo de
Cannon), sino también las respuestas temporales (ritmos biológicos) que permiten al organismo 0 0 predecir el momento de probable apa 0 0 1 F rición de los estímulos ambientales y así iniciar de antemano las respues1 F tas correctivas a deudas (homeostasis predicativa). (^) 0 0 Podemos, por lo tanto, definir a un ritmo biológico como la variación re1 F gular de una función biológica
en el curso del tiempo. Los ritmos circadia0 01 F^ nos,^ cuya periodicidad fluctúa alre0 01 F^ dedor de^ veinticuatro horas , han sido los más estudiados. Por ejemplo, en el hombre la alternancia diaria de sueño y vigilia se acompaña de numerosos ritmos diarios en la función neural y endocrina. Se producen variaciones diarias en la temperatura corporal, frecuencias ventilatorias y cardiacas, en la presión y composición de la sangre, así como en otras varias 0 0 fun1 F ciones corporales. (^) 0 0
1 F
0 0 En ausencia de patrones ambienta les definidos (luz u oscuridad cons1 F tantes, debido a aislamiento) se
dice que el organismo está en libre curso o free running , mostran0 01 F^ do variaciones con un periodo 0 0 1 F
0 0 cerca no ("circadianas") al experimentado antes del aislamiento. Esta observa1 F ción sugiere la
existencia de un "re0 01 F^ loj endógeno",^ cuya periodicidad es de aproximadamente veinticuatro ho0 01 F^ ras (día. veinticuatro horas). De esta manera los factores ambientales ac0 01 F túan como sincronizadores 0 0 1 F
0 0 biológi cos, ajustando la periodicidad del reloj circadiano a la de exactamente vein 0 0 1 F ticuatro horas del medio ambiente. Estos relojes circadianos están pre1 F sentes en todos los seres vivos.
Características de los ritmos biológicos
0 0 Una importante propiedad de los rit 0 0 1 F mos circadianos es la plasticidad ante la presencia del sincronizador exter1 F no, o zeitgeber, del alemán "dador de tiempo". Los ritmos circadianos están así constantemente sincronizados a veinticuatro horas por la influencia del o de los zeitgebers ambientales. 0 0 El sincronizador ambiental más poderoso, tanto para los animales co 0 0 1 F mo para los vegetales, es el ciclo luz (^) 1 Foscuridad, al que se suman, en los mamíferos, otros factores sociales y ambientales. Los zeitgebers secunda0 01 F rios, como la disponibilidad de alimen0 01 F tos, ruido o temperatura, afectan 0 0 significativamente a los ritmos circa 0 01 F dianas en muchas circunstancias. Existe un rango limitado de perio1 F dicidades sobre las cuales un 0 0 zeitge1 F ber determinado puede 0 0 sincronizar el reloj endógeno. Mediante el uso de curvas de respuesta de fase es po 0 0 1 F sible estudiar el
1 F
0 0 efecto de un estímu lo sobre la fase de un marcador del sistema circadiano como es la acti 0 0 1 F vidad locomotora, dependiendo del momento en que el estímulo se apli1 F que.
La luz, por ejemplo, produce una curva de fase característica cuando se aplica en condiciones de oscuridad constante. 0 0 Si el pulso de luz se da cerca del comienzo de la fase de ac1 F tividad, produce un avance de fase del ritmo; en cambio, si se aplica al final de la actividad, o el comienzo de la fase de inactividad, lo retrasa. Por su parte, la melatonina, la "hor0 01 F mona de la oscuridad", presenta una curva de respuesta de 0 0 fase opuesta a la de la luz: su administración en ho1 F ras de la mañana atrasa el periodo del ritmo,
mientras que por la tarde produce adelantos de fase. De aquí surge la aplicación terapéutica de la 0 0 melatonina en los cuadros de desin1 F cronización circadiana. (^) 0 0 En todos los casos las curvas de respuesta de fase indican que duran 0 0 1 F te una parte temporalmente significa1 F tiva del ciclo diario los estímulos son ineficaces para modificar el periodo circadiano. Los 0 0
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0 0 periodos de sensibili dad se dan alrededor de las transicio1 F nes luz-oscuridad.
La eferencia fundamental de los núcleos supraquiasmáticos es hacia otros núcleos del hipotálamo 0 0 (núcleo paraventricular, ventro y dorsomedia1 F no, hipotálamo posterior), al rafe, al tálamo y al área preóptica. 0 0 La lesión bilateral en los núcleos de los mamí1 F feros 0 0 elimina o altera ritmos circadia1 F nos como la actividad locomotriz, la ingesta de alimentos, la temperatura corporal, la actividad sexual, el 0 0 ritmo del sueño lento y los ritmos endocri1 F nos (secreción de ACTH, corticoides, prolactina y melatonina). En tales circunstancias otros zeitgebers secun0 01 F darios, como la temperatura o la dis0 01 F ponibilidad de 0 0 alimentos, adquieren la función de sincronizadores prima 0 0 1 F rios. Esta observación es compatible con la activación de osciladores al 0 0 1 F ternantes que normalmente estarían bajo el control de los núcleos supra1 F quiasmáticos. (^) 0 0 Quizá las experiencias más espec 0 0 1 F taculares con relación a la fisiología de los núcleos sean las de 1 F
0 0 los trans plantes en animales con lesión en és 0 0 1 F tos. Los núcleos supraquiasmáticos de feto de rata, transplantados en los ven 0 0 1 F trículos cerebrales o en el hipotálamo anterior de animales adultos, 1 F
0 0 restau ran la actividad perdida por la lesión previa de los núcleos supraquiasmá 0 0 1 F ticos eutópicos. 1 F
0 0 En distintos experi mentos se pudo correlacionar la ca1 F pacidad de restauración de ritmos circadianos con la concentración de neuropeptidos, en particular el pép0 01 F tido vasoactivo intestinal , en 0 0 1 F
0 0 los frag mentos transplantados. La pruebas definitivas las han dado experimen1 F tos sobre hámsteres con periodo del oscilador endógeno menor al normal (20-22h vS. 23.5 h), llamado "muta0 01 F^ ción t" o de periodo. 0 0 El transplante cruzado de los núcleos supraquias1 F máticos entre animales mutantes y normales 0 0 resultó en la adopción del periodo circadiano del donante. Es de 0 0 1 F cir, puede concluirse que los núcleos son osciladores primarios y no me 0 01 F ros factores permisivos para la acción de otros osciladores. 1 F
0 0 La forma en que los núcleos su 0 0 praquiasmáticos actúan para sincro1 F nizar la actividad de los ritmos 1 F
0 0 efec tores es por medio de proyecciones a los dos grandes sistemas de comu1 F nicación, el endocrino (a través de la innervación de la eminencia media) y el sistema nervioso autónomo. En los mamíferos se desconoce cómo se acopla la actividad de los núcleos con ritmos como por ejemplo, el de la 0 0 actividad locomotora. En cambio sí es conoci 0 0 1 F da, la forma en que éstos se acoplan con las gónadas 1 F
0 0 para pro ducir los cambios estaciónales del ci1 F clo reproductivo. (^) 0 0 El órgano responsable del acoplamiento foto endocrino es la glándula pineal, que actúa a tra1 F vés de su hormona, la melatonina. 0 0 1 F
0 0 Tradicionalmente la cronobiolo gía ha estudiado al sistema circadia1 F no como un sistema modular en el que el flujo de información se dirige en un sólo sentido: Foto receptor - > oscilador - > ritmos efectores. Sin embargo, recientemente se han in0 01 F troducido en el análisis del sistema circadiano 0 0 1 F
0 0 conceptos como el de re troalimentación desde los efectores, al oscilador circadiano; éste es un te 0 0 1 F ma de importante aplicación terapéu1 F tica. También se han descrito efectos de la actividad locomotora sobre 0 0 las curvas de respuesta de fase, las cua1 F les dependen del grado de actividad física desarrollada por el animal. Esto permite, a través del ejercicio físico pautado, modificar las condiciones de oscilación del reloj en el hombre.
El reloj circadiano humano L os núcleos su0 01 F praquiasmáticos regulan la expresión rítmica del sistema circadiano por medio de los dos grandes sistemas de comunicación del organismo: El siste0 01 F^ ma endocrino y el sistema nervioso autónomo , que cambian, bajo el con0 01 F trol del oscilador primario, en fun0 01 F ción de la hora del día. Con relación al sistema endocri0 01 F no, numerosas hormonas muestran ritmos diarios en su
secreción. 0 0 1 F
0 0 Entre ellas, tanto la melatonina como el cor tisol tienen importancia como seña 0 0 1 F les de sincronización. 1 F
0 0 La secreción del cortisol por las glándulas suprarrena les fluctúa diariamente con un máxi 0 0 1 F mo en el amanecer, disminuyendo a niveles bajos durante la tarde. La me 0 0 1 F latonina se secreta en horas de la 1 F
0 0 no che y su secreción es proporcional a la extensión de la fase de la oscuri 0 0 1 F dad. El cortisol y la melatonina son verdaderos "marcapasos químicos in1 F ternos" de otros procesos fisiológicos. Debido a las variaciones rítmicas que presenta.
Las pruebas fun1 F cionales para evaluar su secreción son más sensibles en la mañana, y, 0 0
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0 0 terapéuticamente, las drogas corti coides de actividad semejante al cor1 F tisol, que se usan en el
tratamiento del asma y alergias, son más eficaces en horarios matutinos. Entre otras funciones corporales de relevancia clínica con periodicidad circadiana se encuentran las 0 0 urinarias, como la cantidad de orina, el pH uri 0 0 1 F nario, la excreción de sodio (Na +), potasio (K+), cloro
1 F
0 0 (con máxi mos durante el día, y la excreción de fosfatos y algunos ácidos, con máxi 0 0 1 F mos nocturnos. La función inmune y la digestiva también presentan rit1 F mos circadianos definidos.
0 0 1 F
0 0 Sin embargo, entre todas las fun ciones que presentan ritmicidad cir1 F cadiana en el hombre, la
alternancia sueño-vigilia es la más importante. Desde el punto de vista circadiano, el sueño es un requerimiento básico que no puede ser postergado por mucho tiempo. Aun pequeñas reducciones en el
sueño normal producen caídas significativas en el rendimiento, en especial en horas de la noche. Si se 0 0 priva a un individuo de sueño en for1 F ma prolongada, la carencia puede llevar a episodios de "micro
sueño", consistentes en crisis fugaces de sue0 01 F^ ño que pasan inadvertidas. 0 0 Estudios en humanos en aislamien 0 0 1 F to han revelado varias características de la sincronización de los 1 F
0 0 marcapa sos del sueño y del ritmo de tempe 0 0 1 F ratura corporal. En aislamiento, los ritmos biológicos humanos presen1 F tan un periodo de aproximadamente 24."5-25 h. Con el correr de los días se producen 0 0 desfases entre los diferentes ritmos, de modo que pueden inver 0 0 1 F tirse las relaciones normales,
1 F
0 0 corres pondiendo el máximo de temperatu1 F ra corporal al inicio del sueño y viceversa (desincronización interna). 0 0 En casos externos de desincroniza 0 0 1 F ción interna la temperatura corporal puede mantener un ritmo de veinti1 F cinco horas, mientras que el sueño puede presentar periodos de treinta a cincuenta horas,
ocupando así unas veinte horas de cada ciclo.
Disrupción
0 0 Los dos grandes tipos de desincroni1 F zaciones de los ritmos biológicos son: 0 0 Externas ; derivadas de la
1 F
0 0 necesidad del trabajo sobre bases de veinticua tro horas, o de los vuelos trans-meri1 F dianos, y las internas , como conse0 01 F cuencia de alteraciones patológicas crónicas o del proceso normal de 0 0 en1 F vejecimiento. (^) 0 0 Se ha señalado que el orga 0 0 1 F nismo sano se caracteriza por un alto grado de orden temporal en su 1 F
0 0 orga nización circadiana y las desviacio1 F nes de este orden son típicas de la enfermedad crónica. Un 0 0 indicador de alteración cronobiológica consis 0 0 1 F tente es la alteración en la amplitud de los ritmos. Ha sido
1 F
0 0 claramente es tablecido por Aschoff que la estabili 0 0 1 F dad de un sistema circadiano está vinculada positivamente con la am 0 0 1 F plitud. Los sistemas circadianos de fases lábiles presentan menores am1 F plitudes, por lo que las medidas que aumentan la amplitud son benéficas para el paciente. 0 0 Existen varias razones, por las cua1 F les los individuos que presentan una enfermedad crónica grave, que han sido sometidos a una cirugía mayor, o que están internados en una sala de terapia intensiva, tienen alterados sus ritmos biológicos. Desde el punto de vista ambiental en cada uno de estos ejemplos las señales rítmicas son equívocas y 0 0 1 F
0 0 débiles. Tomemos co mo ejemplo la rutina más o menos constante de una sala de terapia in 0 0 1 F tensiva. El tratamiento del paciente (ventilación, perfusiones) es conti1 F nuo y arrítmico, y la percepción del paciente a menudo está suprimida o disminuida por la inconsciencia o la inmovilidad. 0 0 1 F
0 0 Las alteraciones circadianas que se presentan en estos casos son va 0 0 riadas. Puede haber pér1 F dida de la ritmicidad diaria, debido a la supresión de la función del oscila 0 0 1 F dor maestro por el estado patológico subyacente. Puede haber un perio1 F do de free running, correr libre) 0 0 del reloj, con pe1 F riodos de más de veinticuatro horas, debido a la insuficiente capacidad de zeitgeber de las débiles señales 0 0 ambien1 F tales. Los ritmos, si están presentes, pueden estar disminuidos en amplitud debido a causas externas o internas. Por último, el reloj biológico puede presentar un periodo anormal debido a los episodios 0 0 1 F
0 0 recurrentes de enfer medad o la acción de los medicamen1 F tos empleados en su terapéutica. Estas alteraciones son, en muchos casos, corregibles. Por ejemplo, una rutina ambiental adecuada en 0 0 1 F
0 0 las sa las de terapia intensiva, que aporte los elementos de sincronización ne1 F cesarios para una
