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MÉTODOS DE ESTUDIOS
FARMACOLÓGICOS
El estudio de la acción farmacológica es fundamental y debe realizarse sobre los distintos sistemas orgánicos en el hombre sano y enfermo, haciendo hincapié en que la acción del fármaco es preponderante y constituye la base de su aplicación terapéutica. Estos estudios, aunque se utilicen en el hombre métodos no tan invasivos, son tan rigurosamente científicos como en los animales y las deducciones de los resultados obtenidos se efectúan en la misma forma, por otra parte, muchos procedimientos son comunes a la especie humana y especies animales. Pero la farmacología clínica, tiene ciertas limitaciones impuestas por las dificultades inherentes a la experimentación humana y debe seguir normas éticas. Una vez que se ha obtenido el candidato a nuevo fármaco, debe ser sometido a una serie de estudios que garanticen su utilidad e inocuidad en los seres humanos. Estos estudios se dividen en 2 tipos: Estudios preclínicos Estudios clínicos
ESTUDIOS PRECLÍNICOS (FARMACOLOGÍA PURA O
EXPERIMENTAL)
Todo estudio farmacológico de una droga o sustancia con potencial terapéutico debe comenzar con la investigación de su acción sobre los distintos órganos de los animales, esto constituye el objetivo de la farmacología experimental o preclínica. En estos estudios se realiza el uso de animales que ha permitido conocer más sobre la vida en general y sobre los seres humanos en particular, desde fechas antiguas. La perspectiva histórica demuestra cuán eficaz y esencial ha sido la utilización de los animales como sujetos de prueba. Se ha logrado salvar vidas y responder a diferentes preguntas biomédicas, a partir de esta práctica.
El empleo de animales en investigaciones ha sido relevante para los descubrimientos médicos. Ha contribuido a que más de 70 científicos de todo el mundo hayan recibido el Premio Nobel en Medicina y Fisiología, desde 1901 hasta la fecha. Minimizar el sesgo en el diseño y realización de la investigación preclínica ha de promover estudios más sólidos desde el punto de vista metodológico, y resultados que proporcionen una mejor protección de los seres humanos.
I. UTILIDAD DE LOS ANIMALES EN LA INVESTIGACIÓN
La investigación preclínica tiene como objetivo principal mejorar nuestra comprensión acerca de los procesos fisiológicos y patológicos. Sin embargo, muchos estudios preclínicos, experimentos con animales in vivo en particular, también pueden influir en la atención clínica de los pacientes a través de los siguientes mecanismos: a) Brindar información para el diseño de los estudios clínicos. b) Determinar directrices clínicas, considerando la evidencia preclínica cuando la evidencia clínica falta. c) Orientación directa de la práctica clínica. Las ciencias biomédicas y otras afines avanzan rápidamente cuando se utilizan modelos animales adecuados, que posibiliten la evaluación de nuevos medicamentos para el tratamiento y prevención de diferentes enfermedades. También, es éticamente reconocido que no se deben emplear nuevos medicamentos, sustancias, ni dispositivos en seres humanos, a menos que las pruebas previamente efectuadas en animales permitan hacer una suposición razonable de su inocuidad. Un paso crítico para salvar la distancia entre el laboratorio y la clínica, es el estudio in vivo en animales que demuestren el rendimiento y la seguridad del dispositivo de investigación. Los modelos animales, son simuladores fácilmente disponibles en el aprendizaje de procederes médicos. La formación de habilidades en estos modelos ha sido recomendada en varias técnicas complejas. La evidencia disponible nos sugiere que la práctica en modelos animales tiene una influencia favorable en la curva de aprendizaje y que facilita la adquisición de habilidades en técnicas complejas. Consideran que antes de la creación de un nuevo experimento con animales, el análisis exhaustivo de los experimentos realizados anteriormente es de suma importancia tanto desde el punto de vista científico como del ético. A través de este análisis, la máxima cantidad de información disponible se puede derivar de trabajos anteriores sobre el tema de investigación y, en consecuencia, se puede prevenir la duplicación innecesaria de experimentos. Por otra parte, las nuevas ideas que puedan surgir de la agregación de los trabajos anteriores se pueden utilizar para mejorar el diseño de futuros experimentos con animales. En resumen, durante esta fase se realiza una investigación físico-química, bioquímica y toxicológica del candidato a nuevo fármaco, tanto in vitro como in vivo (en cultivo de células y en animales de experimentación), toxicológicos (tóxicos, mutagénicos, cancerígenos y embriotóxicos) de la nueva molécula, lo que permitirá estimar cómo se comportará esta sustancia en el organismo humano.
1. ESTUDIOS FARMACÉUTICOS:
se le vaya a dar al nuevo fármaco. Por ejemplo, si será utilizado para enfermedades agudas, estos estudios se prolongarán hasta por 6 meses; en cambio, si el nuevo fármaco se utilizará para tratar enfermedades crónicas, los estudios de toxicidad crónica durarán 1 año. Durante y al final de los estudios, los animales de experimentación se evaluarán para analizar posibles efectos:
Estudios de carcinogénesis: aparición de tumores por afectar factores de
crecimiento o activar oncogenes.
Estudios de mutagénesis (genotoxicidad): debe realizarse 3 ensayos
mutagénicos in vitro (en células bacterianas o de mamífero) y uno in vivo (sobre la hematopoyesis en ratones).
Estudios sobre la reproducción: Estudios sobre la fertilidad , Estudios sobre
la teratogenia, Estudios de toxicidad peri y posnatal.
Otros a largo plazo
ESTUDIOS DE TOLERANCIA LOCAL : evalúa la toxicidad local del fármaco
administrado por cada vía (irritación local, edema, pápula, necrosis, flebitis, trombosis, etc.). se administran dosis repetidas por cada vía durante varias semanas y luego se realizan estudios anatomopatológicos de la región.
II. ESTUDIOS CLÍNICOS (FARMACOLOGÍA APLICADA O
CLÍNICA)
La farmacología aplicada es la especialidad médica que utiliza como sujeto experimental a ser humano. Es un estudio científico y racional que adapta los conocimientos suministrados por la Farmacología preclínica a su aplicación en el hombre. La investigación farmacológica clínica de un fármaco nuevo atraviesa por 4 etapas:
FASE I: FARMACOLOGÍA CLÍNICA INICIAL:
Se realiza en pocos individuos voluntarios sanos o enfermos de 20 a 80 años, para determinar las cantidades (dosis) útiles de las drogas que deben administrarse, su acción sobre los sistemas orgánicos, las reacciones adversas que pueden producirse, y la farmacocinética de las drogas (absorción, biotransformación, excreción).
FASE II: USO TERAPÉUTICO:
Se trata de un ensayo clínico exploratorio en un número limitado de pacientes (100 a 200) seleccionados, estrictamente vigilados, afectados de diversas enfermedades o síndromes en que la droga pueda ser útil, y determinar la escala de dosis (cantidades) útiles y las que son capaces de producir fenómenos indeseables. Si es posible se establecerá una curva dosis – respuesta.
FASE III: ENSAYO TERAPÉUTICO MERÓDICO:
Si en la fase II se determina la eficacia e inocuidad de la droga, si pasa a la fase III que evalúa la droga en gran número de pacientes (de cientos a miles) en diversos centros médicos y en las enfermedades en que se ha revelado eficaz, lo que permite determinar la eficacia e inocuidad del medicamento.
FASE IV: ESTUDIOS DE LA DROGA EN EL MERCADO:
Una vez pasada las 3 fases descritas, la droga nueva se libra al comercio. Pero su estudio debe continuar luego en diversos centros y mediante informes recogidos de los médicos que utilizan los productos. Esta fase que corresponde sobre todo a la vigilancia farmacológica puede descubrir reacciones adversas y también nuevas utilizaciones del fármaco que pueden presentarse durante el uso amplio del medicamento.
III. ORIGEN DE LAS DROGAS
Aunque la mayoría de los fármacos son de origen totalmente sintético y se descubren como consecuencia de un diseño sistemático y racional, algunos siguen obteniéndose todavía a partir de fuentes naturales, la principal de las cuales se encuentra en el mundo de la botánica. Cuando la fuente de una sustancia es una especie particular de planta o animal, aquella y las emparentadas con ella se clasifican según la especie, género o familia del organismo en que se encontraron. Este tipo de sustancias suelen ser moléculas orgánicas que, si contienen nitrógeno, se conocen como alcaloides. Por otra parte, si la molécula contiene algún aminoácido, suele tratarse de un polipéptido. La naturaleza parece hacer un uso bastante prolífico del anillo hidrocarbonado C17, el anillo esteroideo, que se descubrió en el colesterol. Este anillo constituye el fundamento químico de muchas sustancias y hormonas presentes en la naturaleza. DROGAS DE ORIGEN NATURAL.
1. Fuentes animales:
- La insulina, que es extraída del páncreas del vacuno o porcino.
- La tiroxina, hormona de la glándula tiroides, extraída de la tiroides desecada del ganado ovino y porcino.
- Estrógenos naturales que se obtienen de la orina de la yegua preñada (estriol).
- Sueros, se obtienen en muchos casos del ganado equino.
- Hongos y bacterias, se emplean algunas de las sustancias que poseen, por sus propiedades antibactarianas.
- Vacunas, se obtienen de virus a los cuales se les atenúa su poder virulento o el mismo les es modificado.
2. Fuentes vegetales:
- Raíces como la ipecacuana.
- Tallos como la escila.
- Derivados anfetamínicos (éxtasis, speed...), ketamina,PCP, fenilciclida
- Secorbital (Seconal)
IV. RELACIONES ENTRE ESTRUCTURA QUIMICA Y
ACCION FARMACOLOGICA
Hace tiempo que en medicina se han usado diferentes compuestos químicos para curar enfermedades. Sobre estos compuestos se ignoraba tanto su estructura molecular como la acción precisa sobre el correspondiente organismo. En la actualidad, los químicos sintetizan moléculas con propiedades farmacológicas bien determinadas que constituyen la base de los medicamentos. Las drogas son capaces de modificar las funciones celulares, ya sea aumentándolas (estimulándolas), disminuyéndolas (depresor) o aumentándolas violentamente con producción de lesión anatómica (irritación); esas acciones se producen especialmente por reacciones que dan lugar a enlaces químicos denominados receptores, en la superficie de la célula, como es habitual, o dentro de ellas.
1. CLASES DE COMPUESTOS Y FUNCIONES QUIMICAS
A) SUSTANCIAS INORGANICAS:
B) Catión potasio es por lo general depresor cardiaco.
C) Catión magnesio es depresor del SNC y periférico.
D) Anión bromuro es depresor central.
E) Anión nitrito posee acción vasodilatadora arteriolar.
F) Los cationes que forman los metales pesados (mercurio, plata y cobre) precipitan las
proteínas y son germicidas.
B) SUSTANCIAS ORGANICAS:
Constituye en grupo más importante de drogas y su acción farmacológica, en general, está en relación con los grupos químicos funcionales, así: a. Los hidrocarburos alifáticos y alicíclicos, así como sus derivados alogenados, los alcoholes y los éteres alifáticos, son depresores del SNC, especialmente anestésicos generales. b. Los fenoles son germicidas, irritantes locales y tóxicos para el SNC. c. La función ácido carboxílico disminuye la actividad farmacológica y la toxicidad de los compuestos a los que se une (la acción germicida y toxica del fenol disminuye cuando pasa a ácido salicílico. d. Las aminas son estimulantes del SNC y muchas son simpaticomiméticas, mientras que los compuestos de amonio cuaternario pueden ser simpaticomiméticos, depresores de los ganglios autonómicos y bloqueantes neuromusculares (acción curarizante).
e. Las amidas son generalmente depresoras del SNC. f. Las quinonas son irritantes locales y muchas poseen acción purgante. g. Los esteroides corresponden a un grupo de gran trascendencia farmacológica, que incluyen las hormonas sexuales femeninas y masculinas, las de la corteza suprarrenal y los ácidos biliares. h. Los glucósidos, muchos son tónicos cardiacos para lo cual deben de ser al mismo tiempo esteroides. i. Los alcaloides son sustancias de acción farmacológica potente y en su mayoría poseen acción farmacológica potente y en si mayoría poseen acción sobre el SNC, y así, la estricnina (posee un núcleo indol) es estimulante de aquel, mientras que la morfina (núcleo fenantrénico) es depresor del SNC.
C) ISOMERÍA
Aunque dos compuestos orgánicos posean los mismos grupos funcionales, pueden diferir en su acción farmacológica si dichos grupos tienen distintas posiciones en la molécula (isomería).
D) ISOMERÍA ESTRUCTURAL:
En el caso de los compuestos aromáticos, no es lo mismo la posición orto, meta o para; las sales del ácido salicílico u ortohidroxibenzoico tienen una potente acción antirreumática que no poseen los otros ácidos hidroxibenzoicos isómeros.
E) ISOMERIA OPTICA:
También la estereoisomeria óptica tiene gran importancia en la actividad de los compuestos orgánicos; así la I – adrenalina posee una potencia farmacológica presora (simpaticommetica) 20 veces mayor que la d – adrenalina. Debe señalarse que, en general, cuando existen dos compuestos enantiómeros, el levógiro es más activo que el dextrógiro.
F) ISOMERIA GEOMETRICA:
Existen también diferencias en la potencia farmacológica de los isómeros cis-trans o diastomeros debido a su distinta configuración en el espacio; así, la actividad estrogenica del trans- dietilestilbestrol es mucho mayor que la de su isómero cis-dietilestilbestrol, que casi no la posee.
G) ISOMERIA CONFORMACIONAL:
Las diferencias estructurales en el espacio por rotación alrededor de los enlaces en los compuestos cíclicos llevan asimismo a diferencias en la acción farmacológica, lo que es especialmente evidente en los esteroides. Es así como la androsterona, con configuración 5alfa, posee actividad de hormona sexual masculina --androgénica--, mientras que el isómero 5beto- androsterona-, configuración 5beta, es inactivo.
Es un ensayo mucho más grande en el que participan varios miles de voluntarios. Aquí se compara cómo evolucionan las personas que fueron vacunadas respecto a las que no. También se recolectan datos estadísticos acerca de la efectividad y qué tan segura es la vacuna. Esta fase también sirve como una nueva oportunidad para identificar otros posibles efectos secundarios que no hayan surgido en la fase 2. UNA POSIBLE FASE 4 Los CDC en EE.UU. añaden que muchas vacunas se someten a una fase 4 luego de que la vacuna ya ha sido aprobada y recibido una licencia. El objetivo es seguir monitoreando y recolectando información sobre la vacuna. Una vez que la vacuna supere todas las pruebas, puede pasar hasta un año y medio hasta que se comience a distribuir en campañas de vacunación a nivel mundial. TIEMPO RECORD
Bajo condiciones normales, una posible vacuna puede tardar entre 5 y 10 años en
superar las fases de estudios clínicos, según el Instituto Internacional de Vacunas (IVI,
por sus siglas en inglés).
La vacuna del ébola, por ejemplo, tardó más de 16 años desde su creación hasta su
aprobación.
En esta pandemia, sin embargo, los investigadores han dicho que en tan solo 12 o 18 meses podrían tener lista una vacuna contra el SARS-CoV-2.
VI. BIBLIOGRAFIA
Denia Morales Navarro. Investigación preclínica en las ciencias biomédicas.
Revista Cubana de Estomatología 2015;52(2):171-187. Se encuentra en: http://
scielo.sld.cu 171
https://www.bbc.com/mundo/noticias-
https://www.medigraphic.com/cgibin/new/publicaciones.cgi?
IDREVISTA=21&NOMBRE=Revista%2520de%2520la%2520Facultad%2520de
%2520Medicina%2520UNAM
