Narcolepsia: Causas, Historia, Síntomas y Diagnóstico, Apuntes de Fisiología

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La narcolepsia es una enfermedad crónica caracterizada por una somnolencia diurna excesiva y episodios de debilidad muscular provocados por emociones (cataplejía) junto a otros síntomas menos frecuentes, como parálisis de sueño, alucinaciones hipnagógicas y sueño nocturno alterado, que son alteraciones del sueño REM. Su causa sigue siendo desconocida. La narcolepsia es la única enfermedad conocida que altera específicamente la generación y organización del sueño, afectando fundamentalmente a los mecanismos que regulan el sueño en su etapa de movimientos oculares rápidos, conocido como sueño REM. El descubrimiento del sistema hipocretina (orexina) y su implicación en la narcolepsia ha revolucionado la investigación en el campo de la somnología actual, al poder relacionar estas estructuras fisiológicas con la patología.

ASPECTOS HISTÓRICOS

Aunque algunos autores habían descrito previamente casos de somnolencia excesiva con o sin cataplejía, fue Gelineau quien en 1880 acuñó el término narcolepsia para describir al paciente con somnolencia excesiva, ataques de sueño y episodios de debilidad muscular desencadenados por emociones, que denominó «astasia». Hennenerg, en 1916, introdujo el término cataplejía para dichos episodios y Yoss y Daly, en 1957, añadieron la parálisis del sueño y las alucinaciones a la descripción clínica, constituyendo

así la tétrada clásica. Vogel en 1960 y Rechtschaffen en 1963 describieron la presencia anormal de períodos REM al inicio del sueño, y en 1975 se añadió el sueño nocturno fragmenta- do a los otros cuatro síntomas. En la década de los setenta se detectó en algunas razas de perros la presencia de narcolepsia, lo que permitiría disponer de un modelo animal de la enfermedad. En 1983 se describió la firme asociación del HLA-DR2/ DQ1 con la narcolepsia humana, una de las más elevadas que se conocen. Finalmente, en los años 1998 y 1999 se descubrió un sistema neurotransmisor desconocido, el sistema hipocretina-orexina, y gracias al modelo animal se pudo demostrar su implicación en esta enfermedad.

EPIDEMIOLOGÍA

La narcolepsia tiene una prevalencia aproximada de un caso por cada 2.000 individuos, cifra similar a la de la esclerosis múltiple. Es una enfermedad crónica, que puede llegar a ser muy incapacitante, con una morbilidad similar a la de la epilepsia. La poca conciencia de enfermedad, por un lado, y el relativo desconocimiento de esta en la sociedad y entre los médicos, por otro, hacen que en muchos casos el diagnóstico de narcolepsia no se haga hasta varios años tras su inicio, que suele ser en la segunda o tercera décadas de la vida. El 99% de los casos es de presentación esporádica, aunque los familiares de primer grado tienen un riesgo de padecer la enfermedad entre 10 y 40 veces mayor que la población normal. No obstante, la mayoría de los narcolépticos no tiene familiares

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de 5-6 años. Sólo un 5-8% de los pacientes experimenta la cataplejía como primer síntoma narcoléptico. Tras varias décadas, la cataplejía puede disminuir de intensidad. Un 13-25% de los narcolépticos no tiene cataplejía, y se debate si representa una entidad distinta o una expresión clínica parcial del mismo proceso.

Parálisis del sueño

Es un fenómeno clínico que puede ocurrir de forma aislada en la población general. Consiste en la incapacidad para moverse durante el inicio del sueño o al despertarse, lo que puede ser una experiencia muy desagradable. Está presente en un 20-50% de los narcolépticos. Puede durar unos pocos minutos, raramente más de diez, y generalmente se interrumpe de forma espontánea, por ruidos o estímulos externos.

Alucinaciones hipnagógicas

Presentes en un 30% de los narcolépticos, pueden ocurrir raramente también en la población general como un fenómeno aislado. Las alucinaciones más frecuentes son las visuales (formas simples, a veces figuras o situaciones), seguidas de las auditivas. Aparecen en los períodos de transición entre la vigilia y el sueño (hipnagógicas) o al despertar (hipnopómpicas), como si se pasara rápidamente del contenido mental típico de la vigilia al contenido mental onírico del sueño REM. Pueden aparecer sobre todo cuando el paciente intenta resistir al sueño. Su contenido es criticado como irreal, aunque los primeros episodios pueden ser tan vivos que atemorizan al paciente.

Alteración del sueño nocturno El problema principal en la narcolepsia es, en realidad, la incapacidad para mantener tanto la vigilia como el sueño durante períodos prolongados. Así, la presencia de sueño nocturno fragmentado (considerado el «quinto síntoma»).

Otros síntomas Algunos pacientes presentan, durante momentos de gran somnolencia, conductas automáticas, es decir, acciones parcialmente intencionales como escribir, caminar o incluso conducir de un lugar a otro sin saber luego cómo se ha llegado, con amnesia parcial o total del episodio. Puede haber también alteraciones de conducta durante el sueño REM, en los que el paciente habla, se mueve o actúa de acuerdo con sus pesadillas. Hay que destacar, por su posible implicación fisiopatológica con el sistema hipocretina, la tendencia intrínseca a la obesidad de los pacientes narcolépticos, con un índice de masa corporal del 10 al 20% mayor que sujetos controles

FISIOPATOLOGÍAS

La causa de la narcolepsia es desconocida. Existe una alteración importante de la regulación y estabilidad del ciclo sueño- vigilia. La cataplejía, la parálisis de sueño y las alucinaciones son fenómenos clínicos que pueden ser explicados como intrusiones parciales del sueño REM en la vigilia. El sueño REM normal representa un 20-25% del sueño de un adulto, y básicamente se caracteriza por parálisis en la musculatura voluntaria (con excepción del diafragma y la musculatura ocular extrínseca), presencia de

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movimientos oculares rápidos y aparición de sueños vívidos. Suele ocurrir a los 60-90 min del inicio del sueño, y aparecen durante cada noche 3-4 fases, que incrementan su duración durante su curso. El generador primario del sueño REM se encuentra situado en la formación reticular pontina rostral. El inicio del sueño REM está relacionado con una reducción al mínimo de la actividad de neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus y serotonérgicas del rafe dorsal, pero, y a diferencia del sueño no REM, con un aumento de la actividad colinérgica del tronco cerebral, en la narcolepsia, la somnolencia excesiva estaría asociada a una hipoactividad dopaminérgica no nigroestria- da, y la cataplejía sería consecuencia de un tono monoaminérgico reducido junto con una hipersensibilidad colinérgica en el tronco que, debido a conexiones entre el sistema límbico y el tronco, provocaría el ataque de cataplejía en respuesta a una emoción.

Sistema hipocretina-orexina En 1998, dos grupos de trabajo independientes descubrieron estos neurotransmisores, otorgándoles uno el nombre de hipocretina (nombre que proviene de hipotálamo, y de su analogía de secuencia con la secretina), y otro el de orexina (debido al aumento relativo de la ingesta observado tras su administración intraventricular). A pesar de cierta confusión inicial sobre la terminología, hoy en día se aceptan los términos hipocretina y orexina como sinónimos. Se han descrito dos tipos de hipocretina, la hipocretina 1 (Hcrt1) y la 2 (Hcrt2). Son neurotransmisores excitatorios procesados a partir de un precursor

común, la preprohipocretina, de 130 aminoácidos, cuyo gen es codificado en el cromosoma 17q21-22. Las neuronas productoras de hipocretina son un pequeño grupo de células, entre 15.000 y 80.000, localizadas en la región lateral y posterior del hipotálamo, predominando en áreas perifornicales. Históricamente, esta región hipotalámica ha sido considerada un centro coordinador de la alimentación y la homeostasis de energía, así como de la regulación del sueño. Lesiones en el hipotálamo lateral producen hipofagia, aumento del metabolismo y disminución de la atención con somnolencia, y la estimulación eléctrica de esta área en animales provoca estados de alerta. A pesar del reducido número de células, las neuronas hipocretinérgicas tienen abundantes proyecciones, sobre todo hacia el tronco cerebral, la corteza cerebral, el bulbo olfatorio, el hipocampo, la amígdala, la banda diagonal de Broca, el núcleo de la estría terminal, el tálamo, el hipotálamo anterior y el posterior y la médula espinal. Una de las proyecciones más abundantes se dirige al locus coeruleus , principal fuente noradrenérgica del sistema nervioso central. Las células del locus coeruleus presentan su máxima actividad durante la vigilia y están prácticamente quiescentes en el sueño REM. Este núcleo presenta únicamente receptores para Hcrt1.

Implicación del sistema hipocretina en la narcolepsia. Desde que se describió la presencia de narcolepsia en perros en la década de los setenta, se han establecido colonias de perros narcolépticos en la universidad de Stanford, que han estado Págin

se han encontrado mutaciones en humanos.

DIAGNÓSTICO

La somnolencia diurna asociada a cataplejía debe hacer sospechar el diagnóstico de narcolepsia. Sin embargo, reconocer la cataplejía puede ser difícil en algunos pacientes, debido a su presentación ocasional en forma de ataques parciales y a la dificultad de algunos pacientes en diferenciarla de otras sensaciones desencadenadas por la risa o el enfado intenso. Una clave para su diagnóstico es la duración de la debilidad, que suele ser breve en la cataplejía, mientras que es de mayor duración en otras situaciones. Actualmente se dispone de un cuestionario que puede ser útil para identificar la cataplejía. El estudio polisomnográfico (PSG) nocturno, seguido del test de latencias múltiples de sueño ( multiple sleep latency test o MSLT), es en la actualidad la prueba complementaria básica para el diagnóstico de las enfermedades del sueño. El PSG permite descartar otros trastornos del sueño que cursan con somnolencia excesiva. Los pacientes narcolépticos presentan característicamente en el PSG una latencia de inicio del sueño de menos de 10 min y una latencia REM de menos de 20 min. El MSLT se realiza el día después del PSG y mide la tendencia al sueño (latencia de sueño) y la aparición o no de inicios de sueño en REM, en 5 siestas de 20 min cada una, en un ambiente oscuro y tranquilo, en intervalos de 2 h. Según los criterios actuales, en un paciente con síntomas sugestivos, la presencia de dos inicios de sueño en REM y una latencia de sueño de menos de 5 minutos en el

MSLT es considerada diagnóstica de narcolepsia. No obstante, hay otros trastornos, como el síndrome de apnea durante el sueño, la depresión, la privación de sueño o la parálisis periódica hiperpotasémica, que pueden presentar inicios de sueño en REM en el MSLT y disminución de la latencia de sueño. Estos criterios pueden ser, por tanto, demasiado amplios a la hora de realizar el diagnóstico de narcolepsia. En el diagnóstico diferencial siempre hay que descartar la presencia de apneas obstructivas durante el sueño y otras entidades que pueden cursar con excesiva somnolencia, como el síndrome de piernas inquietas, el sueño insuficiente, los trastornos del ciclo sueño-vigilia, la depresión o el consumo de alcohol o drogas. Especial interés fisiopatológico merece la hipersomnia idiopática, en la que los pacientes no presentan cataplejía y tienen menos de dos fases REM en el MSLT.

TRATAMIENTO

El tratamiento de la narcolepsia se basa en tres pilares: regular los horarios de sueño y vigilia de una forma favorable para el paciente, fármacos estimulantes para la somnolencia y antidepresivos para la cataplejía.

Ritmo de sueño-vigilia Un ritmo de sueño regular, así como un programa adecuado de siestas, ayuda a contener los síntomas, aunque no llega a hacerlos desaparecer. Hacer siestas de 10-15 min en momentos de máxima somnolencia puede ayudar a mantener una actividad razonablemente normal, pero ello no es posible para muchos

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pacientes en las condiciones de trabajo habituales. El sueño nocturno del paciente narcoléptico suele ser inestable y fragmentado, y pueden asociarse otros trastornos del sueño ya comentados, cuyo tratamiento es necesario para mejorar la calidad del sueño nocturno, con lo que se consigue que el paciente duerma mejor, aunque no se logre mejorar sustancialmente la somnolencia diurna. No es descabellado, por tanto, tratar con hipnóticos a algún paciente con sueño fragmentado. El clonacepam, a dosis entre 0,5 y 1 mg, puede ser ideal para mejorar tanto la continuidad del sueño como el trastorno de conducta del sueño REM.

Tratamiento de la somnolencia diurna

Cuando las medidas anteriores no son suficientes para reducir la somnolencia, es necesario iniciar un tratamiento farmacológico con estimulantes, que son el tratamiento básico de este síntoma. Todos los estimulantes actúan como agentes simpaticomiméticos de acción central, incrementando la liberación sináptica de monoaminas y bloqueando su recaptación. El modafinilo presenta un mecanismo de acción no bien conocido, que podría aumentar la actividad hipocretinérgica.

El metilfenidato, uno de los fármacos de elección, a dosis de 10 a 60 mg/día en una o varias tomas, es efectivo para mejorar la alerta en una importante proporción de pacientes. Debe tomarse fuera de las comidas, 20 min antes o 2 h después, para mejorar su absorción, evitando su administración a partir de las 16: h para no provocar insomnio

nocturno. La tolerancia al efecto del metilfenidato ocurre en un tercio de los pacientes, y puede evitarse mediante su administración intermitente, por ejemplo, descansando los fines de semana. Los efectos indeseables más frecuentes son los simpaticomiméticos (ansiedad, palpitaciones, temblor, cefalea, insomnio, aumento de la presión arterial). El modafinilo, a dosis de 200-400 mg/día en una o dos tomas, presenta una menor frecuencia de efectos indeseables. No parece provocar tolerancia ni dependencia y es de acción prolongada. El efecto adverso más frecuente es la cefalea seguido de náuseas, nerviosismo y rinitis.

Tratamiento de la cataplejía y de otros síntomas relacionados con el sueño REM La mayoría de los tratamientos anticatapléjicos tiene un efecto bloqueador de la recaptación de noradrenalina y de serotonina, un efecto anticolinérgico o alguna combinación de estos tres. El resultado es una inhibición del sueño REM. Destacan en primer lugar los antidepresivos tricíclicos de los que la clomipramina, imipramina y protriptilina, a dosis inferiores a las utilizadas en la depresión, constituyen los fármacos de elección, aunque tienen efectos indeseables frecuentes, por sus acciones anticolinérgicas. Entre 10 y 100 mg de clomipramina, en una o dos tomas, pueden ser efectivos en el control de la cataplejía en la mayoría de los pacientes. Los inhibidores de la recaptación de serotonina, el más usa- do la fluoxetina, son menos potentes, pero pueden ser efectivos en algunos casos. Sin embargo, todos Págin

REFERENCIAS

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diagnóstica y terapéutica en

narcolepsia. Revista Neurologica

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