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“La inteligencia consiste no sólo en el
conocimiento , sino también en la
destreza de aplicar los conocimientos
en la práctica.”
CLASE
NEOPLASIAS
teoría para que estudien antes de la
clase
PUNTEL AGUSTINA , 2023.
Neoplasia signi ca “ nuevo crecimiento” De nición: Es una masa anormal de tejido cuyo crecimiento excede y no está coordinado con el de los tejidos normales, y persiste al cesar el estímulo que desencadenó el cambio.Inicialmente el término tumor se aplicó a la tumefacción o hinchazón en un tejido u órgano causado por una in famosa tétrada de Celso : rubor, calor, dolor y tumor) pero en la amación ( el alumno recordará la práctica la utilización de este término para designar un proceso no neoplásico ha desaparecido y se lo aplica como sinónimo de neoplasia. Se debe tener presente que el término tumor hace referencia tanto a neoplasias benignas como malignas , en cambio el término cancer ( del latín : cangrejo), es sinónimo de neoplasia maligna.
Las neoplasias se clasi can en benignas o malignas según el comportamiento clínico-biológico que posean. ● Las neoplasias benignas son en general masas bien delimitadas, que permanecen localizadas sin diseminarse a otros sitios, por lo tanto pueden curar por extirpación quirúrgica. ● Los tumores malignos , en cambio, tienden a invadir o in ltrar y destruir los tejidos adyacentes y pueden diseminarse a sitios distantes ( metastatizar) , lo que di culta el tratamiento Todas las neoplasias benignas y malignas poseen dos componentes:
- Parénquima : constituido por las células neoplásicas proliferantes
- Estroma: constituido por tejido conjuntivo y vasos sanguíneos que les proporciona el armazón estructural y la irrigación adecuada al parénquima neoplásico. En general los tumores que contienen escaso estroma son “ blandos y carnosos” a la macroscopía y aque colágeno ( también amado estroma desmoplásico) son “ duros o os ricos en estroma escirros “. NOMENCLATURA La denominación de los tumores se basa en su comportamiento biológico (benigno o maligno) y en su histogénesis , es decir la célula o tejido de origen ( mesenquimática, epitelial, germinal ,linfoide , otras.)
Tumores de origen mesenquimático: Benignos : se añade el su jo oma a la célula de origen Malignos : se añade el su jo sarcoma ( del griego sar=carnoso) a la célula de origen.Tumores de origen epitelial: La nomenclatura en estos tumores es más compleja. Se basa en distintos parámetros: 1- Según el tipo histológico del epitelio en el cual se originan : glandular , pavimentoso o transicional. 2- Según el patrón microscópico: si forman glándulas o no, si forman una empalizada, si forman pequeñas estructuras papilares. 3- Algunas neoplasias se pueden de nir según el patrón de crecimiento macroscópico: si forman masas quísticas ( se utiliza
el su pedículo sobre la super jo cisto), si forman una lesión sobreelevada con ó sin cie de un órgano , se denomina pólipo.
De esta manera se denomina : Adenoma: a la neoplasia benigna que se origina de glándulas, de un epitelio glandular secretor o forma microscópicamente estructuras glandulares.
Papiloma de células escamosas ó pavimentosas: a la neoplasia benigna que se origina de un epitelio de revestimiento escamoso y que a su vez crece como proyecciones digitiformes o verrucosas visibles micro o macroscópicamente sobre la super epitelio. cie de un
Papiloma de células transicionales : a la neoplasia benigna que se origina de un epitelio transicional ( de vejiga por ejemplo) y crece también formando estructuras digitiformes.
Cistoadenoma ( cisto : quiste ) : a la neoplasia benigna de origen epitelial glandular que crece formando tumores enteramente quísticos como por ejemplo los del ovario.
En cambio a los tumores malignos epiteliales se los denominan Carcinomas Adenocarcinoma: si se originan de glándulas , de un epitelio glandular secretor o forma patrón glandular. Carcinoma pavimentoso ó epidermoide o escamoso: si se origina de un epitelio de revestimiento escamoso. Carcinoma de células transicionales : originado de un epitelio de revestimiento transicional.Algunas tumores pueden estar formados por más de un tipo de célula o tejido neoplásico.
Tumores mixtos : surgen de la diferenciación divergente de un único tipo de célula neoplásica hacia dos estirpes o tejidos diferentes. Ejemplo de esto es el adenoma pleomorfo de parótida formado por componentes epitelial y mesenquimatoso , como cartílago, hueso y otros, ambos componentes derivados de una única célula mioepitelial. Teratomas ( del latín terathos: monstruo): son tumores que despiertan la fascinación y curiosidad de todos los estudiantes de medicina , ya que están integrados por gran cantidad de tejidos, maduros o inmaduros como hueso , tejido nervioso , cartílago, y los enteramente quísticos por pelos y dientes !!! Están compuestos por más de un tipo de célula neoplásica derivada de más de una capa germinal embrionaria ( ecto, meso y endodermo) .Se originan de células totipotenciales presentes en ovario, testículo y en ocasiones en restos embrionarios secuestrados en la línea media. Por último se debe mencionar que existen en la nomenclatura algunos términos inapropiados pero ampliamente a práctica. Es decir términos que sugieren benignidad se utilizan anzados en la para designar tumores ciertamente malignos como melanoma (tumor malignos de los melanocitos), seminoma (tumor maligno
de células germinales del testículo) y linfoma ( neoplasia maligna del tejido linfoide, antiguamente denominado linfosarcoma ) entre otros.
CARACTERÍSTICAS DE LAS NEOPLASIAS BENIGNAS Y MALIGNAS
Los tumores benignos y malignos pueden distinguirse en base a diferentes parámetros micro y macroscópicos como :
- Grado de diferenciación
- Anaplasia
- Velocidad de crecimiento
- Invasión local
- Presencia de necrosis y/o hemorragia
- Metástasis DIFERENCIACIÓN: La diferenciación es el grado en que las células neoplásicas se asemejan a las células parenquimatosas normales de las cuales se originan , tanto morfológica como funcionalmente. Los tumores benignos son por regla general bien diferenciados. Los malignos pueden ser:
- bien diferenciados
- poco diferenciados Veamos un ejemplo: Un carcinoma epidermoide ó pavimentoso de esófago bien diferenciado es aquel que forma láminas o nidos de células neoplásicas que no di eren demasiado de las del estrato malpigiano normal , tienen puentes intercelulares y producen queratina. Cuanto mejor sea la diferenciación , la célula tumoral podrá mantener la capacidad funcional de sus progenitoras normales. Por ejemplo las neoplasias benignas y los adenocarcinomas bien diferenciados de las glándulas endocrinas, pueden secretar hormonas y un hepatocarcinoma bien diferenciado secretar bilis.
ANAPLASIA
ejemplo el bazo, músculo esquelético , corazón y riñón raramente son localización de tumores metastásicos.
LESIONES
PRENEOPLÁSICAS
Es bien conocido que algunas patologías muestran una de nida asociación con el desarro la mayoría de los casos si bien no o de tumores malignos. Sin embargo, en egan a generar cáncer, con evan un incremento del riesgo. Entre estos procesos podemos mencionar a la hiperplasia endometrial como lesión precursora del adenocarcinoma de endometrio ; la displasia del epitelio bronquial o cervical como precursoras del carcinoma broncogénico o del cue o uterino respectivamente. También existen otras patologías , algunas in amatorias como la Colitis Ulcerosa (de origen autoinmune ) y tumores benignos como los adenomas de colon que pueden sufrir transformación a un adenocarcinoma colónico.
Una mención especial merece el término displasia. Displasia : signi ca” crecimiento desordenado”. Es una lesión preneoplásica que se caracteriza por la alteración en la maduración y diferenciación de un epitelio. Este proceso tiene lugar a nivel de los epitelios tanto glandular como pavimentoso y se observa Pérdida de la uniformidad de las células individuales y de su orientación arquitectural. Al igual que las células neoplásicas presenta pleomor smo , núcleos hipercromáticos y alteración de la relación núcleo-citoplasma , pero estos cambios ocurren en el espesor epitelial, sin sobrepasar la membrana basal . Cuando la lesión displásica se desarro a sobre un epitelio pavimentoso se puede clasi car en:
- Displasia leve : la alteración compromete el tercio inferior del epitelio Displasia moderada: la alteración afecta los 2/ 3 inferiores del epitelio.
- Displasia intensa / Carcinoma in situ : todo el espesor del epitelio está afectado por el proceso sin sobrepasar
- la membrana basal .Cuando las células tumorales atraviesan la membrana basal se transforma en un CARCINOMA INVASOR. Se debe tener en cuenta que la displasia no necesariamente progresa a cáncer , sobre todo la displasia leve y moderada pueden ser reversible en un 60% y 30% respectivamente, una vez eliminado el agente injuriante. Por ejemplo el epitelio bronquial de tipo respiratorio puede sufrir alteraciones displásicas por acción del tabaco y es bien conocida la displasia de cue o uterino por acción del virus del papiloma humano ( HPV)
neoplasias
teoría a estudiar
2da parte
Puntel Agustina, 2023
PREDISPOSICIÓN GENÉTICA AL
CÁNCER
La predisposición genética al cáncer puede dividirse en tres grupos:
- Síndromes cancerosos hereditarios autosómicos dominantes. Los síndromes cancerosos hereditarios incluyen varios cánceres bien de nidos en los que la herencia de un único gen mutante autosómico dominante incrementa en gran medida el riesgo de desarro ar un tumor. La mutación hereditaria generalmente es una mutación puntual que se produce en un único alelo de un gen supresor tumoral. Existen varios rasgos que caracterizan los síndromes cancerosos hereditarios:
- Los tumores se originan en localizaciones y tejidos especí cos.
- Los tumores se asocian con un fenotipo marcador especí co. Síndromes de reparación defectuosa del ADN. Junto con los trastornos precancerosos heredados de forma dominante, un grupo de enfermedades predisponentes al cáncer se caracteriza colectivamente por defectos en la reparación del ADN y la consiguiente inestabilidad del ADN. Estas enfermedades generalmente tienen un patrón de herencia autosómico recesivo Cánceres familiares. Junto con los síndromes hereditarios de susceptibilidad al cáncer, el cáncer puede aparecer con mayor frecuencia en ciertas familias sin un patrón claramente de nido de transmisión. Se ha comunicado que virtualmente todos los tipos frecuentes de cáncer que ocurren esporádicamente también aparecen en formas familiares. Los rasgos que caracterizan los cánceres familiares incluyen:
- Edad precoz de inicio
- Tumores que se originan en dos o más familiares cercanos del caso índice
- Tumores múltiples o bilaterales
Interacciones entre factores genéticos y no genéticos. El genotipo puede in uir signi cativamente en la probabilidad de desarro ar cánceres inducidos ambientalmente. Las variaciones hereditarias (polimor smos) de enzimas que metabolizan los procarcinógenos hasta sus formas cancerígenas activas pueden in uir en la susceptibilidad al cáncer.
ENFERMEDADES PREDISPONENTES NO HEREDITARIAS Ciertas in uencias predisponentes como el ambiente, las conductas y enfermedades clínicas, pueden incrementar el riesgo de padecer algún tipo de cáncer. Las proliferaciones regenerativas, metaplásicas, hiperplásicas y displásicas constituyen un terreno fértil para el origen de un tumor maligno porque la replicación celular está implicada en la transformación neoplásica. In amación crónica y cáncer.
Igual que sucede con cualquier causa de lesión tisular, existe una proliferación compensadora de las células para reparar el daño. Este proceso regenerativo depende de una plétora de factores de crecimiento, citocinas, quimiocinas y otras sustancias bioactivas producidas por las células inmunitarias activadas que promueven la supervivencia celular, la remodelación tisular y la angiogenia. En algunos casos, la in amación crónica puede incrementar el fondo común de células madre tisulares, que termina estando sujeto al efecto de los mutágenos. Estos mediadores también causan tensión y mutaciones genómicas; adicionalmente,las células inmunitarias activadas producen especies reactivas de oxígeno que son directamente genotóxicas.
Enfermedades precancerosas. Ciertos trastornos no neoplásicos, como la gastritis atró ca crónica de la anemia perniciosa, la queratosis solar de la piel, la colitis ulcerosa crónica y la leucoplasia de la cavidad oral, la vulva y el pene, tienen una asociación tan bien de nida con el cáncer que se han denominado enfermedades precancerosas. Base molecular del cáncer Daño genético no letal. Este daño genético o mutación puede adquirirse por la acción de agentes ambientales, como sustancias químicas, radiación o virus, o pueden heredarse en la línea germinal. Expansión clonal de una única célula precursora que ha sufrido daño genético. Los tumores son monoclonales. La clonalidad de los tumores puede valorarse en mujeres que son heterocigóticas para marcadores polimór cos ligados a X, como el receptor de andrógenos. Las principales dianas del daño genético
son cuatro clases de genes reguladores normales. - Protooncogenes: promotores del crecimiento
- Genes supresores tumorales: inhibidores del crecimiento
- Genes que regulan la muerte celular programada (apoptosis)
- Genes implicados en la reparación del ADN. La carcinogenia es un proceso en múltiples pasos, tanto a nivel fenotípico como genético, resultante de la acumulación, de mutaciones múltiples. Las neoplasias malignas tienen varios atributos fenotípicos, como crecimiento excesivo, invasividad local y capacidad para formar metástasis distantes. En un periodo de tiempo, muchos tumores se hacen más agresivos y adquieren un mayor potencial maligno. Es fenómeno se conoce como progresión tumoral y no es simplemente función de un incremento en el tamaño del tumor. A nivel molecular, la progresión tumoral y la heterogeneidad asociada resultan más probablemente de mutaciones múltiples que se acumulan independientemente en diferentes células, generando subclones con capacidades variables de crecer, invadir, metastatizar y resistir (o responder) al tratamiento. ALTERACIONES ESENCIALES PARA LA TRANSFORMACIÓN MALIGNA Los siete cambios claves son los siguientes:
- Autosu ciencia en las señales de crecimiento. Los tumores tienen la capacidad de proliferar sin estímulos externos, generalmente como consecuencia de la
activación de oncogenes.
- Insensibilidad a las señales inhibitorias del crecimiento. Los tumores pueden no responder a las moléculas que
corriente de los receptores de factor de crecimiento, dando lugar a mitosis. Las proteínas RAS están unidas a la cara citoplasmática de la membrana plasmática, así como a las membranas del retículo endoplásmico y el aparato de Golgi. Pueden activarse mediante la unión del factor de crecimiento a receptores de la membrana plasmática.
El ciclo ordenado de la proteína RAS depende de dos reacciones:
Intercambio de nucleótidos (GDP por GTP), que activa a la proteína RAS.
Hidrólisis de GTP, que convierte el RAS activo, unido a GTP, en la forma inactiva, unida a GDP.
Alteraciones de las tirosinas cinasas sin receptor
Las mutaciones que desencadenan la actividad oncógena latente se producen en varias tirosina cinasas no asociadas a receptor, que normalmente intervienen en las vías de transducción de la señal que regulan el crecimiento celular. Igual que sucede con las tirosina cinasas ligadas a receptor, en algunos casos las mutaciones se deben a translocaciones o reordenamientos cromosómicos que dan lugar a genes de fusión que codi can tirosina cinasas activas de forma constitutiva. Factores de transcripción.
Todas las vías de transducción de la señal convergen en el núcleo, donde se activa un gran banco de genes respondedores que dirigen el avance ordenado de la célula a través del ciclo mitótico. Los factores de transcripción contienen secuencias de aminoácidos o unidades repetitivas especí cas que les permiten unirse al ADN o dimerizarse para unirse al ADN. La unión de estas proteínas a secuencias especí cas del ADN genómico activa la transcripción de los genes. El oncogén MYC. El protooncogén MYC se expresa virtualmente en todas las células eucariotas y pertenece a los genes de respuesta precoz inmediata, que son inducidos rápidamente cuando las células quiescentes reciben una señal para dividirse. Después de un incremento transitorio del ARN mensajero MYC, la expresión disminuye hasta un nivel basal. El protooncogén MYC contiene dominios diferentes que codi can las actividades promotoras del crecimiento y apoptósicas, pero no está claro si la apoptosis inducida por MYC se produce in vivo.
INSENSIBILIDAD A LA
INHIBICIÓN DEL
CRECIMIENTO Y
EVASIÓN DE LA
SENESCENCIA: GENES SUPRESORES TUMORALES
Puntel Agustina, 2023
El fracaso en la inhibición del crecimiento es una de las alteraciones fundamentales en el proceso de la carcinogenia. Mientras que los oncogenes dirigen la proliferación de las células, los productos de los genes supresores tumorales aplican frenos a la proliferación celular. Muchos supresores tumorales, como RB y p53, son parte de una red reguladora que reconoce la tensión genotóxica de cualquier origen y responde clausurando la proliferación. En efecto, la expresión de un oncogén en una célula por lo demás completamente normal conduce a la quiescencia o a una detención permanente del ciclo celular, en lugar de a proliferación incontrolada. Para explicar la aparición hereditaria y esporádica de un tumor aparentemente idéntico, Knudson propuso su ahora canónica hipótesis de la oncogenia “en dos golpes”:
- Se requieren dos mutaciones (golpes) que afectan ambos alelos de RB en el locus cromosómico 13q14 para producir un retinoblastoma.
- En los casos familiares, los niños heredan una copia defectiva del gen RB en la línea germinal (un golpe); la otra copia es normal. El retinoblastoma se desarro a cuando el alelo RB normal está mutado en los retinoblastos como consecuencia de una mutación somática espontánea (segundo golpe).
- En los casos esporádicos, ambos alelos RB normales deben sufrir mutación somática en el mismo retinoblasto (dos golpes). El resultado nal es el mismo: una célula retiniana que ha perdido completamente la función RB se vuelve cancerosa. RB. La proteína RB, el producto del gen RB, es una fosfoproteína nuclear que se expresa de forma ubicua y tiene un papel clave en la regulación del ciclo celular. La importancia de RB se encuentra en su imposición de G1, o en el intervalo entre la mitosis (M) y la replicación del ADN (S). p53: guardián del genoma. El gen p53 se localiza en el cromosoma 17p13.1 y es la diana más frecuente para la alteración genética en tumores humanos. El nombre o cial del gen es TP53 y la proteína es p53. El gen p53 frustra la transformación neoplásica mediante tres mecanismos entrelazados:
- Activación de la detención transitoria del ciclo celular (quiescencia) - Inducción de una detención permanente del ciclo celular (senescencia)
- Desencadenamiento de la muerte celular programada (apoptosis) p53 relaciona el daño celular con la reparación del ADN, la detención del ciclo celular y la apoptosis.
En respuesta al daño del ADN, p53 es fosforilado por genes que detectan la lesión y están implicados en la reparación del ADN. p53 ayuda a la reparación del ADN causando una parada en G1 e induciendo los genes de reparación del ADN. Una célula con ADN dañado que no puede repararse es dirigida por p53 para sufrir apoptosis.
Con la pérdida de función de p53, el daño del ADN queda sin reparar, las mutaciones se acumulan en las células en división y la célula camina a lo largo de un ca ejón sin salida que conduce a la transformación maligna.
Vía de la APC/ β -catenina. APC es un componente de la vía de señal WNT, que tiene un papel fundamental en el control del destino celular, la adhesión y la polaridad celular durante el desarro o embrionario. Las señales WNT también se requieren para la autorrenovación de las células madre hematopoyéticas. WNT señaliza a través de una familia de receptores de super cie celular amados frizzled (FRZ), y estimula varias vías, de las cuales la central implica la β-catenina y APC. Una función importante de la proteína APC es regular negativamente a la β-catenina, evitando su acumulación en el citoplasma. Otros genes que funcionan como supresores tumorales
INK4a/ARF. También amado el locus del gen CDKN2A, el locus INK4a/ARF codi ca dos productos proteicos; el CDKI p16/INK4a, que bloquea la fosforilación de RB mediada por ciclina D/CDK2, mantiene en su lugar el punto de control RB. El segundo producto génico, p14/ARF, activa la vía p53 al inhibir a MDM2 e impedir la destrucción de p53.
La vía TGF- β. En la mayoría de las células epiteliales, endoteliales y hematopoyéticas normales, TGF-β es un potente inhibidor de la proliferación. Regula los procesos celulares mediante la unión a un complejo serina-treonina cinasa compuesto de receptores TGF-β I y II. PTEN. PTEN (homólogo de la fosfatasa y la tensina) es una fosfatasa asociada a la membrana, codi cada por un gen del cromosoma 10q23 que está mutado en el síndrome de Cowden, un trastorno autosómico dominante marcado por crecimientos benignos frecuentes, como tumores de los apéndices cutáneos, y por un aumento de incidencia de cánceres epiteliales, particularmente de mama, endometrio y tiroides. PTEN
actúa como supresor tumoral al servir como freno en la vía promotora de la supervivencia y el crecimiento PI3K/AKT. NF1. Los individuos que heredan un alelo mutante del gen NF desarro an neuro bromas benignos numerosos y gliomas del nervio óptico como resultado de la inactivación de la segunda copia del gen. Esta enfermedad se denomina neuro bromatosis tipo 1. Algunos neuro bromas desarro an más tarde tumores malignos de la vaina nerviosa periférica. NF2. Las mutaciones del gen NF2 en la línea germinal predisponen al desarro o de neuro bromatosis tipo 2. Los individuos con mutaciones de NF2 desarro an schwanomas benignos bilaterales del nervio acústico. Además, las mutaciones somáticas que afectan ambos alelos de NF2 también se han encontrado en meningiomas y ependimomas esporádicos. VHL. Las mutaciones en la línea germinal del gen von Hippel Lindau (VHL) del cromosoma 3p se asocian con cánceres de células renales, feocromocitomas, hemangioblastomas del sistema nervioso central, angiomas retinianos y quistes renales hereditarios. WT1. El gen WT1, localizado en el cromosoma 11p13, se asocia con el desarro o de tumor de Wilms, un cáncer de riñón pediátrico. Aparecen formas tanto hereditarias como esporádicas de tumor de Wilms, y la inactivación mutacional del locus WT1 se ha observado en ambas formas. La proteína WT1 es un activador de la transcripción de genes implicados en la diferenciación renal y gonadal. Patched (PTCH). PTCH1 y PTCH2 son genes supresores tumorales que codi can una proteína de membrana celular (PATCHED) que funciona como receptor para una familia de proteínas amada Hedgehog. La vía de Hedgehog/PATCHED regula varios genes, incluyendo TGF-β y PDGFRA y PDGFRB. Las mutaciones de PTCH están relacionadas con el síndrome de Gorlin, una enfermedad hereditaria también conocida como síndrome de carcinoma de células basales nevoide evasion de la apoptosis La apoptosis representa una barrera que debe superarse para que aparezca el cáncer. En el adulto, la muerte celular por apoptosis es una respuesta siológica a varios trastornos patológicos que podrían contribuir a la malignidad si las células siguen siendo viables. Una célula con una lesión genómica puede ser inducida a morir, impidiendo la acumulación de células con mutaciones. Una variedad de señales, que van desde el daño del ADN hasta la pérdida de adhesión a la membrana basal (anoiquis), pueden desencadenar la apoptosis. p53 es un importante gen proapoptósico que induce la apoptosis en las células que son incapaces de reparar el daño del ADN. Las acciones de p53 están mediadas por la activación
sustancias que producen uniones cruzadas en el ADN como muchos fármacos quimioterápicos (anemia de Fanconi).
MICROAMBIENTE ESTROMAL Y CARCINOGENIA Los tumores ni están compuestos de un único tipo celular. Los tumores comprenden una mezcla compleja de células de numerosas estirpes, incluyendo las propias células tumorales, células inmunitarias innatas y adaptativas, endoteliales y otras. La MEC almacena factores de crecimiento en broblastos, células formas inactivas, que son liberados por proteasas activas de la matriz. Estos factores incluyen PDGF, TGF-β y bFGF, los cuáles, a su vez, incluyen en el crecimiento de las células tumorales de forma paracrina.
ALTERACIONES METABÓLICAS: EL EFECTO WARBURG Esta alteración metabólica es considerada el octavo marcador del cáncer. En 1924 Otto Warburg observó que las células cancerosas metabolizan la glucosa de manera diferente a las células normales. Las células cancerosas tienden a fermentar la glucosa a lactato a pesar que el oxígeno esté presente y puedan hacer la fosforilación oxidativa mitocondrial. Nuestras células hacen fermentación cuando el oxígeno es escaso y requieren una fuente de ATP rápida, como en los músculos al hacer un esfuerzo físico; pero las células cancerosas lo hacen siempre.
DESREGULACIÓN DEL CÁNCER: GENES
ASOCIADOS
El daño genético que activa los oncogenes o inactiva los genes supresores tumorales puede ser útil o puede afectar a segmentos de cromosomas lo su cientemente grandes para ser detectado en un cariotipo rutinario. Cambios cromosómicos Dos tipos de redistribuciones cromosómicas pueden activar protooncogenes: -Translocaciones - Inversaiones Translocaciones. Son mucho más frecuentes y pueden activar los protooncogenes de dos formas: - En los tumores linfoides, translocaciones especí sobreexpresión de protooncogenes mediante intercambio de sus cas dan lugar a elementos reguladores con los de otro gen. - En muchos tumores hematopoyéticos, sarcomas y ciertos carcinomas, las translocaciones permiten que secuencias no relacionadas normalmente de dos cromosomas diferentes se recombinen y formen genes de fusión híbridos que codi quiméricas que promueven de forma diversa el crecimiento y la can proteínas supervivencia, o que refuerzan la autorrenovación y la diferenciación en bloque.
Deleciones.
Las deleciones cromosómicas son la segunda anomalía estructural más prevalente en las células tumorales. Comparadas con las translocaciones, las deleciones son más frecuentes en los tumores sólidos no hematopoyéticos. Ampli cación génica La activación de protooncogenes asociados con la sobreexposición de sus productos puede derivar de reduplicación y ampli cación de sus secuencias de ADN. Esta ampli protooncogén en la célula tumoral. Los genes ampli cación puede producir varios cientos de copias del cados pueden detectarse fácilmente mediante hibridación molecular con sondas de ADN apropiadas. Cambios epigenéticos La epigenética se re ere a los cambios reversibles, hereditarios en la expresión génica, que se producen sin mutación. Estos cambios implican modi caciones postraducción de las histonas y metilación del ADN, que afectan ambos a la expresión génica. En las células diferenciadas
normales, la mayor parte del genoma no se expresa. Algunas porciones del genoma están silenciadas mediante metilación del ADN y modi del ADN en heterocromatina. ARNmi y cáncer Los ARNmi sufren caciones de la histona que conducen a la compactación cambios en la expresión en las células cancerosas, y se han identi cado frecuentes ampli caciones y deleciones de los loci ARNmi en muchos cánceres. Los ARNmi pueden participar en la transformación neoplásica incrementando la expresión de oncogenes o bien reduciendo la expresión de genes supresores tumorales. Si un ARNmi inhibe la traducción de un oncogén, una reducción de la cantidad o la función de ese ARNmi conducirá a la producción excesiva del producto oncógeno; por e o, el ARNmi actúa como un supresor tumoral Por el contrario, si la diana de un ARNmi es un gen supresor tumoral, entonces la hiperactividad del ARNmi puede reducir la proteína supresora tumoral; por tanto, el ARNmi actúa como un oncogén. Base molecular de la carcinogenia en múltiples pasos Dado que los tumores malignos deben adquirir varias anomalías fundamentales, se deduce que cada cáncer debe ser consecuencia de la acumulación de múltiples mutaciones. Pasos implicados en la carcinogenia química Iniciación. Resulta de la exposición de las células a una dosis su se altera, haciéndola potencialmente capaz de dar lugar a un ciente de un agente cancerígeno (iniciador); una célula iniciada tumor. La iniciación sola no es su tumor. La iniciación causa un daño permanente del ADN ciente para la formación de un (mutaciones). Es rápida e irreversible, y tiene memoria. Los promotores pueden inducir tumores en células iniciadas, pero son no oncógenos por sí mismos. No aparecen tumores cuando el agente promotor se aplica antes, en lugar de después, del agente iniciador. Esto indica que, en contraste con los efectos de los iniciadores, los cambios celulares resultantes de la replicación de los promotores no afectan directamente al ADN y son reversibles. Agentes de acción directa No requieren conversión metabólica para hacerse cancerígenos.. Algunos son fármacos quimioterápicos para el cáncer, que han curado, controlado, o retrasado la recidiva con éxito en ciertos tipos de cáncer solo para desencadenar más tarde una segunda forma de cáncer. Agentes de acción indirecta Se re ere a sustancias químicas que requieren conversión metabólica a un carcinógeno hacerse activos. La potencia cancerígena de una sustancia química nal antes de está determinada no sólo por la reactividad inherente de su derivado electrolítico, sino también por el equilibrio entre la activación metabólica y las reacciones de inactivación. Dianas moleculares de los carcinógenos químicos. El ADN es la diana principal para los carcinógenos químicos. Aunque cualquier gen puede ser la diana de los carcinógenos químicos, los oncogenes y supresores tumorales frecuentemente mutados, como RAS y p53, son dianas particularmente importantes. Iniciación y promoción de la carcinogenia química Las alteraciones del ADN no reparadas son los primeros pasos esenciales en el proceso de iniciación. Para que el cambio sea heredable, la planti para que se produzca la iniciación, las células alteradas por el a de ADN dañado debe replicarse. Por tanto,
carcinógeno deben sufrir al menos un ciclo de proliferación para que el cambio en el ADN se haga jo.
CARCINOGENIA POR RADIACIÓN ● La luz UV está claramente implicada como causa de canceres de piel, y la exposición a la radiación ionizante por exposición medica u ocupacional, accidentes en centrales nucleares y explosiones de bombas atómicas ha producido diversos cánceres. Rayos ultravioleta EL grado de riesgo depende del tipo de rayos UV, la intensidad de la exposición y la cantidad del “manto protector” de melanina que absorbe la luz en la piel. Las personas de origen europeo que tienen piel blanca que se queman repetidamente por el sol, pero que se niegan incondicionalmente a broncearse y que viven en locales que reciben una gran cantidad de luz solar tienen la mayor incidencia de cánceres de piel ● del mundo.Radiación ionizante Las radiaciones electromagnéticas (rayos X, rayos partículas β, protones, neutrones) son todas γ) y en partículas (partículas a, cancerígenas. CARCINOGENIA MICROBIANA Virus ARN oncógenos Virus de la leucemia de células T humano tipo 1. Se relaciona con una forma de leucemia/linfoma endémica en ciertas partes de Japón y del Caribe. Al igual que el HIV tiene tropismo por las células CD4 por lo que el conjunto de linfocitos T es el blanco de transformación neoplásica. La leucemia se desarro 3-5% de los pacientes infectados tras un periodo de 40-60 años. a solo en el Además de la leucemia este virus se asocia con un trastorno neurológico amado paraparesia espástica del trópico.
Virus AND oncógenos Virus del papiloma humano. Está implicado en la producción de varios tipos de CA, en particular carcinoma de células escamosas del cue de los HPV 16 y 18 se ha o uterino y de la región ano-genital. La secuencia de ADN an implicados en aproximadamente el 85% de los casos de CA de cue displasia grave y el carcinoma in situ). Las verrugas genitales con o y en su supuesto precursor (la bajo grado de malignidad (condilomas) se relacionan con los HPV 6 y 11. El potencial oncogénico del virus se puede relacionar con producción de dos genes virales tempranos: E6 y E7. E7 se une a la proteína RB y desplaza a los factores de transcripción unidos a esta. E6 se une al producto de la p53 aumentando su degradación vía ubiquitina. Por lo tanto la infección con HPV de alto riesgo simula la pérdida de los 2 importantes genes de supresión tumoral. Sin embargo la sola infección con HPV no es su ciente para el desarro o del CA. Virus del Epstein-Barr. Se ha implicado en la patogenia de al menos 4 tumores en humanos: linfoma de Burkitt, linfomas de células B en individuos inmunocomprometidos, algunos casos de linfoma de Hodgkin y CA nasofaríngeo. El linfoma de Burkitt es un tumor de linfocitos B endémico de ciertas partes de África. En estas zonas endémicas las células tumorales son portadoras del genoma del VEB en casi todos los pacientes. El VEB muestra un fuerte tropismo por las células B y las infecta obligándolas a proliferar. En individuos inmunocompetentes esta proliferación se
controla de manera correcta por el sistema inmune. En dichas regiones, el paludismo concomitante y otras infecciones que producen daño en el sistema inmune permiten la proliferación de los linfocitos B. Liberadas de la inmunorregulación, las células están en mayor peligro de adquirir mutaciones como la trasnlocación 8-14 que activa al oncogen MYC y es un rasgo consistente del tumor Virus de la hepatitis B y C. Los estudios epidemiológicos que vinculan a la infección por HBV con carcinoma hepatocelular son fuertes pero el papel del virus en la producción del tumor no es claro. Prácticamente en todos los casos el genoma del virus se ha ninguna oncoproteína por lo que la mutagénesis estaría a integrado al de la célula huésped. El genoma viral no produce relacionada con un mecanismo de inserción. Helicobacter pylori Existen muchas evidencias que asocian a la infección por esta bacteria con carcinomas gástricos y linfomas de estómago. En un 20-30% de las infecciones por H. pylori, las personas desarro an úlceras gástricas así como también carcinomas y linfomas. Las cepas productoras de enfermedad poseen una isla de patogenicidad que contiene al gen CagA y un sistema secretor que inyecta a la proteína CagA en las células del huésped. Otro gen asociado a virulencia es el gen VacA que codi ca para una toxina que produce apoptosis. La infección se asocia con adenocarcinoma gástrico a través de una secuencia que implica: 1. Gastritis crónica 2. Atro jugo gástrico 3. Metaplasia intestinal 4. Displasia 5. Carcinoma a multifocal con secreción disminuida de Defensa del an trión contra los tumores: inmunidad tumoral El término inmunoedición del cáncer se utiliza para describir los efectos del sistema inmunitario para prevenir la formación tumoral y también para “esculpir” las propiedades inmunogénicas de los tumores para seleccionar las células tumorales que se escapan de la eliminación inmunitaria.
ANTÍGENOS TUMORALES La clasi cación de los antígenos se basa en su estructura molecular y su origen. A continuación se describen las principales clases de antígenos tumorales: ● Productos de genes mutados. Los productos de protooncogenes alterados, genes supresores tumorales u otros genes mutados no asociados con transformación se sintetizan en el citoplasma de las células tumorales y, como cualquier proteína citoplasmática, pueden entrar en la vía de procesamiento de antígenos del CPH clase I y ser reconocidos por las células T CD8+ ● Sobreexposición o expresión aberrante de proteínas celulares. Los antígenos tumorales pueden ser proteínas celulares normales que se expresan anómalamente en las células tumorales y provocan respuestas inmunitarias. En un subgrupo de melanomas humanos, algunos antígenos tumorales son proteínas estructuralmente normales que se producen en niveles bajos en las células normales y están sobreexpresadas en las células tumorales. Uno de estos antígenos es tirosinasa, una enzima implicada en la biosíntesis de melanina, que sólo se expresa en los melanocitos normales y en los melanomas.
Efectos locales y hormonales La localización es crucial tanto en los tumores benignos como malignos. La producción hormonal se observa en las neoplasias benignas y malignas que se originan en las glándulas endocrinas. Esta actividad funcional es más típica de los tumores benignos que de los malignos, los cuales pueden estar lo su cientemente indiferenciados para haber perdido esta capacidad. -Caquexia cancerosa Los individuos con cáncer sufren frecuentemente una pérdida progresiva de grasa corporal y de masa corporal magra acompañada de debilidad profunda, anorexia y anemia, lo que se denomina caquexia. Al contrario que la inanición, la pérdida de peso observada en la caquexia resulta igualmente de la pérdida de grasa y musculo. Existe cierta correlación entre la carga tumoral y la gravedad de la caquexia. Sin embargo, la caquexia no está causada por las demandas nutricionales del tumor. En personas con cáncer, el metabolismo basal está aumentado, a pesar de la reducción de la ingesta alimentaria.
Síndromes paraneoplásicos Síndromes paraneoplásicos: Son complejos sintomáticos en los individuos portadores de cáncer que no pueden explicarse fácilmente por la extensión local o la diseminación a distancia del tumor o bien por la elaboración de hormonas autóctonas del tejido en el que se origina el tumor. A pesar de su relativa infrecuencia, los síndromes paraneoplásicos son importantes por las siguientes razones: Pueden representar la manifestación más precoz de una neoplasia oculta. En pacientes afectados, pueden suponer un problema clínico signi cativo e incluso resultar mortales. Pueden imitar una enfermedad metastásica y, por e tratamiento. o, confundir el
GRADACIÓN Y ESTADIFICACIÓN DE LOS TUMORES La gradación de un cáncer se basa en el grado de diferenciación de las células tumorales y, en algunos cánceres, en el número de mitosis o las características arquitecturales. La estadi cación de los cánceres se basa en el tamaño de la lesión primaria, su amplitud de diseminación a los ganglios linfáticos regionales y la presencia o ausencia de metástasis sanguíneas. DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO DEL CÁNCER Métodos histológicos y citológicos. Se dispone de varios abordajes para obtener muestras: 1) resección o biopsia; 2) punción aspiración con aguja y 3) frotis citológicos. Inmunohistoquímica. La disponibilidad de anticuerpos especí cos ha facilitado grandemente la identi cación de productos celulares o marcadores de super inmunohistoquímica en el diagnóstico o tratamiento de las cie. Algunos ejemplos de la utilidad de la neoplasias malignas son las siguientes: - Clasi tumores malignos indiferenciados - Determinación del lugar de cación de los origen de los tumores metastásicos - Detección de moléculas que tienen importancia pronóstica o terapéutica
Citometría de ujo. La citometría de ujo puede determinar rápida y cuantitativamente varias características de las células individuales, como antígenos de membrana y el contenido de ADN de las células tumorales. La citometría de ujo también ha probado
ser útil en la identi los linfocitos T y B, y en las células mononucleares-fagocíticas. cación y clasi cación de tumores de origen en Diagnóstico molecular. - Diagnóstico de neoplasias malignas. Las técnicas moleculares son útiles para diferenciar las proliferaciones benignas (policlonales) de células T o B de las proliferaciones malignas (monoclonales). Puesto que cada célula T y B tiene redistribuciones únicas de sus genes de receptores de antígeno, la detección mediante PCR de los genes de receptores de células T o de inmunoglobulinas permite la distinción entre proliferaciones monoclonales (neoplásicas) y policlonales (reactivas).
- Pronóstico de las neoplasias malignas. Ciertas alteraciones genéticas están asociadas con un mal pronóstico y, por tanto, su detección permite la estrati los pacientes para el tratamiento. cación de
- Detección de enfermedad residual mínima. Después del tratamiento de pacientes con leucemia o linfoma, la presencia de enfermedad mínima o el inicio de recaída pueden controlarse mediante la ampli únicas del clon maligno. cación con PCR de secuencias de ácido nucléico
Per les moleculares de los tumores
El método más frecuente para el análisis a gran escala de la expresión génica en uso hoy se basa en la tecnología de micromatriz de ADN. Esencialmente, existen dos métodos para el análisis de la expresión. En un portaobjetos de cristal se ponen unas gotas de los productos de PCR de genes clonados o bien de oligonucleótidos homólogos a los genes de interés. Los chips pueden adquirirse de proveedores comerciales o producirse en los establecimientos, y las matrices de oligonucleótidos de alta densidad pueden contener más de dos mi Después el chip génico se hibrida con “sondas” preparadas del ones de elementos. tumor y muestras control que han sido marcadas con un uorocromo. Después de la hibridación, el chip se lee usando un escáner láser; se ha desarro so sticado para medir la intensidad de la ado un programa informático uorescencia de cada punto.
cualquier duda me preguntan en la clase
