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Neurotransmisores
1. Conceptos básicos sobre neurotransmisión.
Una sinapsis química se produce entre dos neuronas o entre una neurona y su órgano efector; y la información transmitida es básicamente unidireccional. Entre el elemento presináptico y el elemento postsináptico hay una hendidura sináptica. En la sinapsis química actúan mediadores químicos, almacenados en vesículas, denominados neurotransmisores (NT). También actúan neuromoduladores y neurohormonas. Los neurotransmisores se unen fundamentalmente a receptores postsinápticos; aunque también pueden unirse a receptores presinápticos y gliales. La unión entre NT y receptor produce como respuesta un mecanismo de acción intracelular. Una vez han actuado los neurotransmisores, éstos se reciclan intracelularmente o en la hendidura.
Tipos de receptores asociados a neurotransmisores.
Los NT pueden unirse a 4 tipos diferentes de receptores postsinápticos:
I. Receptores ionotrópicos: Son canales iónicos activados por el NT.
II. Receptores con actividad guanilil-ciclasa intrínseca: Genera GMPc tras su activación.
III. Receptores con actividad tirosín-kinasa intrínseca: Gracias a su autofosforilación activan interacciones
entre proteínas citoplasmáticas.
IV. Receptores metabotrópicos: Son receptores acoplados a proteínas G.
Todos estos receptores son de carácter nuclear.
2. Tipos de receptores: Estructura.
I. Ionotrópico: Se trata de una proteína integral de la membrana que sirve ella misma como un canal iónico.
Se comporta como un filtro de selectividad y es una proteína multimérica ( 4 o 5 subunidades) y una canal dependiente de ligando. En los receptores ionotrópicos puede haber más de una unidad encargada de reconocer al ligando. Cuando el neurotransmisor se une con el receptor puede:
I.i. Entrar más sodio produciendo despolarización o excitación.
I.ii. Entrar más cloro produciendo hiperpolarización o inhibición.
I.iii. Salir más potasio produciendo hiperpolarización o inhibición.
I.iv. Entrar más calcio produciendo despolarización y respuestas químicas.
I.v. Cerrar canales impidiendo el paso de los distintos iones.
II.
Metabotrópico: Se trata de receptores asociados a proteínas G. Se produce una cascada de mensajeros intracelulares, lo que hace que este proceso sea más lento, con mayor tendencia a la amplificación, pero más perdurable. Cuando el neurotransmisor se une con el receptor puede:
I.vi. Abrir o cerrar canales.
I.vii. Activar o inhibir segundos
mensajeros.
El objetivo final es el mismo: un cambio de permeabilidad para producir una corriente iónica.
3. Tipos de receptores: Función.
I. Ionotrópico: Alteran la función de los canales iónicos. Producen un cambio de potencial que genera PIPs o
PEPs; y actúan aumentando la conductancia iónica. Una vez los receptores ionotrópicos abren los canales pueden ocurrir dos cosas:
i. Si activan la conductancia de sodio o calcio al interior de la célula generarán un PEPs.
ii. Si activan la salida de potasio o la entrada de cloro generarán un PIPs.
II. Metabotrópico: Ejercen sus acciones a través de sistemas de segundos mensajeros. Se encargan de activar
a la proteína G.
4. Mecanismos de acción intracelular.
Según el tipo de receptor (metabotrópico o ionotrópico), los mecanismos de acción serán diferentes:
I. Tipo I: Ionotrópicos. El NT se une a los receptores ionotrópicos y se abren los canales; y cambiando, por
consiguiente, el potencial de membrana (despolarización o hiperpolarización). La respuesta producida por medio de este receptor es rápida.
II. Tipo II: Metanotrópicos. Sus respuestas se producen siempre a través de una proteína G. Pueden activar
una enzima; en este caso se activa la adenilato ciclasa encargada de generar un segundo mensajero: el AMPc. Además de activar una enzima, también puede activar la conductancia iónica.
El AMPc tiene la capacidad de fosforilar proteínas a través de PkA (puede activar factores de transcripción). Asímismo puede fosforilar canales, como por ejemplo los canales de calcio (permitiendo, de este modo que pase más calcio) tal y como ocurre en el corazón. Gracias a estos canales el corazón late más rápido y se contrae con más fuerza.
Para inactivar el AMPc se inactiva la fosfodiesterasa de AMPc.
5. Mecanismos de acción intracelular: Metabotrópicos.
Una vez el NT se une al receptor, se activan proteínas G. Estas proteínas pueden:
1. Activar o inhibir canales iónicos.
2. Activar o inhibir enzimas transmembrana: fosfolipasa C (PLC) o adenilatociclasas. (cascada de segundos
mensajeros)
3. Activar o inhibir enzimas intracelulares. (cascada de segundos mensajeros)
4. Activar o inhibir la transcripción génica. (cascada de segundos mensajeros)
De acuerdo con la imagen el NT se une a receptor produciéndose la unión NT-receptor y se activa, entonces, la proteína G. La subunidad alfa se separa y se podrán activar los canales de potasio (como los receptores GABA o los receptores muscarínicos) o puede activar proteínas como la fosfolipasa C; pudiendo también activar enzimas intracelulares. También podrá activar una cascada que permita que se produzca la transcripción. En función del tipo de proteína G asociado al receptor se podrá activar (Gs) o inhibir (Gi) la cascada de segundos mensajeros.
AMPLIFICACIÓN DE LA SEÑAL.
La respuesta mediada por un receptor ionotrópico es más rápida y menos compleja. Sin embargo, una de las ventajas de los receptores metabotrópicos es la posibilidad de amplificar la señal por medio de una vía divergente.
6. Neurotransmisores: Conceptos generales.
De los neurotransmisores cabe destacar que son mediadores químicos de la comunicación nerviosa en la sinapsis química. A parte de los neurotransmisores, existen otras moléculas que, sin ser consideradas NT, desempeñan funciones similares: Neuromoduladores y neurohormonas. El tamaño y la naturaleza de los neurotransmisores es muy variada: monoaminas, ésteres, aminoácidos, péptidos, purinas, gases, etc. Los neurotransmisores se unen fundamentalmente a receptores ionotrópicos o metabotrópicos; y están implicados en el funcionamiento normal del sistema nervioso, así como en procesos patológicos. Por este motivo son dianas de muchos fármacos y drogas. Para estudiar los neurotransmisores hay que tener en cuenta:
• Su síntesis o anabolismo ( vesículas y exocitosis) puede ser constitutiva o dependiente de estímulo.
• Se unen a receptores desencadenando una variedad de respuestas.
• Los mecanismos intracelulares que generan provocan una serie de efectos.
A. Metabolismo de la acetilcolina en las terminaciones nerviosas colinérgicas. La síntesis de acetilcolina a
partir de colina y acetil CoA necesita de la colina acetiltransferasa. La acetil CoA deriva del piruvato generado por glucólisis, mientras que la colina es transportada en las terminaciones mediante un transportador sodio-dependiente. La acetilcolina es cargada en vesículas sinápticas mediante un transportador vesicular. Después de la liberación, la acetilcolina es metabolizada rápidamente por la acetilcolinaesterasa y la colina es transportada nuevamente hasta la terminación.
B. En el momento en que la neurona se activa, ésta recibe una sinapsis, entra calcio a través del complejo y se
activan las proteínas SNARE(que permiten que la vesícula se fusione con la membrana). Como resultado se libera acetilcolina a la hendidura sináptica.
C. La acetilcolinaesterasa es la encargada de degradar la acetilcolina, por lo que es una enzima catabólica.
D. Como resultado del catabolismo se produce: acetato (macrógagos-microglía) y colina (servirá de sustrato
para sintetizar acetilcolina.
• Soma nervioso central: El axón proyecta al músculo esquelético.
• Sistema nervioso autónomo: En él hay un ganglio, y en cada sinapsis se produce la liberación de un
neurotransmisor.
DIVISIÓN SIMPÁTICA Y PARASIMPÁTICA DEL SNA.
RECEPTOR NICOTÍNICO DE LA ACETILCOLINA.
El receptor colinérgico nicotínico (nAChR) se denomina así porque la nicotina (estimulante del SNC) también se une a estos receptores. Los receptores nicotínicos son receptores ionotrópicos de neurotransmisores; y son canales catiónicos no selectivos que generan respuestas postsinápticas excitadoras. Algunas toxinas biológicas se unen específicamente a los receptores nicotínicos y se bloquean. El receptor nicotínico de la acetilcolina tiene 5 subunidades: 2 alfa, 1 gamma, 1 beta y 1 omega; quedando el canal entre medias de éstas. Se han identificado 10 genes codificadores de estas subunidades; y cada una de las distintas subunidades atraviesan 4 veces la membrana plasmática. Cuando la acetilcolina se une a las dos subunidades alfa, el canal se abre rápidamente.
