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Tema 6 – Neurotransmisores
Neurotransmisores: Criterios:
Para que una sustancia pueda llegar a ser considerada como Neurotransmisor, debe cumplir 5 criterios :
1. Dicha sustancia debe existir en la terminal del axón, o bien, un precursor directo de la
misma.
2. La llegada del impulso nervioso a la terminal del axón debe hacer que se libere al
espacio sináptico.
3. Si se administra esta sustancia en el espacio sináptico debe ligarse a los receptores.
4. Debe se existir algún mecanismo de desactivación.
5. Deben existir sustancias naturales o artificiales que funcionen como agonistas o
antagonistas.
5..a Agonistas : Son sustancias que actúan imitando o potenciando la acción del
neurotransmisor.
5..b Antagonistas : Son aquellas sustancias que dificultan o impiden la
acción del neurotransmisor. Los agonistas y antagonistas se pueden clasificar a su vez en directos o indirectos:
• Indirectos : Son los que actúan en cualquier otro paso de la transmisión sináptica
distinta al receptor. (Ej.: impidiendo su almacenamiento)
• Directos : Son aquellos que inciden sobre los receptores del neurotransmisor.
Otros conceptos:
• Antagonistas competitivos : Son sustancias naturales o fármacos que se ligan al
receptor del neurotransmisor, taponándolo e impidiendo que pueda actuar el neurotransmisor.
• Agonistas y antagonistas no competitivos : Se unen al receptor en sitios diferentes
de donde lo hace el neurotransmisor generalmente en una zona íntimamente relacionada con el receptor y necesaria para que el neurotransmisor pueda desencadenar su efecto. Antagonista no competitivo : no evitan la unión del neurotransmisor a su receptor, pero disminuyen o evitan la activación del receptor por el neurotransmisor.
• Agonistas parciales o mixtos : Son sustancias que se ligan con gran afinidad a los
receptores, pero que su acción puede ser agonista o antagonista dependiendo de los niveles del ligando endógeno.
• Agonista inverso : Son sustancias que se ligan al receptor pero actúan de forma
opuesta a como lo haría el neurotransmisor.
Neurotransmisores:
ACETILCOLINA (ACh) :
La acetilcolina es la principal sustancia transmisora secretada por los axones eferentes del sistema nervioso central. La ACh está formada por dos componentes: Colina , una sustancia derivada del metabolismo de los lípidos, y Acetato , el anión (ion negativo) que se encuentra en el vinagre, también llamado ácido acético. El Acetato no puede unirse directamente con la Colina , sino que tiene que ser transferido desde una molécula de acetil CoA , que es una molécula compleja y la producen las mitocondrias. La ACh se sintetiza (Biosíntesis) a partir de la siguiente reacción: En presencia del enzima colinacetiltransferasa , el ion acetato se transfiere desde la molécula de acetil CoA a la molécula de Colina , dando lugar a una molécula de ACh y otra de CoA ordinaria. Respecto al Almacenamiento , las vesículas presentan transportadores vesiculares específicos para ACh (VAT). El antagonista indirecto sería el Vesamicol , que bloquea el transporte a la vesícula. En la Liberación , dos sustancias químicas exógenas, la toxina botulínica y el veneno de la araña viuda negra , afectan a la liberación de acetilcolina.
• La toxina botulínica (Antag. Indir.), producida por una bacteria, que puede
desarrollarse en la comida enlatada en malas condiciones impide la liberación de ACh. Es un veneno extremadamente potente.
• El veneno de la araña viuda negra (Antag. Indir.) produce el efecto contrario:
estimula la liberación de ACh. Este veneno es mucho menos tóxico. Hay dos Tipos diferentes de Receptores de ACh : Uno ionotrópico y otro metrabotrópico.
• El receptor Ionotrópico de la ACh es estimulado por la nicotina.
• El receptor Metabotrópico de la ACh es estimulado por la muscarina.
Consecuentemente reciben el nombre de Receptores Nicotínicos y Receptores Muscarínicos , respectivamente, ambos se encuentran presentes en el SNC y el SNP. En las fibras musculares tienen receptores nicotínicos y el sistema nervioso central contiene ambos tipos, pero predominan los muscarínicos. Existen 2 sustancias químicas exógenas diferentes que estimulan a los dos tipos de receptores colinérgicos, hay también dos sustancias químicas exógenas diferentes que los bloquean. La primera, la Atropina , bloquea los receptores muscarínicos (Ej.: Belladona ). La segunda, el Curare , bloquea los receptores nicotínicos, como efecto produce una rápida parálisis muscular (Ej.: Flechas ). La Desactivación de la ACh se da mediante el enzima Acetilcolinesterasa ( AChE ), presente en la membrana postsináptica. La recaptación de Colina puede bloquearse mediante la Hemicolina , que impide el reciclaje de la colina , los botones terminales dependen del transporte de este precursor de la ACh desde el cuerpo celular. Esto desemboca en una disminución de la síntesis (y de la liberación) de acetilcolina , lo que significa que la Hemicolina actúa como un Antagonista de la Acetilcolina. La Acetilcolina se Localiza en:
- SNC :
- N. de la Formación Reticular Pontina.
- Núcleo basal de Meynert.
- Área Septal Medial.
- SNP :
- SNS: en las motoneuronas que inervan las fibras musculares estriadas. (Control de la Musc. Estriada)
- SNA: en los ganglios del sistema nervioso autónomo, en los órganos diana de SNParasímpático. Función :
• Es la principal sustancia transmisora secretada por los axones eferentes del SNC.
Control de la Musculatura Estriada.
• En el SNC: Implicado en:
• La activación cortical, facilitación del aprendizaje.
• Sueño Paradójico (REM).
• Influye sobre el hipocampo y éste sobre la formación de memoria.
Trastornos relacionados: ¬ Miastemia Gravis : Enfermedad autoinmune que se caracteriza por una progresiva debilidad de los músculos. Neostigmina (no pasa BHE) ¬ Alzheimer : Demencia que comienza con leves pérdidas de memoria. Para su tratamiento se emplean inhibidores de la AChE tales como Rivastigmina (Exelón, Prometax).
MONOAMINAS O AMINAS BIÓGENAS:
1. Catecolaminas :
- Dopamina (DA) : La primera catecolamina, la Dopamina ( DA ), produce tanto potenciales
postsinápticos excitatorios como inhibitorios. La Dopamina es uno de los neurotransmisores más interesantes, ya que se implica en varias funciones importantes. La síntesis de las catecolaminas es algo más complicada que la de ACh. La molécula precursora es la tirosina , que va sufriendo leves cambios en cada etapa, hasta llegar a su estructura final. La tirosina recibe un grupo hidroxilo y se convierte en L-DOPA. El enzima que añade el grupo
atención experimental. La Adrenalina y la Epinefrina son términos sinónimos, al igual que la Noradrenalina y la Norepinefrina. La Adrenalina es una hormona producida por la médula drenal. También actúan como sustancia transmisora en el cerebro. La Biosíntesis de la noradrenalina se procesa así: el fármaco AMPT , que impide la conversión de tirosina en L- DOPA, bloquea la síntesis de noradrenalina al igual que la de dopamina. La mayoría de las sustancias transmisores se sintetizan en el citoplasma de los botones terminales y luego se almacenan en vesículas sinápticas de nueva formación. Sin embargo, en el caso de la noradrenalina, la etapa final de la síntesis tiene lugar en el interior de las propias vesículas. Éstas primero se llenan de dopamina. Allí, la dopamina se convierte en noradrenalina por acción de la dopamina-β-hidroxilasa , que se encuentra en el interior de las vesículas. El fármaco ácido fusárico inhibe la actividad del enzima dopamina-β-hidroxilasa , bloqueando así la síntesis de noradrenalina sin afectar a la de dopamina. La monoamino oxidasa tipo A destruye el exceso de noradrenalina en los botones terminales. El fármaco moclobemida bloquea específicamente a la MAO-A, actuando así como un agonista noradrenérgico. Los cuerpos celulares del sistema noradrenérgico más importantes se hallan situados en el locus coeruleus , un núcleo localizado en la protuberancia dorsal. La mayoría de las neuronas que liberan noradrenalina lo hacen a través de varicosidades axónicas , hinchazones de las ramificaciones axónicas en forma de cuenta. Estas varicosidades hacen que las ramificaciones axónicas de las neuronas catecolaminérgicas tengan la apariencia de un rosario. Hay varios tipos de receptores noradrenérgicos , que suelen ser llamados más comúnmente como Adrenérgicos , debido a que son sensibles tanto a la adrenalina como a la noradrenalina. Las neuronas del sistema nervioso central tienen receptores β1- y β2- adrenérgicos, y α1- y α2- adrenérgicos. Los cuatro tipos de receptores se encuentran en diferentes órganos del cuerpo además del encéfalo y son responsables de los efectos de las catecolaminas cuando actúan como hormonas fuera del sistema nervioso central. Un quinto tipo de receptor adrenérgico, el receptor β 3 , se encuentra sólo fuera del sistema nervioso central. En el cerebro, todos los autorreceptores parecen ser del tipo α 2. Todos estos receptores son metabotrópicos. Los receptores adrenérgicos producen tanto efectos excitatorios como inhibitorios. En general, los efectos conductuales de la liberación de NA son excitatorios. En el cerebro, los receptores α 1 producen una despolarización lenta (excibitoria) en la membrana postsináptica , mientras que los receptores α 2 producen una hiperpolarización lenta. Los dos tipos de receptores β aumentan la respuesta de la neurona postsináptica a sus inputs excitatorios. Las consecuencias conductuales de este efecto es un aumento del estado de vigilancia del animal. Las neuronas noradrenérgicas también intervienen en la conducta sexual y en el control del hambre. Localización :
- SNP : en las neuronas Postganglionares simpáticas.
- SNC : Locus Coeruleus (proyecta sus fibras hacia numerosas estructuras entre las que se encuentran el tálamo, hipotálamo, corteza cerebral, y médula espinal). Función : La NA está implicada en la:
• Depresión F 0 E 0correlaciona con bajos niveles de NA.
• Interviene en la regulación del ciclo sueño-vigilia.
2. Indolalminas:
- Serotonina (5-HT) : La tercera sustancia transmisora monoaminérgica, la Serotonina ( 5-
TH ), ha recibido asimismo mucha atención experimental. Sus efectos conductuales son complejos. La serotonina interviene en la regulación de los estados de ánimo, en el control de la ingesta, el sueño… Las neuronas serotonérgicas están involucradas de alguna manera en el control de los sueños. El precursor de la serotonina es el aminoácido triptófano. El enzima triptófano hidroxilasa le añade un grupo hidroxilo, produciendo 5-HTP. El enzima 5-HTP descarboxilasa elimina un grupo carboxilo del 5-HTP, y el resultado es la 5-HT ( Serotonina ). El fármaco PCPA bloquea la actividad de la triptófano hidroxilasa , actuando así como un antagonista serotonérgico.
La Reserpina impide el almacenamiento , actuando como un Antagonista Indirecto. Los cuerpos celulares de las neuronas serotonérgicas se encuentran reunidos en nueve grupos, la mayoría de los cuales están localizados en los núcleos del rafe del mesencéfalo, la protuberancia y el bulbo. Los dos grupos más importantes se encuentran en los núcleos del rafe dorsal y medial. Tanto el núcleo del rafe dorsal como el medial proyectan sus axones a la corteza cerebral. Las neuronas del rafe dorsal inervan los ganglios basales , y las del rafe medial invernan el giro dentado , que es una parte de la formación hipocampal. La droga MDMA ( Éxtasis ) estimula la liberación e impide su recaptación. Al igual que la noradrenalina, la 5-HT se libera desde varicosidades más que desde botones terminales. De hecho, hay dos tipos de fibras axónicas serotonérgicas. El Sistema D se origina en el núcleo del rafe dorsal, sus fibras axónicas son finas, con varicosidades en forma de huso, estas varicosidades no parecen formar sinopsis. El Sistema M se origina en el núcleo del rafe medial. Sus fibras axónicas son gruesas y redondas, y tienen la apariencia de una cadena de cuentas, estas varicosidades parecen estar situadas adyacentemente a las membranas postsinápticas, formando sinopsis convencionales. Los investigadores han identificado al menos 7 tipos diferentes de receptores serotonérgicos :
5-HT|A , 5-HT|B , 5-HT|D , 5-HT|F , 5-HT2A , 5-HT2C y 5-HT 3. De ellos, los receptores 5-HT |
B y 5-HT|D actúan como autorreceptores presinápticos. En los núcleos del rafe dorsal y media los autorreceptores 5-HT |A actúan como autorreceptores en la membrana de las dendritas y el soma. A excepción del receptor 5-HT 3 , que es ionotrópico , todos los demás son metabotrópicos. El receptor 5-HT 3 controla un canal de cloro. Los fármacos que inhiben la recaptación de serotonina ocupan un lugar muy importante en el tratamiento de los trastornos mentales. El más popular es la Fluoxetina ( Prozac ) que sirve para tratar la depresión, ansiedad… Otro fármaco, la Fenfluramina , que da lugar a la liberación de la serotonina e inhibe además su recaptación. Varias drogas alucinógenas parecen producir efector interactuando con la transmisión serotonérgica. El LSD tiene muchos lugares de acción en el cerebro, y actúa como un antagonista serotonérgico. Sin embargo, estudios más recientes han llegado a la conclusión de que el LSD también es un agonista directo de los receptores 5-HT 2 en el prosencéfalo, y de que esta acción es responsable de los efectos conductuales de esta droga. Funciones :
• Implicada en la regulación del sueño ( PCPA inhibe la síntesis de 5-HT, provoca
alteraciones severas del sueño: insomnio ).
• La lesión con 5-7-dihidroxitriptamina, causa activación motora y un aumento de la
irritabilidad y la agresión. ( Bajos niveles de serotonina = Agresión )
• Regulación de la temperatura : Aumento a través de los receptores 5-HT2 y reducción
a través de los 5-HT1A.
• Ingesta de alimento (5-HT2C).
• Implicado en los estados de ánimo y de la percepción.
• Su disminución se ha relacionado con la Depresión.
