¡Descarga Estudio de la Herencia Genética: Compactación de Genes, Correlación y Terapia Génica - Pro y más Apuntes en PDF de Psicología solo en Docsity!
TEMA 1. LA GENÒMICA DEL COMPORTAMENT
1.1 Concepte de Genòmica del Comportament. 1.2 El Genotip i l’Ambient 1.3 Interacció genotip-ambient. 1.4 Correlació genotip-ambient. 1.4.1 Correlació passiva. 1.4.2 Correlació activa. 1.4.3 Correlació evocativa. 1.5 Els conceptes d’Heretabilitat i Ambientalitat.
Genòmica del comportament: estudia el grau i la natura (com s’ho fan gens i ambient) de la contribució genètica en el comportament, tant normal com patològic. És absurd separar els gens de l'ambient.
L'important és com i quan s'expressen els gens, no si els tenim o no, perquè podem tenir un gen i no pas expressar-lo.
Gens Comportament
Els gens no determinen res sinó que hi ha condicionants i base genètica que determinen la conducta. No existeix el gen de la homosexualitat, o el de la conducta violenta, etc.
Condicionants genètics
Família Economia Cervell Comportament Ambient
Socials Educació
Condicionants que treballen conjuntament per a determinar l’expressió del SN i donar lloc al comportament.
Tenim una contribució genètica que interactua per fer un sistema nerviós que és com és. En funció dels gens que s'expressin respondrem i tindrem un cervell amb un funcionament o amb un altre.
Exemple del Gen codificador del transportador de la serotonina En funció de com som genèticament el nostre SN és d'una manera o d'una altra.
Genoma: És la constitució genètica d’un individu i, per tant, és tot l'ADN d'una cèl·lula que inclou a tots els gens i totes les seqüències no codificants.
Cromosoma: estructura que conté l’ADN i les histones. És el major grau de compactació de l’ADN. (El grau de compactació indica quins gens s’estan expressant).
Cromatina: menor grau de compactació de l’ADN. Parlarem de cromatina laxa quan la cèl·lula està en ús.
Gen (genoma codificant) : seqüència de nucleòtids d'ADN al qual li podem assignar una funció. L'ARN fa que un gen s'expressi o no ja que controla les instruccions per a fer proteïnes.
- Factors de transcripció: un gent controla l’expressió d’un altre gen.
Genoma no codificant: No se li assigna cap funció, però és fonamental per la expressió gènica.
Genotip compartit: El percentatge de gens que comparteixo amb qui me’ls dóna (pare i mare). Genotip no compartit: El percentatge de gens que no comparteixo amb ells, és a dir, independent del pare si te’ls dóna la mare i viceversa.
Ambient: nivell socioeconòmic, social, cultura... que afecten el comportament. Per estudiar l'ambient, tant compartit com no compartit, fem estudis amb bessons monozigots (tenen el 100% dels gens idèntics, viuen junts i reben influències ambientals semblants). Els estudis mostren que els bessons només presenten una concordança del 50% en la seva manera de ser degut a l’existència de dos tipus d’ambient:
- Compartit: variables ambientals comuns en tots els membres de la família que fan que els parents s’assemblin. Ambient compartit i ambient familiar no són sinònims perquè cap pare pot oferir el mateix ambient a tots dos fills. Exemple: estil de dieta, nivell socio-económic...
- No compartit o independent: influencies ambientals no compartides amb tots els membres de la seva família. És el responsable de que els bessons monozigots siguin tant diferents. Exemple: els amics de cadascú o el companys de classe/treball.
Interacció genotip – ambient: és el control genètic de la sensibilitat al medi ambient, sensibilitat que cada persona té a les condicions del medi ambient. També pot definir-se com els efectes no additius entre els factors ambientals i factors genètics. Els efectes del ambient sobre el comportament depenen de com siguem genèticament, i viceversa. Exemple: rates llestes i tontes (genètica) i criança normal, enriquida i restringida (ambient)
Correlació genotip-ambient: control genètic de l'exposició a l'ambient, és a dir, coses que semblen purament ambientals, no són tan independents de factors genètics. La correlació entre els factors genètics i els ambientals pot ser definida com el control genètic de l’exposició a l’ambient. Hi ha 3 tipus de correlació:
- Passiva: Els pares aporten els gens però també l'ambient de criança. Els pares posen la predisposició dels seus gens i també és molt important l'ambient de criança. Aquest ambient correlaciona amb els gens dels seus fills. Exemple: pare agressiu i, per tant, ambient agressiu i possibilitat de que el fill sigui agressiu.
- Activa: Seleccionem aquells ambients que millor correlacionen amb la nostra manera de ser, o bé capten més un tipus d’influències ambientals que unes altres segons el genotip. Exemple: vas als llocs on et sens còmode, triem uns amics que tendeixen a ser i actuar com nosaltres.
- Evocativa o reactiva: Il·licitem/provoquem en els altres aquells comportaments que més s'assemblen a la nostra manera de ser. Exemple: saludem a algú que mai saluda, i al 5 dia ja saluda perquè s'acaba adaptant.
Heretabilitat (h^2 ): percentatge de la variació fenotípica que es pot atribuir a la variació genotípica.
La variabilitat és el que me’n vaig de la mitja. El que variem. De comú tenim QI=100, si algú presenta una puntuació més alta o més baixa, aquesta variació fenotípica s’explica en un 80% per la variació genotípica. Exemple del QI, si la mitjana de la població és de 100 punts, un subjecte puntua 115 (SD=15) i diem que un 80% d’aquesta puntuació és explicat genèticament no estem dient que de 115 punts n’explica el 80% sinó que és el 80% de la DIFERÈNCIA, és a dir, del 15 de més. Per tant ens hem de fixar en la variació respecte la mitjana no en el total d’un atribut.
Fenotip (comportament) = factors genètics + factors ambientals + (G·A)
- Genètica additiva: factors genètics i factors ambientals que afecten a tots per igual. Exemple: un factor ambiental com ara una mala nutrició provoca els mateixos trastorns a tothom.
- Genètica no additiva: depèn de la nostra genètica i de l’ambient. Exemple 1: de rates llestes i tontes Exemple2: com la marihuana afectarà a algú dependrà de com sigui aquest genèticament. (gen COMP)
Variabilitat fenotípica (Vf ) = Vg + Va + V(g·a)
TEMA 2. MECANISMES DE TRANSMISSIÓ DE LES
PSICOPATOLOGIES
2.1. SML (single major locus): monogènic. 2.2. SML amb llindar. 2.3. Models Poligènics. 2.3.1. LLP (limited loci poligen) o herència oliogènica. 2.3.2. MFP (multifactorial poligenic) o herència poligènica.
TEMA 3. Estratègies i mètodes en Genòmica del comportament
3.1. Estudis clàssics de genètica del comportament en humans 3.2. Estudis de genètica del comportament en animals 3.2.1. Basats en el fenotip: Cria selectiva. 3.2.2. Basats en el genotip: Soques consanguínies. 3.2.3. Animals amb mutacions 3.2.3.1. Mutacions naturals. 3.2.3.2. Animals Transgènics. 3.2.3.3. Animals “knock-out”. 3.3. Estudis basats en les tècniques de biologia molecular. 3.3.1. Estudis de lligament. 3.3.2. Estudis d’associació. 3.3.3. Estudis d’expressió gènica (matrius d’ADN).
1. Estudis clàssics de genètica del comportament en humans (clàssics perquè ens permet dir si una
patologia té causa genètica)
1. Famílies
En l’estudi de famílies comprovem la incidència comparant el tret en subjectes relacionats biològicament sempre que hi hagi influència genètica en aquest.
- Trets qualitatius (es té o no es té): serà més freqüent entre familiars com més estreta sigui la relació.
- Trets quantitatius (continus en la població): la similitud serà més gran com més àmplia sigui la relació biològica.
Aquests estudis no són mai concloents en el sentit de relació causa – efecte perquè els individus d'una família comparteixen gens pero també l'ambient, és a dir, d’un estudi de famílies no podem concloure els efectes genètics d’una malaltia ja que no podem separar les influències genètiques de les ambientals.
AVANTATGES DESAVANTATGES Conèixer els símptomes primerencs. Conèixer tipus d'herència. Comprendre l’expressivitat variable del gen Informació factors de risc i protecció.
Comparteixen tant gens com ambient. Edats diferents i generacions diferents. Exemple: un familiar mor aviat i no podem saber si hagués desenvolupat o no la patologia
•.2. Amb bessons
El mètode usat és la comparació de bessons monozigots (100%) amb els bessons dizigots del mateix sexe. Si la concordança entre els MZ és més elevada que la dels DZ serà perquè la característica que estudiem està controlada fonamentalment pels gens. En canvi, si els MZ són més o menys iguals que els DZ, la base genètica no serà la important sinó que seràn els factors ambientals. En els DZ l’ambient compartit perquè els fa similars i en els MZ el no compartit perquè els fa diferents. La clau es la concordança (s'assemblen). Hem de mirar el grau de similitud dels MZ i dels DZ i desprès comparar-los.
- Monozigots: genèticament idèntics. Comparteixen el 100% dels gens, deriven d'un únic òvul i comparteixen l'ambient prenatal.
- Dizigots: comparteixen el 50% aproximadament dels gens, són com germans iguals. Deriven d’òvuls fecundats per espermatozous diferents.
AVANTATGES DESAVANTATGES
Separar la variable ambient en els components compartit i no compartit. (les diferencies intra-parella dels MZ son degudes a l'ambient no compartit) Estudis control (provar eficàcia del tractament). Examinar les condicions de manifestació d’una psicopatologia (factors ambientals de risc). Estudiar els efectes de l’ambient prenatal. Estudiar l’efecte de les hormones sexuals durant el període de gestació.
L'ambient postnatal dels MZ es més igual que el dels DZ.
L'ambient prenatal és més homogeni en MZ
Mida de la mostra petita.
CMZ > CDZ: podem concloure que aquella característica té base genètica. CMZ = CDZ: En el cas dels MZ el 100% dels gens són idèntics envers el 50% dels DZ. Aleshores, augmentar la
genètica fa que siguin fenotípicament més iguals en aquella característica? No! Doncs podem extreure’n en aquest cas
que els factors genètics intervenen però no són determinants per al desenvolupament de la malaltia.
Podem dir que son estudis concloents perquè la única diferència que hi ha és la composició genètica.
Tipus de placentació (l’embrió fabrica la placenta [amnios: interna i propera al nen; còrion:externa i propera a mare])
- MZ: placentació depenent de quan es fa la separació:
- Dicoriónic diamniòtics: Divisió fins a 72h posterior a la fecundació. Cada un d’ells fa la seva placenta
- Monocoriónic diamniòtic: Divisió entre el 4t i el 7é dia de gestació. Tenen una membrana conjunta (còrion) però l’amnios és diferent.
- Monocoriónic monoamniótic: Divisió posterior al 8è dia de gestació. Comparteixen la placenta.
- DZ: placentació depenent de quan es fa la separació:
- Dicoriónic diamniótics: cada un la seva placenta.
Com que suposem que l’únic factor diferent ha de ser la genètica, en aquests estudis també agafaríem bessons MZ Dicorionics, Diamaniotics per a poder igualar-los als DZ.
Si 2 bessons MZ no són 100% iguals és per culpa de l'ambient. Si 1 única característica depèn només d'un únic gen, els 2 bessons tenen el gen i, per tant, la característica. Si es una patologia MZ la concordança serà 1.
- Patró de metilació del ADN
- Modificació en les histones MECANISMES EPIGENÉTICS. Epigènesi: control de la expressió gènica
- Modificació de les histones: Grau de compactació de l'ADN pot ser una pista per a saber si el gen s'està expressant o no ho està fent. --> El grau de compactació el controlem però les histones (proteïnes)
Zones de la cromatina mes o menys compactades amb les histones Com mes compactada la cromatina = No expressió gènica No és un mecanisme estàtic, ha de ser dinàmic.
- Grau de metilació: En les citosines de l'ADN algunes tenen enganxats un grup metil. No totes les C estan metilades, només les que van precedides d'una G.
Exemple de dos pares de bessons MZ (un de 3 anys i l'altra parella de 50 anys) --> Com fem mitosi contínuament, hi ha molècules que reparen l'ADN: Marquen els mateixos cromosomes. El grau de metilació. En la parella de 60 anys, son més diferents per l'ambient viscut, encara que siguin genèticament iguals. No impliquen canvis en la seqüència de nucleòtids.
ADN constantment doblegant-se i multiplicant-se i també constantment està sent reparat i per això el patró de metilació canvia. Les regions riques (C precedides de G) no es reparteixen igual per tot l'ADN, les riques son zones properes al promotor del gen o regió promotora del gen (on s'enganxa el factor de transcripció).
- Regions hipermetilades: no expressió génica
- Regions poc metilades: expressió gènica
La metilació és una forma de control de l’expressió gènica (Mecanismes epigenètics). Les zones poc metilades tenen mes pes en l’expressió gènica, així les zones Hipermetilades tindran poca expressió. Es marquen les Citocines, però només aquelles que van precedides per una Guanina (Grup metil –CH3 ), aquestes solen ser regions pròximes a les regions promotores dels gens. Les regions promotores son zones del DNA no codificants a ARN però que porten informació per a que aquell gen pugui expressar-se. (Són com el pany d’una porta,
Soques consanguínies: es basa en el genotip. (mirem si les diferències són genètiques perquè són genèticament iguals)
3.2.3. Animals amb mutacions Estudi basat en els gens.
- Mutacions naturals
- Animals Transgènics: modelar trastorns deguts a un augment en la funció, és a dir, si he de modelar l’expressió d’un gen, he de fer un transgènic. - Expressió proteïna alterada (funció anòmala) - Sobreexpressió del gen normal.
- Animals “knock-out”: modelar trastorns degut a una pèrdua de funció (per modelar patologies).
- Gen endogen inactivat.
- Expressió proteïna alterada no funcional.
MONOGÈNIQUES
Malalties Fenotip (es reprodueix tant patologia com
simptomatologia)
Gen
Alzheimer (no load) Patologia / simptomatologia APP
Huntington Patologia / simptomatologia Exp. CAG
Esclerosi lateral amiotròfica
(ELA)
Patologia / simptomatologia SOD (ko)
POLIGÈNIQUES
Malalties Fenotip (es reprodueix només simptomatologia) Gen
Trastorns relacionats amb
l’estrès
Simptomatologia 5HT 1A (ko)
IDENTIFICANT GENS CONCRETS: Tècniques basades en el DNA Monogèniques Estudis de lligament: Permeten veure si hi ha co-transmissió d’un al·lel i un trastorn.
- (^) Agafem malalts i no malalts i mirem si hi ha una característica en l’ADN. Si hi és, estàs malalt i sinó, sa. El que busquem són marcadors genètics que permetin saber que sempre que hi hagi una seqüència genètica concreta existeixi la patologia, i sempre que no hi sigui, no hi hagi la patologia.
Poligèniques
Estudis d’associació al·lèlica: Quins al·lels comparteixen? És a dir, quins estan “més representats” en persones que presenten la característica i en persones que no la presenten.
- Gens candidats funcionals
- Gens candidats per posicionament.
Com mirem si la distribució al·lèlica és diferent, és molt important la selecció dels gens que observarem per veure-la. Mirem les distribucions però no es pot concloure que tots els que la tenen estiguin malalts i tots els que no la tenen no hi estiguin, ja que parlem de gens menors que depenen d’altres gens, l’ambient, etcètera.
ESTUDIS D’EXPRESSIÓ GÈNICA
- Hibridació in situ: Hibridació és quan després d’obrir la cadena de DNA aquesta queda inestable i té molta facilitat per a tornar-se a unir. El procediment consisteix en agafar una sonda (porció de DNA corregit que ens interessa) i unir-la a cadenes obertes. Podem seqüenciar ADN perquè la hibridació depèn de la complementarietat de les sondes. Com coneixem les sondes posades per nosaltres, i a través de la força amb la que aquestes sondes s’enganxen, podem descodificar les cadenes de DNA per semblances.
ARNm cADN (usem l’ARNm per a saber quins gens s’estan expressant però necessitem convertir-lo en ADN complementari per a que es produeixi la hibridació.
Detecció de mutacions i estudi d’associació en humans Anàlisi funcional dels gens candidats en ratolins.
TEMA 4. ÈTICA I TERÀPIA GÈNICA
Bioètica
Estudi sistemàtic de la conducta humana en l’àrea de les ciències humanes i de l’atenció sanitària, en el sentit que s’examina aquesta conducta a la llum de valors i principis morals (Potter, 1971). Pretén acostar dos móns que solen estar distants:
Món de les ciències Món de les humanitats Grans principis de la bioètica (tots ells relacionats amb la teràpia gènica):
- Principi de la no-maleficència: “Abans de tot no fer mal”
- Principi de la beneficència: “Buscar el bé del malalt”
- Principi de l’autonomia: “Decisió del malalt”
- Principi de Justícia: “No establir discriminacions”
Vam deixar enrere l’ Era de la genòmica quan vam tenir resolta la seqüència de l’ADN (dels seus nucleòtids). Van competir per a seqüenciar-lo més ràpid i millor:
- El projecte “Genoma Humà”: utilitzava diners públics. El director actual és en Francis Collins.
Celera Genomics: empresa propietat de Craig Venter.
Al 2001 es va parlar dels 30.000 gens que es creia que aproximadament té l’ADN. Va ser una decepció ja que s’esperava trobar-ne vora uns 100.000. Aquell mateix any va sorgir el terme “ ADN basura ”. L’última dada publicada (2004) diu que hi ha entre 20.000 i 25.000 gens. L’important no és la quantitat de gens sinó el com i quan aquests s’expressen
Avui en dia estem en l’ Era de la proteòmica. Sabem que, tot i que l’ADN té uns 25.000 gens, aquest dóna lloc a més de 25.000 tipus de proteïnes diferents. És per això que deduïm que: Hi ha combinació de gens. Es dóna una “edició múltiple” o altrament dit “splicing alternatiu”: a partir d’un gen podem obtenir més d’una proteïna. Cada cop que s’expressa un gen no té per què fer-ho de la mateixa manera. Tot això ens serveix per a modular l’expressió gènica (mecanismes epigènics). Això, juntament amb l’edició múltiple, és el que més s’està investigant actualment.
Teràpia Gènica
Pretén guarir patologies genètiques com per exemple l’hemofília. Avui per avui no és una realitat sinó una potencialitat. La potencialitat que té és per a patologies monogèniques.
El primer estudi on es va provar era sobre la patologia “Síndrome de Deficiència Immunològica greu Combinada” (SCID): nens “bombolla”. S’agafa el gen que falta d’un subjecte sa, després l’introdueixen en un virus e inoculen la seva funció “dolenta”. Aquest virus modificat genèticament es introduït en cèl·lules mare del pacient malat per a que depositi el gen. Es fan reproduir les cèl·lules mare sanes i s’introdueixen en el pacient com a sanes.
Per a fer teràpia gènica s’utilitzen:
Tècniques de recombinació genètica Virus
Tipus de teràpia gènica:
En funció del tipus cel·lular sobre el qual s’actua: Teràpia gènica germinal : s’actua sobre cèl·lules de la línia germinal (òvuls i espermatozous). Teràpia gènica somàtica : s’actua sobre cèl·lules de la línia somàtica (cèl·lula muscular, moll de l’os...). En funció de l’objectiu que perseguim:
Teràpia gènica potenciadora : volem potenciar l’acció d’un gen que no tenim, per tant, fem “ Inserció Gènica ” s’introdueix en les cèl·lules una versió normal del gen defectuós. Per tant, s’utilitza en patologies provocades per gens recessius. És la teràpia gènica que s’ha desenvolupat més. Teràpia gènica correctora : volem modificar l’expressió d’un gen, pel que fem “ Modificació Gènica ” el gen defectuós és normalitzat per mutagènesi dirigida, és a dir, canviem l’expressió del gen defectuós. En aquest cas, la teràpia gènica s’usa per a patologies provocades per gens dominants. També es pot fer 'cirurgia genètica' el gen defectuós es substituït per la seva versió normal. Eugenèsia : pretén millorar / potenciar determinades qualitats. Es pretén actuar sobre varis gens, és a dir, en característiques poligèniques.
Procediment:
Vies:
“ In vivo ”: introduir directament el gen en l’individu ja sigui a través de la sang o de la pell.
“ Ex vivo ”: treure unes determinades cèl·lules de l’individu, modificar-les introduint-hi el gen i tornar-les a introduir dins del pacient. “ In situ ”: modificar directament el teixit afectat.
La introducció del gen es fa mitjançant vectors:
Vírics: Què fan els virus?
- (^) Infecten una cèl·lula i injecten el seu ADN en el nucli cel·lular. Quan la cèl·lula expressa el seu ADN o es duplica també duplica el del virus formant-ne d’altres els quals poden seguir infectant altres cèl·lules.
Com els aprofitem?
- Agafem l’ADN del virus i n’extraiem els gens nocius deixant-ne només els que li permeten funcionar de manera que pugui arribar a “infectar” la cèl·lula, i, a canvi, introduïm els gens que ens interessa introduir a la cèl·lula. Tipus de virus:
- Retrovirus
- Virus associats a l’herpes simple
- Adenovirus
- Virus associats a altres virus
S’han utilitzat diferents virus en funció del tamany del gen que s’ha volgut insertar. A més a més, hi ha virus que no infecten cèl·lules que no facin mitosi (neurones), per tant, no podem utilitzar-los per a fer teràpia gènica cerebral. Els grans problemes dels virus com a vectors són:
Si són virus que inserten material gènic al genoma de la cèl·lula, aquesta inserció es fa a l’atzar, cosa que avui per avui no podem controlar.
- Pot passar que provoqui una mutació: modificar un gen ja existent allà on s’ha insertat (mutagènesi), pel que pot ser pitjor el remei que la malaltia. Quan no hi ha inserció en el genoma (és a dir, simplement es fica l’ADN víric dins del nucli cel·lular però sense insertar-lo al genoma) l’expressió gènica s’acaba perdent (es para la fabricació de la proteïna).
Inserció en el genoma: introduir el gen dins d'un cromosoma i no dins del nucli. Avantatge: si que hi ha expressió gènica. Problema: mutacions que poden ser cancerígenes.
