17.2.1

17.2 PUBERTAD NORMAL y VARIANTES DE LA NORMALIDAD

Guerrero López C, de la Vega Jiménez F.

Fecha de última modificación del capítulo completo: 02/02/2015

La pubertad es el periodo de transición entre la infancia y la vida adulta en el que se producen diversos cambios cognitivos, psicosociales y biológicos de forma

progresiva. Entre ellos destacan la maduración de la función gonadal, el desarrollo de caracteres sexuales secundarios, la adquisición de masa ósea y el crecimiento

completo de órganos y tejidos.

FISIOLOGÍA

Existe variación en el comienzo y ritmo de la pubertad en

función del sexo y de cada individuo. Este inicio y progresión

hasta alcanzar la maduración completa depende de

múltiples factores neuroendocrinos, hormonales, genéticos y

ambientales. Tales factores actúan regulando la producción

de la Hormona liberadora de gonadotrofinas

hipotalámica (GnRH), que se produce en el núcleo arcuato

y eminencia media hipotálamica, desde donde es segregada

de forma pulsátil. A través del sistema portal hipofisario se

transporta hasta la adenohipófisis, estimulando la secreción

de Hormona Folículo Estimulante (FSH) y Hormona

Luteinizante (LH), encargadas de la esteroidogénesis

gonadal y la gametogénesis.

Las neuronas hipotalámicas secretoras de GnRH están

reguladas por neuronas aferentes distintas que utilizan

varios transmisores (noradrenalina, GABA, glutamato,

dopamina, etc.). La Kisspeptina, péptido procedente de

neuronas del núcleo arcuato, parece ser un importante

activador de la liberación de GnRH, sobre el que actúan

inhibitoriamente el estrés, la hipoglucemia y el

lipopolisacárido. También la leptina ejerce un control

positivo en la secreción hipotalámica de GnRH y puede

constituir un factor permisivo en el inicio y mantenimiento del

desarrollo puberal. Por el contrario, GnIH (gonadotropin-

inhibitory hormone) inhibe su secreción mientras que la

melatonina actúa directamente inhibiendo la secreción

hipofisaria de FSH y LH en ratas. Por último, inhibina y

activina desempeñan un papel regulador importante en la

regulación de la concentración de receptores para GnRH en

las células gonadotropas hipofisarias.

Al final, la interacción de todos estos factores, junto con la

retroalimentación negativa de andrógenos y estrógenos,

EndocrinoPEDia

Figura 17.2.1

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17 .2 PUBERTAD NORMAL y VARIANTES DE LA NORMALIDAD

Guerrero López C, de la Vega Jiménez F. Fecha de última modificación del capítulo completo:^^02 /^02 /^2015

La pubertad es el periodo de transición entre la infancia y la vida adulta en el que se producen diversos cambios cognitivos, psicosociales y biológicos de forma progresiva. Entre ellos destacan la maduración de la función gonadal, el desarrollo de caracteres sexuales secundarios, la adquisición de masa ósea y el crecimiento completo de órganos y tejidos. FISIOLOGÍA Existe variación en el comienzo y ritmo de la pubertad en función del sexo y de cada individuo. Este inicio y progresión hasta alcanzar la maduración completa depende de múltiples factores neuroendocrinos, hormonales, genéticos y ambientales. Tales factores actúan regulando la producción de la Hormona liberadora de gonadotrofinas hipotalámica ( GnRH ), que se produce en el núcleo arcuato y eminencia media hipotálamica, desde donde es segregada de forma pulsátil. A través del sistema portal hipofisario se transporta hasta la adenohipófisis, estimulando la secreción de Hormona Folículo Estimulante ( FSH ) y Hormona Luteinizante (LH), encargadas de la esteroidogénesis gonadal y la gametogénesis. Las neuronas hipotalámicas secretoras de GnRH están reguladas por neuronas aferentes distintas que utilizan varios transmisores (noradrenalina, GABA, glutamato, dopamina, etc.). La Kisspeptina , péptido procedente de neuronas del núcleo arcuato , parece ser un importante activador de la liberación de GnRH, sobre el que actúan inhibitoriamente el estrés, la hipoglucemia y el lipopolisacárido. También la leptina ejerce un control positivo en la secreción hipotalámica de GnRH y puede constituir un factor permisivo en el inicio y mantenimiento del desarrollo puberal. Por el contrario, GnIH ( gonadotropin- inhibitory hormone) inhibe su secreción mientras que la melatonina actúa directamente inhibiendo la secreción hipofisaria de FSH y LH en ratas. Por último, inhibina y activina desempeñan un papel regulador importante en la regulación de la concentración de receptores para GnRH en las células gonadotropas hipofisarias. Al final, la interacción de todos estos factores, junto con la retroalimentación negativa de andrógenos y estrógenos,

EndocrinoPEDia

Figura 17.2.

determinan el tamaño y frecuencia de los pulsos de GnRH: la baja frecuencia de sus pulsos conduce a la liberación de FSH, mientras que la alta frecuencia estimula la liberación de LH. De este modo, a lo largo de la vida se diferencian fundamentalmente las siguientes etapas de secreción de gonadotropinas ( Fig. 17.2. 2 ):

Prenatal: Durante el embarazo, el feto recibe esteroides sexuales maternos transplacentarios, pero también procedentes de la propia gónada por estímulo de β-hCG placentaria y, más allá de la 15ª semana (desarrollo hipofisario), de FSH y LH.
Postnatal : Al nacer, se produce una disminución rápida y transitoria de FSH, LH y esteroides sexuales, aunque asciende de nuevo para estimular las gónadas, de forma constante en el varón hasta los 6 meses de edad, y de forma intermitente o inconstante hasta los 2 años en la niña ( minipubertad ).
Prepuberal: En torno a los 6 meses de edad en el varón o 2 años en la niña, los niveles de FSH y LH disminuyen y se mantienen suprimidos hasta el comienzo de la pubertad. La gónada, por tanto, permanece inactiva.
Puberal: Se activa eje hipófiso-gonadal por la liberación de GnRH y la consecuente secreción de gonadotropinas que maduran la gónada (gonadarquia) permitiéndose el inicio y progresión de la pubertad (tabla 17.2.1). Tabla 17.2.1 Funciones periféricas de Gonadotropinas FSH LH MUJER Estimulación células de la granulosa Maduración del folículo ovárico Estimulación células de la teca Producción de andrógenos (Testosterona y androstendiona) VARÓN Estimulación células de Sertoli Espermatogénesis^ Estimulación células Producción de testosterona^ de Leydig PUBERTAD NORMAL En 1969 y 1970, Marshall y Tanner definieron los patrones de desarrollo puberal normal en niños y adolescentes, conocidos como los estadios de TANNER, siendo éste el sistema de estadiaje más frecuentemente usado. Son descripciones sistematizadas del desarrollo de caracteres sexuales secundarios que consisten en cambios en la mama en mujeres, cambios del tamaño testicular en varones y cambios en el vello púbico en ambos. PUBERTAD NORMAL EN LA MUJER Se define pubertad de inicio normal en la mujer a aquella que acontece entre los 8 y 13 años , siendo la media los 10.5 años de edad. El primer signo de desarrollo puberal en la mujer es el crecimiento glandular mamario (telarquia); que puede comenzar unilateral o bilateralmente, y se suele corresponder aproximadamente con una edad ósea de 11 años, poco después del estirón puberal de crecimiento. Se sigue de la aparición de vello púbico ( pubarquia ) y posteriormente, el establecimiento de la primera menstruación ( menarquia ) ( Fig. 17.2.3 ). En general, a partir de los 9 años cambian los órganos femeninos internos: el útero aumenta de tamaño progresivamente a expensas del crecimiento del cuerpo uterino (alcanza una longitud de 6-8 cm) junto con desarrollo endometrial; aumenta el estroma ovárico hasta alcanzar tamaño adulto (2-2,5 cm longitud; 1,5-3 cm anchura; 0,6-1, cm espesor; 5 - 6 ml volumen) y el desarrollo de los folículos (máximo 5- 7 mm). En mujeres, la estimulación de los estrógenos en la mucosa vaginal produce leucorrea fisiológica (6 a 12 meses antes de menarquia). Figura 17.2.

PUBERTAD NORMAL EN EL VARÓN

Se define pubertad de inicio normal normal en el varón a aquella que se produce entre los 9 y 14 años , con una media de 11.5 años de vida. El primer signo de desarrollo puberal en el varón es el aumento del tamaño testicular (4 cc, medible mediante el denominado orquidómetro de Prader), acompañado de cierto crecimiento escrotal. Este signo se corresponde, aproximadamente, con una edad ósea de 13 años. El vello pubiano puede aparecer de forma simultánea o posteriormente. El crecimiento máximo de talla suele ser de 25- 30 cm aproximadamente, deteniéndose a una edad media de 21 años ( Fig. 17.2.5 ). La aparición de esperma en la orina y el inicio de las emisiones espermáticas nocturnas ocurren poco después de alcanzar el pico de máxima velocidad de crecimiento. Muchos autores consideran estos eventos como el equivalente masculino de la menarquia. Figura 17.2. Figura 17.2.

Se distinguen 5 estadios del desarrollo masculino (Tanner; Fig. 17.2. 6 ):

I : infantil, testes <4 cc (G1), no pubarquia (P1)
II : Testes 4 - 6 cc (G2), escroto rugoso y pigmentado, pubarquia en base de pene y escroto (P2)
III : Testes 6-12cc (G3), pene aumentado, vello pubiano en sínfisis del pubis (P3)
IV : Testes 12- 14 cc (G4), pene y glande desarrollados, vello adulto (P4).
V : Testes entre 15 y 25cc (G5), vello se extiende en área pubiana, línea alba y cara interna de muslos (P5). OTROS CAMBIOS DURANTE LA PUBERTAD: Cambios en la composición corporal Durante la pubertad suceden cambios en la composición corporal bajo la influencia de esteroides sexuales, GH y factores de crecimiento, fundamentalmente. Aumenta el contenido mineral óseo (se adquiere aproximadamente el 45-50% del contenido mineral óseo), la masa muscular y las reservas grasas con cambios en la distribución regional (patrón androide o ginecoide). Diversos factores la facilitan, como el estado nutricional, vitamina D, paratohormona, calcitonina, GH, estrógenos, etc. Cambios en el crecimiento Aproximadamente el 18% de la talla adulta final se adquiere durante la pubertad. El momento del estirón varía según el género, ocurriendo en la niña 2 años antes que en el niño. Se definen fundamentalmente 3 etapas de crecimiento en función de la velocidad de crecimiento:
Depresión prepuberal del ritmo de crecimiento
Estirón puberal o aceleración del ritmo de crecimiento (Tanner II en la niña, III en el varón con unos testes de 10- 12 cc)
Deceleración progresiva del ritmo de crecimiento hasta cese definitivo del mismo (crecimiento total en la niña: 23 - 27 cm; en el varón: 25 - 30cm). Cambios hormonales El testículo y sus hormonas La testosterona es el principal esteroide secretado por el testículo adulto (células de Leydig) junto con dihidrotestosterona, androstendiona y estradiol. Su síntesis tiene lugar a través de la vía de la esteroidogénesis gonadal, bajo el estímulo LH hipofisaria ( véase Fig. 27.4 del Cap. 28) Durante los años prepuberales el testículo es poco activo y produce fundamentalmente androstendiona, con excepción de los primeros 6 meses en que FSH, LH y testosterona alcanzan niveles elevados ( minipubertad ; véase al principio ). La elevación progresiva de estas hormonas sucede en la pubertad, que determina el crecimiento fálico y la aparición de vello. Además, la testosterona, junto con la FSH, ejerce influencia sobre el desarrollo y maduración de los túbulos seminíferos. Las células de Sertoli producen inhibina, activina y hormona antimülleriana. El ovario y sus hormonas El ovario tiene capacidad esteroidogénica desde la vida intrauterina con producción de estrógenos durante los primeros 24 meses tras el nacimiento, aunque de forma inconstante ( minipubertad ; véase al principio ). Durante la infancia, esta función disminuye para después recuperarse durante la pubertad. Aunque produce principalmente estradiol, secreta otros esteroides como estrona, androstendiona además de diversos factores (inhibinas A y B, activina, folistatina, factores de crecimiento). La síntesis de los tres primeros tiene lugar a través de la vía de la esteroidogénesis gonadal, bajo el estímulo FSH hipofisaria ( véase Fig. 27.4 del Cap. 28). Los estrógenos intervienen en el desarrollo de los senos y órganos reproductores, en la distribución del tejido adiposo, maduración de huesos largos y definición de caracteres sexuales femeninos. Otras hormonas durante la pubertad Hormona de crecimiento : Durante la pubertad aumentan los niveles de GH debido a la acción estimuladora de los esteroides sexuales. El aumento de GH en las mujeres se produce al inicio de la pubertad mientras que en los varones aparece más tarde. Se ha demostrado que personas con déficit de GH presentan un retraso puberal por lo que parece necesaria la GH para el inicio de una pubertad normal. IGF- 1 : Los niveles de IGF-1 aumentan también durante la pubertad debido al aumento de GH y de esteroides sexuales. Los niveles plasmáticos no se correlacionan con la velocidad de crecimiento ya que al inicio de la pubertad la velocidad de crecimiento está elevada y, durante la pubertad tardía, ésta disminuye mientras que los niveles de IGF-1 permanecen altos hasta el final.

CICLO MENSTRUAL NORMAL EN LA MUJER

El proceso de ovulación requiere una secreción pulsátil y coordinada de gonadotropinas, siendo el ciclo menstrual el resultado de una interacción entre el hipotálamo, la hipófisis, los ovarios y el tracto genital. Este ciclo se compone de dos fases diferenciadas, la folicular (10-16 días) y la lútea (14 días) ( Fig. 17.2.7 ):  Fase Folicular : En los últimos días del ciclo anterior, la secreción hipofisaria de FSH comienza a aumentar progresivamente al mismo tiempo que los valores de estradiol y progesterona comienzan a disminuir a consecuencia de la atrofia del cuerpo lúteo. La biodisponibilidad de FSH produce una disminución en los valores de inhibinas A y B junto con el crecimiento de los folículos que a su vez sintetizan estradiol. El estradiol en el útero condiciona la proliferación de su mucosa de forma progresiva. Cuando los valores de estradiol en sangre periférica son óptimos se inhibe la secreción de FSH por retrocontrol negativo y se estimula la liberación de LH produciéndose un importante pico secretor de LH. La secreción de LH es constante durante la fase folicular; sin embargo, el numero de pulsos (uno cada 60-90 minutos) y su amplitud aumentan a medida que nos acercamos a la ovulación. En el ovario el incremento en la biodisponibilidad de LH induce un aumento en los valores de AMPc, estimulando la progresión y completando la división meiótica del oocito al mismo tiempo que se produce la luteinizacion de las células de la granulosa, se inicia la sintesis de progesterona y se sintetizan enzimas tipo colagenasas e hidrolasas que intervienen en la expulsión del oocito.  Fase Lútea : Tras la expulsión del oocito, el folículo se convierte en cuerpo lúteo productor de progesterona y mantiene su actividad por acción de la LH. Los valores plasmáticos de progesterona aumentan significativamente y su biodisponibilidad uterina transforma en secretor el endometrio proliferativo de la fase folicular con objeto de permitir la anidación del óvulo fecundado. El cuerpo lúteo tiene una vida de unos 14 días, se atrofia y desaparece su actividad hormonal al final de este periodo. La disminución brusca de la secreción de progesterona condiciona el final de esta fase marcada por el inicio de la descamación menstrual. La tasa de secreción de estradiol y sus valores en plasma alcanzan el dintel mínimo necesario para estimular nuevamente la producción de FSH e iniciar un nuevo ciclo estimulando la fase final madurativa de otro folículo. Con todo esto, la duración normal del ciclo menstrual oscila entre 21 y 35 días con un promedio de 28 días en los cuales el sangrado aparece entre 2 y 7 días. De los 300.000 ovocitos que llegan al inicio de la pubertad, solamente unos 400 completaran la fase madurativa y ovularán durante toda la vida fértil de la mujer. Durante los primeros años que siguen a la menarquía los ciclos menstruales no se establecen regularmente y muchos son anovulatorios. En los ciclos anovulatorios la descamación de la mucosa endometrial no es secundaria a la deprivación hormonal de progesterona, ya que ésta no ha sido sintetizada, sino que es secundaria al incremento progresivo de la línea endometrial proliferativa producida por los estrógenos. Este hecho condiciona que, a partir de un cierto espesor, la mucosa uterina comience a descamarse espontáneamente por acción de su propio peso. Por esta razón, la duración de los ciclos anovulatorios generalmente siempre es muy superior a la de los ciclos ovulatorios. A los 5-6 años postmenarquia, se considera que la mayoría de ciclos menstruales son ovulatorios y ya se han establecido con regularidad. De cualquier forma, hasta un 20 % de la mujeres adultas pueden presentar algún tipo de irregularidad menstrual. Figura 17.2.

VARIANTES NORMALES DE LA PUBERTAD

Adrenarquia precoz idiopática (o prematura) Es la aparición del vello pubiano (pubarquia) y/o axilar (axilarquia) antes de los 8 años en la niña y de los 9 años en el niño. Se debe a una activación precoz de la corteza suprarrenal que eleva precozmente, pero de forma sutil, la producción de andrógenos. Puede ser un signo aislado o ir acompañado de olor apocrino corporal o acné, así como de aceleración de la velocidad de crecimiento con aumento de la maduración ósea. La mayoría de los casos son benignos y autolimitados, seguidos de una pubertad normal. Es muy frecuente en niñas de raza negra, en obesos y en sujetos con insulinorresistencias. Puede requerir estudio para descartar entidades como la hiperplasia suprarrenal congénita forma no clásica o tumores virilizantes. En la adrenarquia prematura los niveles de Dehidroepiandrosterona sulfato (S-DHEA) son apropiados para el estadio del vello púbico, y los niveles de 17-hidroxiprogesterona y testosterona se encuentran en el rango de la normalidad. Para más detalles véase Cap. 29. Hiperandrogenismo. Telarquia precoz idiopática (o prematura) Se define como el inicio de desarrollo mamario antes de los 8 años en niñas. La telarquia puede ser uni o bilateral sin asociar otros caracteres sexuales secundarios ni alteraciones en la maduración ósea o velocidad de crecimiento. En recién nacidos puede existir desarrollo mamario secundario al influjo de estrógenos placentarios, pero puede mantenerse o aparecer durante los dos primeros años de edad ( minipubertad ), no requiriendo estudio ni tratamiento alguno. Para los casos que aparecen posteriormente, el mecanismo de producción no queda aclarado, aunque se barajan diversas hipótesis como el aumento de la sensibilidad mamaria a estrógenos, producción transitoria de estradiol por quistes ováricos o por precursores suprarrenales, o influencias exógenas (dieta con contaminación de alimentos, fórmulas con soja, uso de aceite de lavanda, productos cosméticos con extracto de placenta), entre otras. Se debe descartar inicio de pubertad precoz ( véase Cap. 23. Sospecha de pubertad precoz). Los niveles de estradiol son normales o ligeramente elevados sin alcanzar rango puberal y la ecografía pélvica muestra órganos internos prepuberales sin otras alteraciones. Se debe tranquilizar a familiares, dado que es un cuadro autolimitado y benigno. Aspectos clave para hablar de telarquia prematura son: telarquia aislada + ausencia de otros caracteres sexuales secundarios + crecimiento normal + edad ósea acorde a edad cronológica. Menarquia precoz idiopática (o prematura) Se define como la aparición de sangrado vaginal periódico en niñas entre 1 y 9 años de edad sin otros signos de pubertad. Parece deberse a una activación parcial y transitoria del eje hipotálamo-hipofisario con liberación pulsátil de FSH y LH cuya causa es desconocida. Se han podido detectar pulsos de LH de baja amplitud durante el sueño, pero en la prueba de estímulo de GnRH los niveles de gonadotrofinas son prepuberales. Se trata de un diagnóstico de exclusión que requiere se descarten otras causas de menarquia precoz (pubertad precoz periférica, exposición a estrógenos exógenos y causas locales, entre otros). Véase Cap. 25.1. Menarquia precoz. Pubertad Adelantada Se trata del inicio puberal entre los 8 y 9 años en las niñas, y entre los 9 y 10 años en los niños; abarca al extremo poblacional de la curva de distribución normal. La evolución puberal es la misma que en pubertad normal (incluida la respuesta hormonal y maduración ósea acelerada). No requiere tratamiento con análogos de GnRH salvo repercusión psicosocial; no hay mejoría del pronóstico de talla con dicho tratamiento. Ginecomastia Puberal Se define como el crecimiento glandular mamario en el varón puberal, uni o bilateral. Su tamaño es inferior a 4 cm y suele acontecer en los estadíos III y IV de Tanner. Se debe a una conversión periférica de andrógenos plasmáticos en estrógenos mediante aromatización. No es preciso el tratamiento dado que regresan hasta un 90% de los casos. Se recomiendan revisiones semestrales para comprobar tal constatación, aunque algunos casos precisan de estudio y tratamiento. Veáse Cap. 19. Ginecomastia. BIBLIOGRAFIA

Molina Gutiérrez MA, Guerrero Fernández J, Oliver Iguacel A. Patología gonadal. Pubertad normal y patológica. En: Guerrero Fernández J. Manual de diagnóstico y terapéutica en Pediatría. 5ª ed. Madrid. Publimed; 2009. P.602- 11
Biro FM. Normal puberty. Uptodate. Visitado el Apr 19, 2016.

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