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Quimioterapia antituberculosa
Las infecciones por micobacterias se consideran enfermedades reemergentes, y se estima que su prevalencia está en aproximadamente 1 / 3 de la población mundial, con 10 millones de casos nuevos en todo el mundo. El grupo poblacional más afectado es el de personas con inmunosupresión, sobre todo pacientes con VIH-SIDA. La quimioterapia tiene como objetivos principales la destrucción de los bacilos y evitar las recaídas; también se considera el tratamiento profiláctico en personas que se encuentran en contacto con los pacientes infectados. El tratamiento representa un problema por:
- Duración prolongada del tratamiento, ya que requiere de 3 - 6 meses, esto provoca que muchos pacientes no lo concluyan y tengan recaídas
- Debido al largo tiempo de tratamiento resulta costoso, sobre todo en países en vías de desarrollo, donde es más frecuente que haya infecciones
- La resistencia a cada vez más fármacos de primera línea y algunas de las demás opciones terapéuticas Lo anterior deriva en que la tasa de éxito del tratamiento sea más baja en comparación a otras infecciones. Se han diseñado regímenes terapéuticos más cortos, aunque su eficacia no alcanza al modelo prototipo, estos suelen dar resultados esperanzadores. La resistencia a antibióticos también se hace presente en este grupo en el que distinguimos 2 tipos de resistencia principales: MDR - TB en el que la resistencia es a los fármacos de primera línea (rifampicina, isoniazida); y XDR - TB donde adicional a los fármacos anteriores, hay resistencia también a fluoroquinolonas y al menos un fármaco de segunda línea. Casi un millón de casos anuales son asociados a MDR-TB. En el caso de las micobacterias atípicas, estas representan una mayor tasa de morbimortalidad debido a su menor sensibilidad a los fármacos anti-TB, son de diagnóstico más difícil, progresan más rápidamente y se suelen ubicar en zonas poco comunes.
La asociación SIDA-TB es la que tiene la tasa más alta de morbimortalidad y no tiene un tratamiento bien definido, debido a que aún con la existencia de fármacos para tratar ambas afecciones, los anti- TB afectan a las concentraciones de antirretrovirales, disminuyéndolo.
Clasificación
Se pueden clasificar en dos grupos: 1 ° línea y 2 ° línea, esto en relación a su valor terapéutico. Contrario a otros grupos de fármacos, estos no tienen una relación tan grande en cuanto su estructura, mecanismo o características generales. 1 ° línea : Tienen un alto índice beneficio/riesgo y son la primera opción de tratamiento. Isoniazida, rifampicina, etambutol, pirazinamida y estreptomicina. 2 ° línea : Índice beneficio/riesgo menor, útiles en caso de resistencias o toxicidad a los del grupo anterior. Aminoglucósidos: kanamicina y amikacina; Fluoroquinolonas: ciprofloxacino, ofloxacino, moxifloxacino; capreomicina, clofazimina, etionamida, ácido paraaminosalicílico (PAS), cicloserina, rifabutina y rifapentina.
- Bactericida en M. tuberculosis en fase de división
- La actividad del bacilo depende del oxígeno (aerobio) y del pH; esto resulta en que los pulmones sean un lugar adecuado para su replicación y supervivencia. En lesiones caseosas cerradas, su actividad es intermedia. En ambiente intracelular su actividad es escasa. Isoniazida, rifampicina: buenos tuberculicidas en espacios extracelulares cavitarios, en lesiones caseosas e intracelulares de macrófagos. Rifampicina, pirazinamida: mejores en lesiones caseosas cerradas, bacilos de replicación lenta o intermitente dentro de los macrófagos.
- Bacilos de replicación intracelular y en lesiones caseosas cerradas suelen dar recaídas *
a ) por aumentar el metabolismo, disminuye los niveles de corticoesteroides, anticonceptivos orales,
anticoagulantes orales, hipoglucemiantes orales, metadona, digoxina, quinidina, bloqueantes ( 5 (propranolol, metoprolol), antifúngicos imidazólicos, teofilina, antirretrovirales (nevirapina, inhibidores de la proteasa), inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus);
b ) algunos fármacos pueden aumentar los niveles de la rifampicina: fluconazol, cotrimoxazol,
atovacuona, claritromicina, delavirdina, amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir o los inhibidores de la proteasa; aunque puede ocurrir, como en el caso de los antirretrovirales, y especialmente los inhibidores de la proteasa, el efecto contrario (disminución de los niveles de estos), por lo que es necesario vigilar tanto la respuesta clínica como la posible aparición de efectos adversos dependientes de la concentración
Pirazinamida:Mecanismo de acción: Bactericida frente a M. tuberculosis.
Actividad antibacterial: Útil en M. tuberculosis en todas sus formas, menos M. bovis. La pirazinamida muestra actividad antimicrobiana in vitro solo en un pH ácido. A pH 5. 9 , 95 % de los aislados clinicos tienen una MIC de 6. 25 - 200 mg/L Resistencia: Mutación gen pncA, expulsión del POA. POA: Ácido pirazinóico. ADME: A: biodisponibilidad oral supera 90 %. D: 20 veces en el fluido de revestimiento epitelial del pulmón. M: POA por medio de la deamidasa microsomal y posteriormente es hidroxilada a 5 - hidroxi- POA, que luego es excretado por los riñones. La CL (eliminación) y el Vd (volumen de distribución) aumentan con la masa del paciente ( 0. 5 L/h y 4. 3 L por cada 10 kg por encima de 50 kg), y el Vd es mayor en los hombres (en 4. 5 L). E: renal, disminuída en insuficiencia renal; por tanto, la frecuencia de dosificación se reduce a tres veces por semana con tasas de filtración glomerular bajas. La hemodiálisis elimina la pirazinamida y, por consiguiente, después de cada sesión de hemodiálisis se debe dosificar el medicamento nuevamente.
Usos terapéuticos: Quimioterapia corta de TB. Efectos secundarios: Hepatotoxicidad. En casi todos los pacientes, la pirazinamida inhibe la excreción de urato, lo que resulta en hiperuricemia, que puede causar episodios agudos de gota. Otros efectos secundarios observados con el empleo de pirazinamida incluyen artralgias, anorexia, náuseas y vómitos, disuria, malestar general y fiebre.
Isoniazida: Todos los pacientes infectados con cepas del bacilo tuberculoso sensibles a isoniazida
reciben el medicamento si pueden tolerarlo. El uso de terapia combinada (isoniazida + pirazinamida
- rifampicina) proporciona la base para la terapia de curso corto y mejores tasas de curación. Mecanismo de acción: La isoniazida entra en los bacilos por difusión pasiva. El medicamento no es directamente tóxico al bacilo pero debe ser activado a su forma tóxica dentro del bacilo por KatG, una catalasa-peroxidasa multifuncional. Actividad antibacterial: Muy útil en M. TB. Actividad moderada en M. bovis, M. kansasii. Poca actividad contra MAC, no tiene actividad con otro género bacteriano. Resistencia: Mutación o eliminación de KatG. ADME: La biodisponibilidad de la isoniazida administrada por vía oral es de aproximadamente 100 % para la dosis de 300 mg. La relación de isoniazida en el líquido de revestimiento epitelial y en el plasma es 1 - 2 y para el CSF es 0. 9. Aproximadamente 10 % del fármaco está fijado a la proteína. M: hepático (NAT2) E: 75 - 95 % por orina 24 h, principalmente como ácido isonicotínico y de acetilisoniazida. Efectos secundarios: Náuseas, vómitos, dolor epigástrico, fiebre, mialgia, artralgia, anorexia, elevación de transaminasas, hepatitis agudas raras, neurotoxicidad, parestesia distal, hiperactividad, euforia, insomnio, convulsión, nerviosismo, atrofia óptica.
Resistencia: Desarrolla resistencia con gran rapidez cuando se administra como fármaco único, porque la proporción de bacilos primariamente resistentes es alta ( 1 de cada 10 ⁶), localizados en las lesiones pulmonares cavitarias. Es frecuente que un paciente que muestra resistencia primaria a la isoniazida también la presente a la estreptomicina. ADME: A: VO, IV buena biodisponibilidad. D: Atraviesa BP, BHE sólo si hay inflamación en meninges. ME: VM: 2 - 3H, eliminación renal, una pequeña cantidad por leche materna. Usos terapéuticos: TB multirresistentes. Efectos secundarios: prolongación del segmento QT; su importancia clínica no queda clara.
Fármacos de segunda línea
- Quinolonas: Ciprofloxacino, ofloxacino, moxifloxacino, levofloxacino
- Etionamida: Bacteriostática, presenta muchas RAMs. A: Buena absorción oral; D: amplia, atraviesa la BHE, LCR concentración similar a la plasmática; M: hepático t ½ 12H; Produce molestias digestivas (irritación GI, náusea, vómito, anorexia, pirosis), neurológicas (N. Periférica), hepatotoxicidad ( 5 %) e hipersensibilidad.
- Cicloserina: Bacteriostático (afecta en la síntesis de pared, d-serina). A: Buena en VO, 3 - 4H tmax; D: distribución por todos los tejidos, atraviesa BHE; ME: 30 % se metaboliza, el resto se excreta por orina. Ajuste en insuficiencia renal. RAM: neurológicas (temblor, hiperreflexia, alteración visual, convulsiones, ausencia), psiquiátricas (somnolencia, aturdimiento, confusión, nerviosismo, irritabilidad, reacciones psicóticas ( 10 %), depresivas y paranoides. Contraindicada en epilépticos. Dosis: inicial 250mg x día (en 2 tomas), incrementando hasta 500mg o 1g.
- Capreomicina: Es un antibiótico polipeptídico producido por Streptomyces capreolus.
Las cepas de M. tuberculosis son susceptibles a concentraciones de 1 - 50 mg/L ( 10 mg/L*). Las
concentraciones máximas plasmáticas son de aprox 30 mg/L. Su uso queda reservado para cepas resistentes. Administración vía parenteral. Puede producir acúfenos, pérdida de audición, proteinuria, cilindruria y retención de nitrógeno y eosinofilia. No se debe administrar junto con viomicina o estreptomicina, porque sus toxicidades se suman.
- Ácido Paraaminosalicílico (PAS): Su efecto es bacteriostático débil, exclusivamente
frente a M. tuberculosis , en concentraciones de 1 mg/L. Administrado solo es de escasa
utilidad, en asociación con la isoniazida y estreptomicina, retrasa la aparición de resistencias. La necesidad de dosis altas y la frecuencia de molestias que origina, contribuyeron a su sustitución por etambutol. Por su bajo costo continúa utilizándose en países en desarrollo. A: Se absorbe bien por vía oral, con un de 1 , 5 - 2 h, D: se distribuye ampliamente por todos los tejidos y líquidos orgánicos, aunque apenas atraviesa la BHE. ME: 50 % por acetilación, siendo excretados rápidamente por la orina tanto los metabolitos como el fármaco sin modificar; t ½ de alrededor de 1H, aumentando algo en caso de insuficiencia renal. La probenecida retrasa la excreción del compuesto. RAMS: frecuentes y en general leves. Molestias GI diversas, cuadros de hipersensibilidad con manifestaciones variadas (fiebre, malestar, dermatitis, agranulocitosis, etc.).
- Aminoglucósidos: La kanamicina es menos activa, pero más barata que la amikacina. Es útil en casos de recaídas. La amikacina es la más activa en cuanto micobacterias (general) se refiere.
La asociación P + ES suele ser excelente, y puede ser sustituida la ES por capreomicina. En infecciones resistentes a los cuatro grandes se utilizarán tres o cuatro de segunda línea junto con dosis altas de I ( 15 mg/kg).
PROFILAXIS: con un solo fármaco: 1 o R; normalmente 1 en dosis en adultos de 4 - 5 mg/kg/día o
300 mg/día más piridoxina ( 15 - 50 mg/día); en niños, 10 mg/kg/día. Se repite el Mantoux a los 3 meses; si es negativo y ya no hay contacto con el paciente, se suspende la medicación; si es positivo o se mantiene el contacto, se continúa el tratamiento durante 12 meses. Si la isoniazida no se tolera o está contraindicada, se sustituye por rifampicina, 600 mg/día.
EXTRAPULMONAR: En la meningitis tuberculosa , la isoniazida alcanza concentraciones en el LCR
similares a las plasmáticas en dosis de 15 mg/kg/día y algo mayores en niños. Tras valorar la evolución, si es favorable se reduce a las dosis habituales. La rifampicina debe asociarse a las dosis habituales. Si hay sospecha de resistencias, tanto etambutol como pirazinamida y etionamida alcanzan buenas concentraciones en el LCR, no así los aminoglucósidos. Se recomienda la asociación de corticoesteroides (dexametasona).
Quimioterapia de micobacterias no tuberculosas
M. kansasii (fotocromógenos) :
- Isoniazida + rifampicina + etambutol ( 2 años)
- Isoniazida + rifampicina + estreptomicina ( 1 año)
- En caso de resistencia, se administran de 5 - 6 fármacos
M. scrofulaceum (Escotocromógenos) : Isoniacida, rifampicina, estreptomicina ó cicloserina +
claritromicina
M. avium - intracellulare (No cromógenos) :
Primera línea: claritromicina (500mg/ 12 h) + etambutol (25mg/día) + clofazimina ( 200 mg/día) o estreptomicina ( 10 - 12 mg/kg/día IM) o ciprofloxacino (750mg/ 12 h); tratamiento por 1 - 2 meses, continuando luego con claritromicina (750mg/ 24 h) etambutol ( 15 mg/día), con o sin clofazimina ( 50 - 100mg/día), durante 3 - 24 meses. SIDA: Infección diseminada = tratamiento permanente. La absorción por VO está reducida, como consecuencia tienen concentraciones plasmáticas más bajas.
- Rifampicina y etambutol tienen la absorción más baja, la menos alterada es la de la rifabutina.
- Presentan más RAMs e interacciones farmacológicas: rifampicina-ketoconazol o fluconazol-macrólidos
M. fortuitum (Crecimiento rápido) : amikacina, cefoxitina, cefmetazol, doxiciclina, sulfametoxazol,
rifampicina, ciprofloxacino, ofloxacino.
- Amikacina + cualquiera de los anteriores
- Enfermedad pulmonar: amikacina + (cefoxitina o cefmetazol) IV por 4 - 8 semanas; VO sulfametoxazol + doxiciclina + (ciprofloxacino u ofloxacino) durante al menos 6 meses.
- Excreción en bilis y fecal.
- Distribuye ampliamente por tejidos y macrófagos.
- Semivida de 70 días. Permanece en el organismo durante años.
- Aumenta la capacidad fagocítica de los neutrófilos y macrófagos.
- En combinación con dapsona y rifampicina para Lepra lepromatosa.
- Tratamiento de eritema nodoso leproso (hipersensibilidad tipo II): nódulos cutáneos eritematosos dolorosos con inflamación de la grasa subcutánea y vasculitis aguda.
- Lepra complicada con eritema nodoso leproso: combinado con corticoides.
- Efectos adversos: alteraciones digestivas (anorexia, náuseas, vómitos, dolor abdominal y diarrea), fotosensibilidad y coloración de piel y secreciones.
- EVITARSE en personas con hepatopatía al elevar las enzimas hepáticas y causar hepatitis. 4. Talidomida
- Causa focomelia.
- Adyuvante para tratar lepra, tuberculosis o eritema nodoso leproso (al estimular a los linfocitos T CD8+)
