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Regulación del ciclo celular
Las células proliferan aumentando su contenido de moléculas y orgánulos (crecimiento en masa o tamaño) y duplicando y segregando sus cromosomas, para posteriormente dividirse en dos células hijas que son genéticamente iguales. La proliferación celular tiene lugar de un modo controlado de acuerdo a las necesidades generales del organismo.
La regulación del ciclo celular ocurre de diferentes formas. Algunas se dividen rápidamente, otras como las células nerviosas pierden la capacidad de dividirse una vez que llegan a la madurez. Algunas, como las células hepáticas, conservan, aunque no la utilizan, su capacidad de división. Las células del hígado se dividen si se remueve parte del hígado y su división continúa hasta que el hígado retorna a su tamaño normal.
Factores ambientales tales como cambios en la temperatura y el pH, disminución de los niveles de nutrientes llevan a la disminución de la velocidad de división celular.
Reloj molecular
Basados en las investigaciones realizadas en huevos de anfibios los investigadores imaginaron la existencia de un "reloj central bioquímico" u oscilador que "instruye" a los núcleos acerca de las funciones a cumplir para controlar las fases de la división. Todas la células eucariotas tienen un "reloj molecular" que determina cuando debe dividirse. Para programar estos sucesos el "reloj del ciclo celular" se vale de diversas moléculas proteicas. Los dos " engranajes" moleculares de este reloj son:
las ciclinas las quinasas (las CDK)
En el control de la división celular intervienen dos tipos de moléculas:
CICLINAS: llamadas así porque alternan períodos de síntesis con períodos de degradación. Se reconocen dos: QUINASAS (CDK) dependientes de las ciclinas : actúan cuando son activadas por la ciclinas fosforilando moléculas cruciales para la división celular. En los seres superiores se identificaron dos principales:
cdc2 ( cell division cicle )
cdk2 (quinasa dependiente de la ciclina)
Estos "engranajes" se asocian entre sí e inician los "movimientos" que llevan a iniciar los diferentes estadios del ciclo celular. Por ejemplo en la G1 temprana las ciclinas del tipo D se unen a la CDK4 o CDK6 y el
complejo resultante "libera" el freno que impedía la progresión hacia la G1 tardía y, por lo tanto, el pase a la fase S (el complejo ciclina D- CDK4/6 desarma un potente inhibidor de la progresión del ciclo: el formado por la proteína pRB y los factores de transcripción inactivos). La progresión del ciclo depende en gran medida de que se alcancen niveles elevados de ciclinas, a saber en la siguiente secuencia:
- Ciclina D
- Ciclina E
- Ciclina A
- Ciclina B
Activación de la división celular
Para que la célula abandone la fase G1 e ingrese a la fase S, es decir inicie la replicación del ADN, la ciclina G1 aumenta su concentración a partir del punto R y activa la quinasa cdk2. A partir de este momento ambas moléculas proteicas conforman un FACTOR PROMOTOR DE LA REPLICACIÓN (FPR) que activa la síntesis del ADN. Cuando la concentración de ciclina decrece la cdk2 se libera y el complejo FPR se desactiva. Los niveles de cdk2 son constantes todo el ciclo.
Superada la fase G2, se activa el inicio de la mitosis. Al final de la G aumenta la concentración de ciclina mitótica y al alcanzar una determinada concentración se une a la cdc2 componiendo el FACTOR PROMOTOR DE LA MITOSIS (FPM) que se encarga de fosforilar proteínas con funciones esenciales durante la mitosis. Cuando todos los cinetocoros se han ligado a las fibras del huso se desactiva este complejo.
El punto R
Un instante crucial del ciclo es el que ocurre en el punto R (por restrictivo) de la fase G1 momento en el cual la célula decide si debe o no avanzar en la prosecución del ciclo. La "llave" de este paso es un conmutador molecular que pasa de "apagado" a "encendido".
El esquema muestra la forma en que ocurre esta conmutación:
Las ciclinas D y E aumentan su nivel A medida que sube el nivel de las ciclinas, las mismas se combinan con quinasas dependientes de ciclinas (es decir enzimas fosforilantes cuya actividad depende de los niveles de ciclinas). Las quinasas activas transfieren fosfatos del ATP a la proteína pRB (el "freno" del ciclo celular) Si la pRB no esta fosforilada "secuestra" (es decir permanece unida) a otras proteínas claves para la prosecución del ciclo: los factores de transcripción, en otras palabras, mantiene la llave en "apagado". Cuando el complejo ciclina-quinasa añade suficientes fosfatos a la pRB, la misma libera los factores de transcripción que actúan sobre
célula hija reciba un juego de cromosomas.
Frenos a la división celular
Un importante regulador del ciclo celular lo constituye una proteína
denominado p53, la cual por un lado ejerce un control de tipo negativo
frenando la división a nivel de G1, antes de punto R. Esta proteína es
sintetizada por la propia célula en respuesta a la aparición de alteraciones
del ADN, se origina en el gen p53 perteneciente a la categoría de genes
supresores de tumores.
P53 (verde) enlazada al ADN (azul) en amarillo se representan los aminoácidos mutados que se encuentran frecuentemente en los cánceres humanos. Rojo: átomo de Zn. Imangen de Cho (1994) Science 256: 346-
La p53 hace que se expresen otros genes de proteínas reguladoras como los p21 y p16 que bloquean la actividad de la cdk2. Las células, al no replicar su ADN se estabilizan en la fase G1. Si el ADN replicado tiene un daño peligroso para las células hijas, la proteína p53 se encarga de la muerte celular o apoptosis (muerte celular programada). Resulta interesante señalar que aquellos fármacos anticancerígenos que actúan alterando, de alguna manera, la replicación correcta del ADN requieren, para su completa efectividad, una p53 funcionante. Pueden, si esto se cumple, desencadenar la apoptosis de las células cancerosas alteradas por el fármaco.
Existen otras importantes proteínas reguladoras de la proliferación celular, una de ellas es la Rb (por el tumor de retina denominado retinoblastoma) deriva del gen Rb, que también es supresor de tumores. Por otra parte, diversas proteínas reprimen el ciclo al actuar como inhibidores.
Las proteínas p15 y p16 bloquean la actividad del complejo CDK- ciclina D (recuerde que esta quinasa en su forma activa activa la pRB) e impiden que el ciclo progrese de G1 a S. Otro inhibidor de CDK, la proteína p21 actúa a lo largo de todo el ciclo celular La p21 esta bajo el control de la denominada: "proteína supresora de tumores" , la hoy famosa p53 , que entre sus múltiples efectos pueden mencionarse:
Control de la integridad del ADN
Terminación correcta de las diferentes fase del ciclo
Detención del "crecimiento celular" (duplicación celular) o senescencia
Puesta en marcha del suicidio celular o apoptosis, cuando existe daño en el ADN o los sistemas de control se desregulan.
Telómeros
Es necesario señalar que existe un mecanismo destinado a "contar" el
número de duplicaciones de una población celular, el mismo se encuentra
presente en los extremos de los cromosomas en los segmentos denominados
telómeros, estos telómeros se acortan un poquito cada vez que el cromosoma
se replica. Cuando la disminución sobrepasa cierto límite suena una
"alarma" que hace que las células entren en senescencia.
Durante cada ciclo de división celular se produce un acortamiento (se pierden unos 50-200 nucleótidos) de los extremos de los cromosomas, llamados telómeros. Ello se debe a la incapacidad de la DNA polimerasa de replicar los extremos de las moléculas de DNA. Hoy se cree que este mecanismo es parte del "reloj" celular que cuenta el número de divisiones y es responsable de la limitación de la vida de las células. Al llegar a un punto crítico de acortamiento de los telómeros las células entran en un proceso de senescencia y pierden la capacidad de dividirse.
La telomerasa es un complejo constituido por un RNA y varias proteínas que evita el acortamiento de los telómeros. No es el único mecanismo, pero posiblemente sí el más importante. La telomerasa es muy activa en células fetales, que mantienen un alto nivel de proliferación, pero muy poco en células de los tejidos en adultos. La observación de que las células tumorales expresan niveles elevados de telomerasa ha llevado a especular que su reactivación puede ser necesaria para el crecimiento tumoral, y que su inhibición podría suponer un nuevo tipo de terapia contra el cáncer. El mantenimiento de los telómeros juega un papel importante en la inmortalización de las células, como se deduce de la observación de que ratones que carecen de telomerasa muestran un acortamiento de su vida, algunos síntomas de envejecimiento prematuro, una menor capacidad de cicatrización de heridas, y una mayor incidencia de cánceres. Aunque por sí sola no causa transformación de células normales en cancerosas, la reactivación de la telomerasa coopera durante tumorogénesis con mutaciones en oncogenes como ras y genes supresores como p53 y Rb.
La eliminación de la telomerasa, y por tanto el acortamiento de los telómeros, causa inestabilidad cromosómica, errores en la segregación y aparición de anomalías y diversos tipos de mutaciones. En esta situación, la inducción del gen supresor p53 parece ser importante para provocar la muerte celular y evitar así la acumulación de mutaciones y malignización de las células. Si la expresión de p53 se anula por mutación se produce lo que se ha
Resulta interesante señalar que algunos autores consideran como células tumorales a aquellas que " pueden soportar ciertos daños genéticos que en una célula normal inducirían su propia muerte celular por un proceso fisiológico denominado apoptosis ", a diferencia de quienes las consideran únicamente como células de proliferación incontrolada y esto puede resultar de gran importancia para el diseño de agentes quimioterápicos.
La mayor parte de los agentes empleados en quimioterapia anticancerosa basan su acción en la producción de roturas y/o alteraciones en el DNA de las células. De este modo, inducen el fenómeno de apoptosis y la muerte de las células tumorales. Desgraciadamente, una de las causas de fallo de los tratamientos quimioterápicos es la aparición de resistencias a la muerte apoptótica de las células tumorales como consecuencia de la mutación de genes como p53.
Bases moleculares de la apoptosis : http://www.raf.es/pdf/ anales/2003/vol1/M.%20Cascales.pdf Apoptosis: http://www.cnio.es/es/cancer/cap802.htm
Regulación y Cáncer
El Cáncer consiste en el crecimiento descontrolado y diseminación de células anormales en el organismo, que invaden y dañan tejidos y órganos. El cáncer es la segunda causa de muerte en los países desarrollados, en los que una de cada cuatro personas fallece debido a esta enfermedad.
Todos los cánceres se originan como consecuencia de cambios llamados mutaciones en los genes de nuestras células. El cáncer es, por tanto, una enfermedad genética. Sin embargo, generalmente no es hereditaria. Es decir, que salvo un pequeño porcentaje, el cáncer no se transmite de padres a hijos.
El cáncer se inicia cuando una célula escapa a los controles de división y muerte celular y comienza a proliferar descontroladamente. Todas las células de un tumor, benigno o maligno, derivan de una sóla célula: es decir, los tumores son monoclonales.
La carcinogénesis o aparición de un cáncer es el resultado de dos procesos sucesivos:
el aumento descontrolado de la proliferación de un grupo de células que da lugar a un tumor o neoplasia, y la posterior adquisición por estas células de capacidad invasiva, que les permite diseminarse desde su sitio natural en el organismo y colonizar y proliferar en otros tejidos u órganos (proceso conocido como metástasis).
Si sólo tiene lugar un aumento del crecimiento de un grupo de células en el lugar donde normalmente se hallan, se habla de un tumor benigno, que generalmente es eliminable completamente por cirugía. Por el contrario, cuando las células de un tumor son capaces de invadir los tejidos circundantes o distantes, tras penetrar en el torrente circulatorio sanguíneo o linfático, y formar metástasis se habla de un tumor maligno o cáncer.
Existen genes que en sus versiones "sanas" están relacionados con el control de crecimiento y supervivencia celular, que en otras circunstancias están relacionados con la aparición de ciertos tipos de cánceres. Entre ellos se encuentran:
Protooncogenes : genes normales que estimulan la proliferación celular. Su versión alterada se denomina Oncogen que dan lugar a la excesiva y descontrolada proliferación celular Genes supresores de tumores : inhiben la producción anormal de células. Un defecto en estos genes al eliminar los frenos naturales generan cuadros cancerosos.
Interacciones moleculares
El esquema muestra las múltiples interacciones moleculares en el curso del ciclo celular. Mas allá del punto R se observa los cambios que ocurren para mantener el conmutador en "encendido".
El Genoma Humano Plantas y Animales Transgénicos Terapia Génica http://www.semillasmilenio.cl/reproduccion/ ciclo_celular/1ciclo_celular.htm La P21 y p Guía sobre el Ciclo Celular y Mitosis http://www.biologia.arizona.edu/ cell/tutor/mitosis/09q.html O Ciclo Celular, uma Breve Introdução http://www.icb.ufmg.br/~lbcd/ grupo1/ciclo.html
Muñoz, Cáncer. Genes y nuevas terapias", Editorial Hélice; Madrid,
Qué es el cáncer? http://www.cnio.es/es/cancer/cancer.htm
