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TEMA 11: CONTROL DEL CICLO CELULAR
Lo estudiaremos en organismos eucariotas superiores pluricelulares. Hay tres tipos de células que se dividen según la tasa de crecimiento y división.
1. Células altamente diferenciadas: no se dividen en un organismo adulto. No
progresan para el ciclo celular (están aparcadas). Ejemplo: Células nerviosas, del músculo esquelético, eritrócitos, etc.
2. Células quiescentes: casi no se dividen, pero un determinado estímulo hace que
se dividan. Ejemplo: Linfocitos F 0 E 0un antígeno activa rápidamente una división. Hepatocitos F 0 E 0si un trozo de hígado no funciona, el resto hará proliferación de hepatocitos para que funcione correctamente.
3. Células proliferantes: continuamente proliferan.
Ejemplo: Células de los epitelios F 0 E 0se dividen dos veces al día (la cara dorsal) Espermatogónias
Las células quiescentes (2) y las proliferantes (3) avanzan en el ciclo celular.
11.1 FASES DEL CICLO CELULAR
Son dos fases que se van repitiendo: Funcionalmente: Replicación ADN F 0 E 0División F 0 E 0Replicación ADN F 0 E 0División… Cromosoma 2 cromátidas Cromosoma 2 cromátidas S G2 M G1 S G M
Entre que acaba la replicación y empieza la división hay “gaps”
Morfológicamente: G1 F 0 E 0S F 0 E 0G2: Interfase S, G1 y M tienen la misma durada aproximadamente en todas las células. La más variable es la G1 (algunas duran 2 años y en otras es casi inexistente). Las células, para dividirse, tienen que crecer para que las células hijas tengan una determinada medida. Crecen por síntesis o incorporación de moléculas, como ADN
(), lípidos, proteínas y glúcidos que se hace en todo el ciclo. Por este motivo aumenta de forma constante a lo largo de todo el ciclo. () ADN: hay síntesis de ARN en G1, S, G2. En mitosis no, porque está demasiado condensado (heterocromatina).
Puntos de control: Durante el ciclo celular existen distintos puntos de control que permiten a la célula ir regulando su ciclo según el transcurso del mismo. 1r punto de control: Final G1, entrada en S F 0 E 0Decide si replica su ADN 2º punto de control: Final de G2 F 0 E 0Decide si entra en división o no 3r punto de control: En medio de M F 0 E 0Decide si acaba la división. (Los oócitos de mamíferos sólo avanzan si hay fecundación.)
En el 1r punto de control : Se atienen señales extracelulares (antes) e intracelulares (después). La célula puede hacer:
- G0: si no tiene factores de crecimiento adecuados hasta que éstos aparezcan.
- (^) Alargar G1: señales intracelulares no OK
- Avanzar a S: todo está OK.
En el 2º punto de control : Sólo se atiene a señales intracelulares. Controla que la medida de la célula sea correcta, que el ADN no esté dañado y completamente replicado.
- Alargar G2: Si falla alguna cosa hasta que lo haya corregido. Cuando lo corrija entrará en M pero si no puede hacer nada, se suicidará (apoptosis).
- (^) Avanza a M: todo está OK.
En el 3r punto de control : Sólo se atiene a señales intracelulares. Controla si los cromosomas están bien enganchados al huso mitótico y bien puestos en la placa ecuatorial.
- Alarga metafase: algo no está OK. Intenta corregirlo, si lo consigue termina M si no apoptosis.
- Acaba M: todo está OK.
El control en los puntos: En 1 y 2 F 0 E 0Control en base de fosforilación de proteínas dianas. Las que se fosforilen iniciarán la replicación (1), o iniciarán la entrada a división (2). Las encimas quinasa () que fosforilan las proteínas diana se llaman Cdk (Kinasa Dependiente de Ciclina). Estas encimas están en la célula a lo largo de todo el ciclo celular, pero no están activas siempre. Cuando están activas fosforilan residuos serina o treonina de las proteínas diana. Su actividad varía de forma cíclica. La actividad se regula por las ciclinas, que son unas proteínas que varían de forma cíclica, y su concentración varia a lo largo del ciclo celular (su [ ] va augmentando hasta el momento que le toca actuar entonces se degrada [ ] = 0 y vuelve a crecer para el siguiente punto de control). No tienen actividad encimática, pero activan Cdk. Es decir, la actividad de Cdk depende de las ciclinas. _() Quinasas: ponen fosfatos, fosforilan. Fosfatasas: quitan fosfatos, desfosforilan._ Resumen: Ciclinas (de [ ] variable) activan Cdk (de [ ] estable) que fosforilan las proteínas diana y permiten avanzar en el ciclo celular.
Tenemos dos tipos de complejos Cdk:
- Ciclinas mitóticas: cuando se enganchan a la Cdk forman el complejo M-Cdk (o MPF). Cuando está formado, el complejo se activa y la actividad quinasa pone en marcha la entrada en M.
- Ciclinas de la fase S: complejo S-Cdk. La quinasa (Cdk) del complejo fosforilará determinadas proteínas y entrará en replicación.
En 3 F 0 E 0la célula desfosforila todas las proteínas diana fosforiladas por el complejo M-cdk y así la célula sale de la mitosis.
11.2.1 PUNTO DEL CONTROL AL FINAL DE G
Igual que ocurría con el complejo anterior, la actividad de la quinasa es nula si no está unida a la ciclina. La [ ] de cliclina M es variable, va aumentando durante todo el periodo G 2 hasta ser suficiente como para activar las Cdk. Una vez activado pasa a llamarse complejo M – Cdk y se dedicará a fosforilar proteínas diana para que la célula pueda entrar en M (mitosis). Las proteínas diana son varias:
- Condensinas: 1os substratos. Fibras de cromatina en “bucles” enganchadas por condensinas, que tienen dos brazos que se pueden acercar o separar. Si están fosforiladas, los brazos se acercan y se condensan.
- Las células tienen muchas mitocondrias. En las células hijas les tocará alguna por azar, pero de AG y RE hay poco. Se produce una fosforilación de proteínas que
11.2.3 PUNTO DE CONTROL EN G
Se han acumulado ciclinas a lo largo de todo G1 mientras la célula ha ido creciendo. Cuando la concentración de ciclina llega a un cierto nivel se une con Cdk activando el complejo S-Cdk, lo que le permite avanzar hacia S. Cuando se activa S-Cdk, fosforila determinadas proteínas activandose los orígenes de replicación y la síntesis de la maquinaria de transcripción génica. La proteína que fosforila es Rb.
Rb = retinoblastoma (tumor polar infantil): se desarrolla en los niños que no tienen la proteína Rb. Esta proteína tiene la función de inactivar las proteínas activadoras de la transcripción génica. Cuando ella está activada no hay transcripción. Para desactivarla hay que fosforilarla. Maquinaria de replicación: ADN polimerasa, ADN ligasa, ADN helicasa, etc.
- Célula en reposo: No hay factor de crecimiento externo, el complejo S – Cdk no está activo por lo que no fosforila Rb. Rb mantiene su actividad y no hay transcripción génica.
- Célula en proliferación: Hay factor de crecimiento externo F 0 E 0S-Cdk activa F 0 E 0fosforila Rb F 0 E 0Rb fosforilado se inactiva F 0 E 0se activan los genes, los orígenes F 0 E 0se forma maquinaria F 0 E 0se produce la replicación del ADN F 0 E 0la célula prolifera.
11.2.4 FRENOS MOLECULARES
La acumulación de ciclinas mide el tiempo, como un reloj de arena. Es muy lento. Cuando se llena el depósito, la célula cambia de fase. Pero si necesita más tiempo, se alargará cualquier fase el tiempo que haga falta. Las ciclinas actuarán igual, pero intervendran los frenos moleculares: Actúan en todas las fases, cuando sea necesario, en el punto de control en G2 y G1, sobretodo. Inactivarán el complejo S-Cdk o M-Cdk (según donde esté la célula).
Un freno molecular es el p53, que se activa cuando hay una lesión en el ADN. Hay unas proteínas que reconocen la lesión y activan p53. p53 activado F 0 E 0activa la transcripción de genes de reparación de ADN (en caso de que no haya solución activa la transcripción de genes de apoptosis) F 0 E 0transcribe p21 (verdadero freno) que se coloca sobre el complejo F 0 E 0complejo inactivado F 0 E 0ciclo celular detenido.
Por tanto, p53 da tiempo, forma la maquinaria de reparación y si el daño no se ha reparado envía a la célula a apoptosis. p53 es el guarda de todo el genoma. Al controlar el genoma de todas las células una mutación en el gen que lo transcribe puede producir cualquier tipo de cáncer ya que afecta a todas las células. El 50% de los tumores tienen mutaciones en los dos alelos p53, y por esto la célula prolifera mal. Hay familias que tienen las mutaciones en uno de los gámetas: son las familias Li- Frameni. Heredan la mutación en uno de los genes p53, entonces, al ya tener un gen mutado hay más probabilidades de que el otro también mute, y se produzca más fácilmente un cáncer.
carcinomas), por eso es más probable padecerlo, pero también depende del tipo de cáncer que se trate. Carcinomas F 0 E 0sobretodo en gente mayor, porque necesitan muchas mutaciones a las descendientes de la célula para producirse. El 95% de los cánceres en población adulta son carcinomas porque son mutaciones acumuladas a las descendentes de la célula, y el 5% restantes son leucemias (linfomas) con menos mutaciones.
El proceso de céls. normales a céls. malignas es un proceso gradual: 1º Normal 2º Displasia 3º Carcinoma in situ 4º Carcinoma maligno
Características de les células tumorales:
1. Proliferación sin atender control social (ex: mutación Ras)
2. No apoptosis (Ex: mutacióp53)
3. Inestabilidad genética:capacidad de las células de cambiar su ADN más
rápido de lo normal por mutación genes reparación o genes que deberían parar la división cuando los telómeros son demasiado cortos. (Ex: mutacióp16)
4. Proliferación ilimitada (Ex: reactivación telomerasa)
5. Angiogénesi (inducir formación vasos sanguíneos a su alrededor para
proveer de nutrientes i O 2 a les cels. tumorales)
6. Metástasis (Capacidad de abandonar los tejidos por pérdida de cadherinas)
Los genes relacionados con el cáncer:
- Genes de reparación del ADN [son los menos importantes]
- Genes de proliferación (ONCOGENES) F 0 E 0darán lugar a mutaciones activadoras (Genes que pueden actuar como oncogenes son los que codifican: factores de crecimiento, receptor, mediadores o mediador final)
- Genes de antiproliferación (GENES SUPRESORES DE TUMORES) F 0 E 0darán lugar a mutaciones inactivadoras. Son Rb (sobretodo) y p53.
También los virus pueden causar cánceres. En humanos se da en muy pocos casos, mientras que en aves hay muchos casos. Son virus ARN que se integran dentro del genoma de las células.
TRATAMIENTOS CONTRA EL CÁNCER
- Cirugía: el más eficaz siempre que no haya metástasis.
- Quimioterapia: pretenden impedir la proliferación de las células o matarlas. Para ello hacen una radioterapia provocando mutaciones a las células, dañándolas mucho para que así, en teoría, no puedan sobrevivir. Es un tratamiento poco específico porque cuando mata, mata a todas las células.
- Inmunoterapia (nuevo): muchas células tumorales expresan la proteína Her2. Hay unos anticuerpos, anti Her2, que llevan enganchada una toxina y cuando se unen a Her2 matan a la célula. Es un tratamiento específico.
- Gleevec (neuvo): es un tratamiento que se utiliza para leucemias mieloides crónicas. Gleevec se une a la proteína BCR-ABL (proteína mutada por la fusión de dos proteínas) y la inactiva, haciendo que la célula no prolifere. No se cura la leucemia, pero se controla. Para seguir avanzando debemos saber qué genes están mutados en cada tumor. Así se pueden aplicar tratamientos específicos.
