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Christy Capestany
Patología- Resumen Capitulo 2
Patología: estudia los cambios bioquímicos, estructurales y funcionales que tienen lugar en las células, tejidos y órganos afectados por una enfermedad. La patología se basa en el uso de técnicas moleculares, microbiológicas, inmunológicas y morfológicas. Objetivo de la patología: explicar el motivo de los signos y síntomas del paciente. La patología se divide en: patología general y patología sistémica. Patología general : estudia las reacciones comunes de las células ante estímulos lesivos. Normalmente, estas reacciones NO son específicas de un tejido. Por ej. Inflamación por bacterias. Patología sistémica : estudia las reacciones de enfermedades específicas de ciertos órganos. Por ej. Cardiopatía isquémica.
Aspectos básicos del proceso patológico:
- Etiología (causa): se agrupa en genéticos o adquiridos. La idea de que un agente etiológico causa la enfermedad, NO se aplica a la mayoría de las enfermedades.
- Patogenia (mecanismos celulares): episodios que siguen luego de una exposición a un agente lesional.
- Alteraciones morfológicas (cambios estructurales): suelen ser características de una enfermedad o diagnostica de un determinado proceso etiológico. Aunque la morfología es un método de diagnóstico, tiene sus limitaciones porque lesiones morfológicamente idénticas pueden derivar de mecanismos moleculares distintos.
- Manifestaciones clínicas (consecuencias funcionales): estas generan las manifestaciones clínicas de una enfermedad y condicionan su progresión.
La lesión de las células y la matriz extracelular conducen a la lesión de tejidos y órganos.
Respuestas celulares al estrés y los estímulos nocivos
Adaptaciones: respuestas funcionales y estructurales reversibles a los cambios de los estados fisiológicos y a estímulos patológicos. De esta manera la celula consigue sobrevivir y mantiene su función.
Respuesta adaptativa puede ser: hipertrofia (aumenta tamaño y actividad funcional), hiperplasia (incremento en el numero), atrofia (disminuye tamaño y actividad metabólica) y metaplasia (cambia el fenotipo). Si los límites de la respuesta adaptativa se superan, pues sucede lo que se conoce como una lesión celular. La lesión celular es reversible hasta cierto punto; si el estímulo persiste o es muy intenso se puede dar una lesión celular irreversible o de última instancia se da una muerte celular. La muerte celular se da por: isquemia, infección o toxinas.
La muerte celular es un proceso natural para el mantenimiento de a homeostasia. La muerte celular se lleva a cabo por dos vías: necrosis o apoptosis. La autofagia es una respuesta celular adaptativa que se lleva a cabo en respuesta a una carencia de nutrientes.
Adaptaciones del crecimiento y diferenciación celular
Hipertrofia
La hipertrofia es el incremento del tamaño de la célula, lo que lleva al incremento del tamaño del órgano afectado. El aumento del tamaño se debe a la síntesis de componentes estructurales intracelulares adicionales. La hipertrofia fisiológica es causa causada por el aumento de la demanda funcional o por estimulación de hormonas o factores de crecimiento. Por ej. En el corazón y el musculo. En el corazón y el músculo esquelético las células musculares sintetizan más proteínas y aumentan el número de miofilamentos. El incremento de tamaño del útero es un ejemplo de hipertrofia fisiológica inducida por hormonas (estrógenos). Consecuencia de la hipertrofia de las fibras musculares.
Etapas de la patogenia molecular de la hipertrofia cardiaca:
- Sensores mecánicos, factores de crecimiento y sustancias vasoactivas. ** los sensores mecánicos inducen la producción de factores de crecimiento y agonistas**.
- Las señales activan dos vías bioquímicas: fosfatidilinositol 3 cinasa/AKT (inducida por el ejercicio; fisiológica) y señalización anterógrada de receptores acoplados a proteínas G (inducida por factores de crecimiento y sustancias vasoactivas; patológica).
- Se activan factores de transcripción como la GATA4, NFAT y MEF2. Estos actúan en conjunto para aumentar la síntesis de proteínas responsables de la hipertrofia.
La hipertrofia cardiaca se asocia a un aumento de la expresión del gen del factor natriuretrico auricular. Este participa en la secreción de sal por parte del riñón. La hipertrofia cardiaca llega a un punto en el que ya no se consigue adaptar al aumento de la carga. En esto momentos las fibras miocárdicas empiezan a hacer lisis y a perder elementos contráctiles miofibrillares (en casos extremos se producen muertes de miocitos). Final a todo esto se desarrolla insuficiencia cardiaca.
Hiperplasia
La hiperplasia es el aumento del número de células en un órgano o tejido en respuesta a un estímulo. La hiperplasia y la hipertrofia a menudo se producen simultáneamente y son desencadenada por un mismo estimulo. La hiperplasia solo ocurre cuando el tejido contiene células capaces de dividirse. La hiperplasia fisiológica se debe a la acción de hormonas ò factores de crecimiento. La hiperplasia fisiológica ocurre para aumenta la capacidad de órganos sensibles a hormonas o para compensar luego de una lesión. Ejemplo: mama en la pubertad o embarazo (sensible a hormonas); hígado (compensatorio). El aumento de la mama en el embarazo o pubertad es una combinación de hiperplasia e hipertrofia. La medula ósea muestra hiperplasia en respuesta a una carencia de células sanguíneas diferenciadas. Ejemplo: en hemorragia aguda o hemolisis. La hiperplasia patológica es causada por acción excesiva o inapropiada de hormonas o factores de crecimiento. Ejemplo: hiperplasia endometrial. En la hiperplasia endometrial, el equilibrio entre estrógenos y progesterona se ve alterado, de manera que aumenta la cantidad de estrógeno y se produce hiperplasia. Esto es causa frecuente en el sangrado menstrual anómalo. La hiperplasia prostática benigna es otro ejemplo de hiperplasia patológica, dado debido a la acción de los andrógenos. Los ejemplos dados de hiperplasia patológica, remiten y vuelven a la normalidad cuando la estimulación hormonal cesa. Tener en cuenta que en el cáncer, los mecanismos de control se encuentran alterados por lo que determinan una proliferación descontrolada. Por lo tanto, aunque hiperplasia y cáncer son procesos diferentes, una hiperplasia patológica puede terminan desarrollando un cáncer. La hiperplasia puede ser también causada por un virus; en este caso los virus interfieren con las proteínas de anfitrión reguladoras de la proliferación celular (las hiperplasias producidas por virus también son precursoras de cáncer). Ejemplo: el virus del papiloma humano. La hiperplasia se da por el aumento en la proliferación de células maduras o el desarrollo de nuevas células a partir de células madres tisulares.
La diferenciación de células madres es producidas por cenales derivadas de citosinas, factores de crecimiento y componentes de la matriz extracelular. Estos estímulos promueven la expresión de genes que orientan a la celula a una via especifica. Hay un vinculo entre la desregulación del factor de transcripción y la metaplasia cuando hay exceso o carencia de vitamina A. ** nota: el acido retinoico regula la transcripción de genes por medio de receptores de retinoides nucleares que influyen en las progenitoras de las células madres adultas**.
Lesión celular y muerte
La lesión celular se da cuando la celula se somete a una agresión de tal magnitud que no es capaz de adaptarse, cuando son expuestas a agentes lesivos o cuando padecen anomalías intrínsecas. La lesión puede evolucionar de una fase reversible a una muerte celular. La lesión celular reversible : en las fases iniciales o en formas leves de lesión, los cambios funcionales y morfológicos son reversibles cuando cesa el estímulo. Los rasgos de la lesión reversible son la fosforilacion oxidativa reducida con la disminución del ATP y edema celular causado por cambios en las concentraciones de iones y por el aflujo de agua. Además, varios organelos intracelulares pueden mostrar alteraciones. Muerte celular: con el daño continuo la lesión se convierte en irreversible por lo que la célula muere. Se conocen dos tipos de muerte celular: la necrosis y la apoptosis. Estas dos se diferencian en su morfología, su mecanismo y su función. Necrosis : es accidental y no regulada. Se da porque se afectan las membranas celulares y por la perdida de la homeostasis iónica. Cuando se daña la membrana de manera significativa las enzimas lisosomicas penetran el citoplasma y digieren a la célula. Los contenidos celulares escapan por la membrana hacia el espacio extracelular. Cuando los contenidos salen, se induce la inflamación. Se da necrosis por: isquemia, exposición a toxinas, infecciones y traumatismos. Apoptosis : cuando se dañan el ADN o las proteínas celulares mas allá de su posible reparación, la propia célula se mata. Se caracteriza por: disolución nuclear, fragmentación de la célula sin perdida de la integridad completa de la membrana celular, eliminación rápida de los residuos celulares y es un proceso altamente regulado. Tener en cuenta que NO hay reacción inflamatoria (el contenido no sale al exterior). La apoptosis no se asocia necesariamente a lesión celular. En algunos casos, la necrosis es regulada por una serie de vías de transmisión de señales, muy diferentes a la de la apoptosis. Es decir, a veces la necrosis es una muerte celular programada. A estos casos se les llama necroptosis.
Causa de lesión celular
- Restricción de oxigeno (hipoxia): aquí existe una respiración oxidativa aeróbica reducida. Las causas de hipoxia son: reducción del flujo sanguíneo (isquemia), oxigenación inadecuada de la sangre (insuficiencia cardiorrespiratoria), diminución de capacidad del transporte de oxigeno (anemia) y hemorragia intensa. Según el grado de hipoxia la célula puede adaptarse, sufrir lesión o morir.
- Agentes físicos : ejemplo de estos: traumas mecánicos, temperaturas extremas (frio y calor), cambios de la presión atmosférica repentinamente, radiación y descargas eléctricas.
- Sustancias químicas y fármacos : ejemplo de estos: compuestos químicos simples (sal o glucosa) en concentraciones hipertónicas causan lesión de manera directa o por alteración del equilibrio electrolítico de las células; el oxigeno en altas concentraciones; sustancias venenosas en poca concentración (arsénico, cianuro o sales de mercurio) causan lesión y muerte celular; los contaminantes ambientales; insecticidas, alcohol, CO, drogas, entre muchos otros.
- Agentes infecciosos : aquí se incluyen desde virus, bacterias y helmintos.
- Reacción inmunológica : reacciones inmunitarias a agentes endógenos y exógenos son causantes de lesión celular y tisular.
- Alteraciones genéticas : defectos genéticos llevan a lesión celular por carencia de proteínas funcionales, por la acumulación de ADN dañado o por acumulación de proteínas mal plegadas. Todo esto ultimo da muerte celular cuando supera el limite de reparación.
- Desequilibrios nutricionales : estas son las principales causas de lesión celular. Ejemplo de esto es la carencia proteinico- calorica, la carencia de vitaminas, el exceso de nutrientes (colesterol, obesidad) y la composición de la dieta.
Alteraciones morfológicas en la lesión celular
Todas las agresiones nocivas ejercen sus efectos primero a nivel molecular o bioquímico. Obviamente, las manifestaciones morfológicas de la necrosis tardan mas en desarrollarse que las del daño reversible. En la isquemia del miocardio, el edema celular es un cambio morfológico reversible que se produce en cuestión de minutos, le cual evoluciona a irreversibilidad en 1 o 2h. La lesión reversible se caracteriza por: edema de la célula y sus organelos, formación de vesículas en la membrana plasmática, desprendimiento de ribosomas del RE y condensación de la cromatina nuclear. Todo esto se debe a la disminución de la
generación de ATP, perdida de la integridad de la membrana celular, defectos en la síntesis de proteínas y alteración del citoesqueleto y ADN. A la necrosis se asocia el daño mitocondrial grave con disminución del ATP y la rotura de la membrana plasmática y lisosomica.
Lesión Reversible
Rasgos de la lesión celular reversible que se pueden identificar al microscopio óptico: el edema celular y el cambio graso. El edema celular se produce porque las células no pueden mantener la homeostasia de iones y liquido , debido al fallo de las bombas dependientes de ATP. El cambio graso se da en lesiones hipoxicas, toxicas o metabólicas. Se manifiesta por la aparición de vacuolas lipídicas en el citoplasma. Se presenta en el hepatocito o células del miocardio (es decir, células implicadas en el metabolismo de las grasas). El edema : cuando afecta a numerosas células induce cierta palidez, aumento de la turgencia y peso del órgano. En el examen microscópico es posible observar en el citoplasma pequeñas vacuolas transparentes (los cuales son segmentos desprendidos del RE). A esto último se le conoce como cambio hidrópico o degeneración vacuolar. El edema es reversible. Además, las células pueden mostrar aumento de la tinción eosinofila; y es más pronunciada cuando progresa hacia necrosis. Cambios ultraestructurales de la lesión celular reversible: alteración de la membrana plasmática (formación de vesículas y perdida de microvellosidades), cambios mitocondriales (edema y densidades amorfas), dilatación del retículo endoplásmico (puede aparecer figuras de mielina intracitoplasmaticas) y alteraciones nucleares (desagregación de elementos granulares y fibrilares).
Necrosis
El aspecto morfológico de la necrosis y la necroptosis se debe a la desnaturalización de las proteínas intracelulares y de la digestión enzimática de la célula mortalmente lesionada. Las enzimas que digieren a la célula necrótica derivan de los lisosomas de la propia célula y de los lisosomas de los leucocitos que intervienen en la inflamación. Las primeras evidencias histológicas de necrosis miocárdica no se manifiestan hasta entre 4 y 12h después. Pero, como se liberan enzimas y proteínas fuera de la célula, pues estas se detectan en la sangre hasta 2h después de la necrosis miocárdica. Las células necróticas muestran aumento de la eosinofilia en tinción HyE. Esto se debe a que se pierde ARN citoplasmático (fija la hematoxilina; azul) y a t que hay proteínas desnaturalizadas (fijan la eosina, rojo). Las células necróticas pierden glucógeno, por esto tienen un aspecto más vítreo. En las células necróticas cuando las enzimas han digerido a los organelos, pues las células tienen un aspecto vacuolizado. Las células muertas suelen ser reemplazadas por fosfolípidos grandes y en forma de espiral, derivados de las membranas celulares dañadas. A esto se le llama figuras de mielina. Las figuras de mielina son fagocitadas o utilizadas para formar ácidos grasos. Finalmente, estos ácidos grasos se calcifican
Patrones posibles para los cambios nucleares:
- Cariolisis : refleja perdida de ADN por degradación por parte de endonucleasas. Se disipa la basofilia de la cromatina.
- Picnosis : refleja retracción nuclear, la cromatina se condensa. Aumenta la basofilia. nota: esta también se da en la apoptosis.
- Cariorrexis : el núcleo picnotico sufre fragmentación. Con el paso del tiempo el núcleo de la célula necrótica desaparece por completo.
Tipos de necrosis :
- Necrosis coagulativa : la arquitectura del tejido muerto queda preservada por algunos días. La lesión desnaturaliza a las proteínas estructurales y también a las enzimas, de manera que bloquea la proteólisis de las células muertas. Histológicamente
El ATP es necesario para: síntesis y degradación que tienen lugar en la célula. ( transporte de membrana, síntesis de proteínas, lipogenia y las reacciones de desacilacion-reacilacion, necesarias para el intercambio de fosfolípidos).
Disminución entre el 5-10% provoca:
- Se reduce la actividad de la bomba de Na+ aumenta flujo de Ca2+, H20 y Na+ dentro de la cel K+ sale de la celula edama celular y dilatación RE, Perdida de microvellosidades, vesículas.
- Isquemia disminuye fosforilacion oxidativa disminuye ATP aumento de AMP aumenta actividad fosfofructoquinasa y fosforilasa activa glucolisis anaeróbica genera ATP por metabolismo de la glucosa derivada de glucógeno glucógeno se agota rápido. La glucolisis anaeróbica provoca acumulación de acido láctico y fosfatos inorgánicos, a partir de hidrólisis de esteres de fosfatos pH acido aumenta enzimas celulares.
- Fallos de bomba calcio determina la entrada de calcio, con efectos nocivos.
- Si la fala de ATP es prolongada: se produce desorganización del mecanismo de síntesis de proteínas, con desprendimiento de ribosomas del RE rugoso y disociación de polisomas síntesis reducida de proteínas.
- Cuando no hay oxigeno y glucosa: las proteínas pueden quedar mal plegadas y haber acumulación se activa respuesta a proteínas no plegadas culmina en lesión o incluso muerte cel.
Daño mitocondrial: Mitocondria desempeña un papel importante en todas las vías de lesión y muerte cel. Pueden resultar dañadas por : aumento calcio o de especies reactivas del oxigeno, carencia de oxigeno, toxinas, mutaciones de genes. Daño se crea poro de transición de la permeabilidad mitocondrial se abren los poros perdida de potencial de membrana mitocondrial insuficiencia de la fosforilacion oxidativa agota ATP necrosis. Uno de los componentes del poro es la ciclofilina D ciclosporina actua sobre esta para evitar la apertura del poro en isquemia. La fosforilacion oxidativa= aumenta formación de especies reactivas del oxigeno. Entre la membrana externa e interna de la mitocondria hay diversas proteínas que activan vías apoptoticas. ( citocromo c y caspasas).
Flujo de entrada de calcio y perdida de homeostasia del calcio.
Normalmente el calcio citosolico esta en baja concentración (0.1 micromol) y su concentración extra cel. Son de 1.3 milimol. El calcio intracelular esta secuestrado en las mitocondrias y el RE. Cuando hay isquemia y toxinas aumento de calcio citosolico ( liberación de reserva y luego incremento en el flujo de entrada a través de la membrana plasmática) Esto provoca: 1) creación de poros de transición de permeabilidad mitocondrial disminución ATP. 2) Activacion de enzimas perjudiciales para cel. (fosfolipasas: dañan las membranas, proteasas: descomponen proteínas membrana y citoesqueleto, endonucleasas: fragmentan ADN y cromática, ATPasas: aceleran agotamiento ATP). 3) Induccion de apoptosis: activación directa de caspasas y aumentado la permeabilidad mitocondrial.
Acumulación de radicales libres derivados del o2.
En lesiones químicas y por radiación, la lesión por isquemia-reperfusión, el envejecimiento cel, y la muerte microbiana producida por fagocitos. Los radicales libres son especies químicas que tienen un electrón desapareado en sus orbitales externos estos electrones son reactivos, y atacan y alteran a las moléculas adyacentes, tanto orgánicas como inorgánicas( proteínas, lípidos, hidratos de carbono, ácidos nucleicos), que son escenciales para la membrana y nucleos. Algunas reacciones son autocataliticas, en tanto que mols que reaccionan con radicales libres son convertidas ellas mismas en radicales libres. ERO son producidas normalmente por en las células durante respiración mitocondrial y degradas y eliminadas por los sistemas de defensacelular. Aumento produccon de ERO o disminución de su eliminación= exceso = estrés oxidativo. Estrés oxidativo se correlaciona con lesión celular, cáncer, envejecimiento, y algunos trastornos degenerativos (alzheimer). Neutrófilos y macrófagos= producen ERO en procesos inflamatorios.
Generación de Radicales libres: 1) Reacción de oxidación-reducción que se producen durante procesos metabólicos normales. En la respiración normal, O2 es reducido por transferencia de 4 electrones a H2 para dar lugar a dos mol. De agua.
- Absorción de energía radiante ( luz extra violeta, rayos X): La radiación ionizante puede hidrolizar el agua formando radicales libres OH(.) e hidrogeno.
- En leucocitos activados durante la inflamación.
- El metabolismo enzimático de sustancias químicas exógenas o fármacos, puede formar radicales libres que no son ERO, pero ejercen efectos similares.
- Metales de transición: hierro o cobre, donando o aceptando electrones libres durante las reacciones intracelulares. Y catalizan la formación de radicales libres, como reacción de fenton.
- Oxido nítrico: generado por células endoteliales, macrófagos, neuronas etc. puede actuar como radical libre y también convertirse en anion peroxinitrito, altamente reactivo como en NO2 Y NO3(-)
Eliminación de radicales libre:
El O2 (.-) es inestable y se descompone a O2 y H202 en presencia de H20. Células han desarrollado: mecanismos no enzimáticos y enzimáticos eliminar radicales libres y minimizar la lesión:
- Antioxidante: bloquean la formación o los inactivan (combinándose con ellos). Ejemplo de ellos: vitaminas liposolubles E, A y el acido ascórbico y el glutatión del citosol.
- El hierro y el cobre catalizan la formación de ERO. En condiciones normales la reactividad de estos metales se minimiza mediante su unión a proteínas de reserva y transporte. ( transferrina, ferritina, lactoferrina), lo que impiden que intervengan en la formación.
- Enzimas actúan como sistemas de inactivación de radicales libres y descomponen el H202 y el 02 (.-): A) catalasa: presente en los peroxisonas, descomponen el 2H202 O2 Y H20. B) Superoxido dismutasa: el O2(.-) EN h202. C) Glutatión peroxidasa: H202+ 2GHS GSSG ( homodimero del glutatión) + 2H20. El cociente intracel. Del glutatión oxidado (GSSG) a glutatión reducido (GSH) es reflejo del estado de oxidación de la celula y constituye un importante indicador de su capacidad de depuración de ERO.
Efectos patológicos de radicales libres:
Radiación, toxinas, reperfusion producción de ERO (O2(.-),H202 , OH(.) ) Peroxidacion lípidica: danos membrana, modificación proteínas: degradación y mal plegamiento, daño ADN: mutaciones. El 02(.-) se puede convertir en H2O2 por SOD. H202: se puede descomponer a HO2 por glutatión peroxidasa, catalasa. Peroxidacion lipídica de membrana : OH (.) ataca los dobles enlaces de los acidos grasos insaturados de los lípidos de membrana. Lípidos + radicales libres= peróxido (inestables y reactivos) = propagación en cadena ( autocatalitica). Modificación oxidativa de proteínas: los radicales favorecen la oxidación de cadenas laterales de los aminoácidos, la formación de enlaces cruzados covalentes proteina-proteina y la oxidación del esqueleto de las proteínas. Esta modificación oxidativa de proteínas puede dañar los sitios de actividad de las enzimas. Destruir la conformación de las proteínas estructurales, y facilitar la degradación proteosomica de las proteínas no legadas o mal plegadas, con el consiguiente colapso cel. Lesiones de ADN: RL son capaces de inducir roturas en la cadena de ADN, entrecruzamiento de las cadenas de ADN y formación de aductos. Daño en ADN= ENVEJECIMIENTO CELULAR. RADICALES LIBRES : producen necrosis e inducen apoptosis.
Defectos permeabilidad de las membranas: Mecanismos y consecuencias patológicas: Isquemia disminuye ATP activación de fosfolipasas mediada por calcio. Toxinas bacterianas, proteínas víricas, componentes líticos del complemento y multiples agentes físicos y químicos. ER0: por peroxidacion lipídica (danan membrana) Síntesis de fosfolípidos reducida: ya sea por defectos función mitocondria o hipoxia disminución ATP afecta las via biosinteticas. Incremento de degradación de fosfolípidos: por fosfolipasas dependiente de calcio, que se produce al elevarse las concentraciones citosolicas y mitocondiales de calcio.
Estrategias en lesiones isquémicas cerebrales y medula espinal bajar la temperatura a 35.5 reduce demanda metabólicas, aminora edema, erradica radicales libres e inhibe respuesta inflamatoria.
Lesión por isquemia – reperfusion. La reperfusion tiene dos vertientes : favorecer a la recuperación si la lesión es reversible, pero si la lesión es irreversible ayuda a que se produzca mas rápido la muerte celular. En tejidos reperfundido puede continuar la perdida de células. Lesión por isquemia- reperfusion tiene importancia clínica porque contribuye al daño de los tejidos en los infartos del miocardio y cerebrales. ¿cómo se produce lesión en la reperfusion? Nuevos procesos lesivos se activan durante la reperfusion, causando muerte de células que, de no ser por ellos, podrían recuperarse. Mecanismos:
1. Estrés oxidativo: La nueva lesión se produce por la reoxigenacion aumenta especias reactivas de oxigeno y nitrógeno. Estos radicales libres se producen por reducción incompleta del 02 porque las mitocondrias están danadas, o por acción de oxidasas en leucocitos, en células endoteliales o parenquimatosas. Los mecanismos antioxidantes no funcionan por la isquemia. 2. Sobre carga de calcio intracel. Isquemia aguda sobrecarga de calcio intracel excerbacion durante reperfusion aportura de poros de transición de permeabilidad mitocondrial disminución ATP incrementa lesión. 3. Inflamación; Las células muertas, gracias a la isquemia, producen unas señales de peligro, también las citoquinas producidas por células inmunitarias(macrófago) y el aumento de la expresión de moléculas de adhesión por las células parenquimatosas y endoteliales hipoxicas ayudan al reclutamiento de neutrófilos inflamación. La inflamación causa mas daño celular en ese tejido reperfundido 4. Activación del sistema de complemento: Algunos anticuerpo IgM son propensos a depositarse en los tejidos isquémicos, y cuando el flujo se restablece, las proteínas del complemento se unen a los anticuerpos depositados, se activan e inducen un mayor grado de lesión e inflamación.
Lesión química (toxica) Fármacos son metabolizados en el hígado este órgano se ve afectado por la toxicidad farmacológica. Lesión hepática interrumpir el uso terapéutico o desarrollo medicamento.
Principales vías de lesión inducida químicamente:
- Toxicidad directa: Sustancia química se combina con componentes moleculares esenciales. Ej: clocuro de mercurio (intoxicación), el mercurio se une a los grupos sulfhidrilo de las proteínas de la membrana cel aumenta permeabilidad e inhibiendo el transporte de iones. Cianuro ejerce su toxicidad contra citocromo oxidasa mitocondrial afecta la fosforilacion oxidativa. Agentes quimioterapéuticos antineoplásicos y antibióticos también inducen lesión.
- Conversión de metabolitos tóxicos: Productos químicos inactivos se metabolizan toxicos actúan molecula diana.
Apoptosis Suicidio programado. Regulado. Células que van a morir: activan enzimas intrínsecas que degradan ADN nuclear y las proteínas del nucleo y el citoplasma. Se rompen formando cuerpos apoptosicos ( contienen porciones del citiplasma y nuecleo). Las membranas se esos cuerpos poptosicos se mantienen intactas, pero su estructura se altera y atrae fagocitos. Son ingeridos no se produce inflamación.
Necrosis ( se pierde integridad membrana, digestión enzimática, extravasación del contenido cel. Y reacción del anfitrión). Necroptosis ( programada también pero por grupos de genes diferentes a la de la apoptosis)
Causas de apoptosis: Durante desarrollo y en la edad adulta (erradicar células no deseadas, envejecidas o potencialmente perjudiciales). Cuando las células enfermas superan el limite de recuperación y son eliminadas, el proceso puede ser patológico.
Apoptosis en situaciones fisiológicas: Destrucción de células en la embriogenia, incluyendo implantación, organogenia, involucion del desarrollo y metamorfosis. Involución de tejidos dependientes de hormonas tras supresión, como la degradación endometriales durante ciclo menstrual, la atresia folicular ovárica en la menopausea, la regresión de la mama tras el destete o la atrofia prostática tras la castración. Perdida de células en poblaciones con proliferación celular, como los linfocitos inmaduros de la med. Osea y el timo, o linfocitos B que no expresan receptores útiles y el las células epiteliales en las criptas intestinales, a fin de que el numero de célula sea constante. Eliminación de linfocitos autoractivos potencialmente nocivos. Muerte de células del anfritrion que ya han servido a su propósito , como los neutrófilos en una respuesta inflamatoria aguda, o los linfocitos tras una respuesta inmunitaria.
Apoptosis en condiciones patológicas:
1. Afectación de ADN: Radiación, fármacos antitumorales y la hipoxia danan al ADN directamente o por producción de radicales. 2. Acumulación de proteínas mal plegadas. Estas proteínas pueden aparecer por mutaciones de genes o por factores extrínsecos como radicales libres. Acumulación de estas proteínas estrés RE apoptosis 3. Muerte celular en determinadas infecciones Infecciones víricas( VIH o adenovirus) Respuesta anfitrión( hepatitis vírica) 4. Atrofia patológicas en órganos parenquimatosos tras obstrucción de conductos, como sucede en el páncreas, glándula parótida y rinon.
Cambios morfológicos y bioquímicos en la apoptosis.
1. Retracción celular: celula de menor tamaño, citoplasma denso y los orgánulos un poco compactados. ( en otras formas de lesión el rasgo inicial es el edema) 2. Condensación de la cromatina: principal característica. La cromatina va hacia la periferia, bajo la membrana nuclear, en masas densas de diversas formas y tamaños. El núcleo se fragmenta en dos o mas. 3. Formación de vesículas citoplasmáticas y cuerpos apoptosicas. Formación de vesículas superficiales Se fragmenta en cuerpos apoptosicos ( compuesto de citoplasma y orgánulos densamente compactos) 4. Fagocitosis de células apoptosicas o cuerpos celulares, habitualmente por macrófagos.
Observación histológica: ( hematoxilina y eosina)
1. Celula apoptotica aparece como una masa redondeada u oval de citoplasma muy eosinofilo, con fragmentos de cromatina nuclear densa. 2. No se produce inflamación, por lo tanto es difícil detectar en un corte histológico.
Mecanismo de la apoptosis: La apoptosis se da = activación de las caspasas (son cisteínas proteasas que escinden proteínas después de los residuos de acido asparticos). Caspasas : existen como proenzimas corte activadas. Cuando están activadas es un signo de que se dará la apoptosis. Proceso de apoptosis de divide:
**1. Fase inicial ( se activan las caspasas)
- Fase de ejecución ( caspasas estimulan la degradación de compuestos celulares escenciales)**
Tienen que existir un equilibrio entre la producción de proteínas proapoptoticas y antiapoptoticas para la activación de la caspasas.
Dos vías convergen en la activación de caspasas:
**1. La mitocondrial ( intrínseca)
- La de los receptores de muerte (extrínseca)**
Eliminación de células muertas. Cuerpos apoptosicos son fagocitados. Son fagocitados por los cambios en la membrana que son detectados. Fosfotidilserina se expresa en la cara externa de la membrana. ( normalmente esta en la cara interna de la membrana) reconocido por los macrófagos. Trombospondina (adhesina ) también es reconocida Los cuerpos apoptosicos también pueden ser revestidos por anticuerpos y por proteínas naturales del sistema de complemento (C1q).
Correlación clínico-patológicas: la apoptosis en la salud y la enfermedad.
Ejemplos apoptosis:
- Carencia de factores de crecimiento: las células dependientes de hormonas que son privadas de estas, los linfocitos que no se estimulan con antígenos y citosinas, y las neuronas que no son expuestas al factor de crecimiento mueren por apoptosis. En estas situaciones la via activada es la intrínseca; disminución de BCL-2 Y BCL-XL, la activación de la proteína BIM y de otros miembros proapoptoticos.
- Danos del ADN: por radiación o quimioterapia. Daño AND Interviene gen supresor tumoral TP53 la proteina p53 se acumula en las células cuando ADN esta danado e inhibe el ciclo celular para que este ADN se pueda arreglar. Si el daño es excesivo p53 produce apoptosis. Cuando el TP53 esta ausente o mutado, las células con ADN danado no sufren apoptosis por p53, sino que sobreviven neoplasias. La p53 estimula a BAX/BAK y algunas solo a BH3.
- Mal plegamiento de proteínas Chaperonas del RE controlan el plegamiento adecuado de las nuevas proteínas. Polipeptidos mal plegados son ubicuitinados o hay proteólisis en los proteosomas. Proteínas no plegadas o mal plegadas se acumulan en el RE por mutaciones hereditarias o agresioines = esto provoca respuestas frente a proteínas no plegadas. Esta respuestas activa vía de transmisión de señales aumento producción de chaperonas, favorece a la degradación proteosomica de proteínas anómalas y ralentiza la traducción de proteínas. Si no se da esta respuesta entonces se activan las caspasas.( estrés RE) Acumulación de estas proteínas. = enfermedades neurodegerativas.
- Apoptosis inducida por la familia de receptores TNF: El Fas L de los linfocitos T se une a la Fas de un mismo linfocito o de otros próximos. Esta interacción esta implicada en la eliminación de linfocitos que reconocen autoantigenos y en muyaciones que adectan a Fas o Fas L.
- Apoptosis mediada por LTc.: LTc reconocen los anticuerpos extraños se activan perforina, una molecula formadora de poros y transmembrana llamada granzimas. las granzimas escinden las proteínas en los residuos de aspartato y activan varias caspasas celulares. Inducen directamente la fase efectora de la apoptosis.
Trastornos asociados a la desregulación de la apoptosis: La apoptosis puede ser insuficiente o excesiva.
- Trastornos asociados a apoptosis defectuosa e incremento de la supervivencia celular: Si hay una velocidad inadecuamente baja de la apoptosis permite la supervivencia de células anómalas. Se hay una mutacion en el gen TP53 acumulación de mutaciones por defectos en la reparación del ADN danado aumento del cáncer. Falta Eliminación de cels. Potencialmente nocivas, como los linfocitos que reaccionan contra auntoantigenos. Apoptosis defectuosa se relaciona con trastornos autoinmunitarios.
- Trastornos asociados con la apoptosis excesiva. Se caracteriza por perdidas de células.
Enfermedades neurodegerativas proteínas mal plegadas y mutaciones. Lesión isquémica infarto miocardio Accidente cerebrovascular Muerte por células infectadas con virus
Necroptosis: Hibrido que comparte aspectos de necrosis y apoptosis. Morfológicamente y en cierta medida bioquímica se asemeja a la necrosis. Perdida de ATP, edema celular y organular, generación de ERO, liberación de enzimas lisosomicas y por ultimo la roptura de membrana plasmática. Mecánicamente es estimulada por episodios de transducción de señal programada genéticamente que culminan en muerte celular. ( se parece a la apoptosis) Necrosis en si se da por un toxico que esta lesionando a la celula. NO da activación a las caspasas como lo hace en la apoptosis. MUERTE CELULAR PROGAMADA INDEPENDIENTE DE LAS CASPASAS. La necroptosis inicia similar a la forma extrínseca de apoptosis. TNF puede inducir apoptosis y necroptosis, Intervienen cinasas asociadas a receptores 1 y 3 (RIP1 Y RIP3) TNF se une a TNFR1 reclutamiento de RIP 1 y RIP3 que tienen pegado una caspasa 8 inactiva permeabilización membrana lisosomicas, generación ERO, afectación mitocondria y reducción ATP. Se produce la necroptosis:
1. Formación de la placa epifisiaria del hueso de los mamíferos y se asocia a muerte celular en esteatohepatitis, pancreatitis aguda, lesión por perfusión y enfermedades neurodegenerativas como el parkinson. 2. La necroptosis se da como mecanismo de apoyo en defensa del anfitrión contra ciertos virus que codifican inhibidores de caspasas (citomegalovirus).
Piroptosis: Acompañada de liberación de IL-1 que produce fiebre y presenta semejanzas químicas a la apoptosis. Microbios en el citoplasma son reconocidos y activan inflamasoma activa caspasa 1 ( escinde IL-1 y lo activa) IL- activado es mediadora de inflamación, reclutamiento de leucocitos y fiebre. Caspasa 1 y 11 estan relacionadas producen muerte celular. Hay edema y perdida de integridad de las membranas y liberación de mediadores inflamatorios.
Autofagia: La célula ingiere su propio contenido. Comporta el material citoplasmático hacia los lisosomas para su degradación. Dependiendo del modo en el que dicho material sea liberado, la autofagia puede ser de 3 tipos:
1. Autofagia mediada por chaperonas: translocación directa a travees de la membrana lisosomica por acción de proteínas chaperonas. 2. Microautofagia: invaginación de la membrana lisosomica para liberación de material. 3. Macroautofagia: forma principal de este proceso, implica el secuentro y transporte de porciones de citosol en una vacuola de doble membrana. ( autofagosoma) Se da cuando hay carencia de nutrientes. ( la celula sobrevive comiéndose a ella misma) Interviene en estados fisiológicos como ejercicio y envejecimiento y procesos patológicos.
Etapas:
1. Formación de membrana( del RE se consigue) de aislamiento (fagoforo) y nucleación dentro de ella. 2. Elongación vesicula. 3. Maduración del autofagosoma, fusión de este con los lisosomas. 4. Degradación del contenido.
Genes ATG, se necesitan para formar autofagosoma. El alargamiento y cierre de la membrana autofagosomica requieren la acción de sistemas de conjugación similares a la unicuitina, incluida la proteina de cadena ligera 3 asociada a microtubulos (LC3). Sintesis de LC3 aumenta durante la autofagia útil para ver si se esta dando la autofagia.
4. Enfermedad de Niemann-Pick, Tipo C: esta tesaurismosis lisosomica es causa por mutaciones que afectan a una enzima que transporta el colesterol, que induce acumulación de este en múltiples órganos.
Proteínas: La acumulación intracel. Aparecen como gotitas redondeadas eosinofilicas, vacuolas o agregados en el citoplasma. Microscopio electronicao= aspecto amorfo, fibrilar o cristalino. Amiloidosis se depositan proteínas anómalas.
Causas :
- Reabsorción de gotitas en túbulos renales proximales se asicia a perdida de proteínas en la orina. (proteinuria)
- En rinon cantidades pequeñas de proteínas filtradas reabsorbidas normalmente por pinocitosis en el túbulo proximal si hay un trastorno hay un escape de proteínas intenso aumenta la reabsorción de proteínas en las vesículas las proteínas aparecen como gotitas hialinas rosadas en el citoplasma de la cel. Tubular. Este proceso es reversible: proteinuria disminuye las gotitas son metabolizadas y desaparecen.
- Proteínas acumuladas que son proteínas normales generadas en cantidad excesivas. Sucede en ciertas cels. Plasmáticas impicadas en la síntesis activa de inmunoglobulinas. El RE se distiende sensiblemente, produciendo grades inclusiones eosinofilas homogéneas, llamadas cuerpos de Rusell. 4. Transporte intracel defectuoso y secreción de proteínas esenciales. En la deficiencia de la alfa 1 antitripsina las mutaciones en las proteínas ralentizan el plegamiento, generando intermedios parcialmente plegados, agregados en el RE de los hepatocitos y que no son secretados. La carencia de enzima ciruclante enfisema. Perdida de función de proteinas, estrés RE provicado por proteínas mal plegadas muerte apoptosica de las cels. 5. Acumulación de proteínas citoesqueleticas. Varios tipos de proteínas citoesqueleticas microtubulos, filamentos de actina delgados, filamentos de miosinas gruesos y filamentos intermedios. Todas estas proteínas ofrecen un entramado intracel flexible que sirve para organizar el citoplasa y resistir a las fuerzas que inciden sobre la cel, se diferencian en 5 clases: a. Filamentos de queratica ( caracteristicos de cels. Epiteliales) b. Neurofilamentos ( neuronas) c. Filamentos de desmina( cels. Musculares) d. Filamentos vimentina (cels. De tejido conjuntivo) e. Filamentos gliales (astrocitos) La hialina alcohólica es una inclusión citoplasmática eosinofila de las cels. Hepáticas propia de la hepatopatía alcohólica. Compuesta sobre todo por filamentos intermedios de queratina. Los ovillos neutofibrilares se hallan en el cerebro de los pacientes con Alzheimer contienen neurofilamentos y otras proteínas. 6. Agregación de proteínas anómalas: estas proteínas mal plegadas pueden depositarse en los tejidos. Los depósitos son intracel, extracel o de ambos tipos, y los agregados son causa directa o indirecta de los cambios patológicos. (Ej. Amiloidosis) Estas clases de trastornos se llaman proteinopatias o enfermedades por agregación de proteínas.
Cambio hialino: “hialino” hace referencia a una alteración en las cels o en el espacio extracel que da un aspecto homogéneo, vítreo y rosado con tinción HE. Este cambio morfológico es originado por diversas alteraciones y no corresponde a un patrón especifico de acumulación. La acumulación intracel de proteínas (gotitas de reabsorción, cuerpos de Rusell, hialina alcohólica) es un ejemplo de deposito hialino intracel. Hialina extracel resulta mas fácil de analizar. El tejido fibroso colágeno de las cicatrices puede aparecer hialinizado. En casos de Hipertensión y diabetes mellitus de larga duración, las paredes de las arteriolas, sobre todo renales, se hialinizan, como consecuencia de las proteínas plasmáticas extravasadas y del deposito material de membrana basal.
Glucógeno: El glucógeno es una fuente de E fácilmente accesible que se almacena en el citoplasma de cels sanas. Cuando hay alteraciones se observa un deposito intracel excesivo de glucógeno. Las masas de glucógeno se ven como vacuolas transparentes en el citoplasma. La tinción carmín de Best o la reacción de PAS dan lugar a una coloración rosa-violácea del glucógeno. La digestión con diastasa de un corte paralelo antes de tinción sirve como control adicional, que hidroliza el glucógeno.
Principal trastorno del metabolismo de glucosa Diabetes mellitus glucógeno se encuentra en las cels del epitelio tubular renal asi como en los hepatocitos, las cel B de los islotes de Langerhans y las cels del musculo cardiaco. Dentro de las cels, el glucógeno se acumula en un grupo de trastornos genéticos interrelacionados enfermedades de almacenamiento de glucógeno o glucogenosis.
En ellas, los defectos enzimáticos en la síntesis o descomposición del glucógeno acumulación masiva lesión o muerte cel.
Pigmentos: Son sustancias coloreadas. Existen inocuos(melanina) y otros lesivos ya sean exógenos o endógenos.
Pigmentos exógenos: Carbón ( polvo de carbón). Carbón macrófagos en los alveolos transportado a través de los vasos linfáticos a los ganglios linfáticos de la región traqueobronquial. Acumulación carbón oscurecen los tejidos pulmonares (antracosis) y los ganglios impicados.
Neumoconiosis de los mineros del carbón les da a los trabajadores de minas de carbón. Tatuaje forma lozalizada de pigmentación exógena de la piel.
Pigmentos endógenos: Lipofuscina (insoluble), también conocido como lipocromo o pigmento de desgaste. Esta constituido por polímeros de lípidos y fosfolípidos formando complejos con proteínas lo que indica que deriva de la peroxidacion de lípidos poliinsaturados de las membranas subcels. Es un signo de indicador de lesión por radicales libres y peroxidacion lipídica. Fucus= pardo=color marron. Histológicamente: pigmento citoplasmático pardo amarillento, finamente granular a menudo perinuclear Es visible en hígado y corazón de pacientes de edad avanzada o que padecen desnutrición grave o caquexia cancerosa. La melanina es un pigmento endógeno pardo-negro que se forma cuando la enzima tirosinasa cataliza la oxidación de la tirosina para formar dihidroxifenilalanina en los melanocitos. Acido homogentisico pigmento negro presente en pacientes con alcaptonuria. El pigmento se deposita en la piel, el tejido conjuntivo y el cartílago, y la pigmentación se conoce como ocronosis. Hemosiderina derivada de hemoglobina es de color amarillo dorado pardo, granular o cristalino contituye una de las principales formas de almacenamiento de hierro. Transferrina transporta el hierro. Apoferritina almacena el hierro en forma de micelas de ferritina. Cuando se produce un exceso local o sistémico de hierro, la ferritina forma granulos de hemosiderina. Pigmeton hemosiderinico representa agregados de micelas de ferritina. En condiciones normales, pequeñas cantidades de hemosiderina se observan en los fagocitos mononucleares de la medula osea, bazo e hígado, activamente implicados en la degradación de eritrocitos. Excesos locales de hierro consecuencia de hemorragias en tejidos hemosiderosis localizada son las equimosis. Los eritrocitos extravasados en lugar de la lesión son fagocitados por los macrófagos ya ustedes se saben los pasos siguientes el hierro liberado del hemo se incorpora a la ferritina y en última instancia a la hemosiderina.
Sobre carga sistémica de hierro hemosiderina se deposita en varios órganos y tejidos esto se denomina hemosiderosis. Causas de hemosiderosis: aumento de la absorción hierro (hemocromatosis), anemias hemolíticas, transfusiones sanguíneas repetidas.
Calcificación patológica: Deposito anómalo en los tejidos de sales de calcio, con cantidades menores de sales de hierro, magnesio y otros materiales. Existen dos formas patológicas:
- Deposito local en tejidos que están muriendo calcificación distrofica tienen lugar independientemente de las concentraciones séricas de calcio sean normales y en ausencia de alteraciones del metabolismo de calcio.
- Calcificación metastasica consecuencia de hipercalcemia secundaria a algún trastorno del metabolismo del calcio.
Calcificación distrofica: Se ve en área de necrosis ( coagulativo, caseoso o licuefactivo, y en focos de necrosis enzimática de grasas), en válvulas cardicas danadas o de ancianos. La calcificación presente en ateromas de ateroesclerosis avanzada.
Homeostasia defectuosa de las proteínas: Comprende dos tipos de mecanismos:
- Los que mantienen a las proteínas con plegamiento correcta (chaperonas)
- Degradación de proteínas mal plegadas, por medio de los sistemas autofagia-lisosoma y ubicuitina-proteosoma. Entre mas chaperonas tengo mas prolongo la vida. El plegamiento normal como la degradación de la proteínas mal plegadas degeneran con el envejcimiento.
Desregulación de la sensibilidad a nutrientes: Comer menos aumenta la longevidad. Existen dos circuitos neurohormonales que regulan el metabolismo.
1. Vía de transmisión de señales de la insulina y factor de crecimiento insulínico 1 (IGF-1). El IGF-1 es producido en diversos tipos cel en respuesta a la hormana de crecimiento por la hipófisis. Como su nombre lo indica, el IGF-1 inicia la transmisión de señales celulares por parte de la insulina por parte de la insulina e informa a las cels de la disponibilidd de glucosa, favoreciendo el estado anabólico, asi como el crecimiento y la replicación. A los efectos del presente análisis son reseñables dos cinasas: AKT y su diana anterógrada, la proteína mTOR, diana de la rapamicina para los mamíferos, e inhibida por ella. Sirtuinas: son una familia de proteínas desacetiladas NAD-dependientes. Existen al menos 7 tipos de sirtuinas están diseñadas para adaptar las funciones corporales a las diversas agresiones ambientales, como la carencia nutricional o las causantes de daño del ADN. Favorecen la expresión de varios genes cuyos productos aumentan la longevidad : proteínas que inhiben la actividad metabólica, reducen la apoptosis, estimulan el plegamiento proteico e inhiben los efectos nocivos de los radicales libres del O2, incremental la sensibilidad a la insulina y el metabolismo de la glucosa, y se utilizan como dianas en el tratamiento de la diabetes. Restricción calórica aumenta longevidad reducen la intensidad de transmisión de señales de la vida IGF1 y aumento de las sirtuinas. Si atenuó la transmisión de señales por IGF-1 reduzco la velocidad de crecimiento celular y el metabolismo y posiblemente el daño celular. Aumento de la situinas, en especial la 6 contribuyen a las adaptaciones metabólicas de la restricción calórica y favorecen la integridad del genoma, activado las enzimas reparadoras de ADN por desacilacion. Se dice que uno de los componentes del vino tinto puede activar las situinas aumentar la longevidad.
