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El síndrome de Cushing: causas, síntomas y diagnóstico, Resúmenes de Semiología

El síndrome de Cushing, una entidad clínica producida por la exposición prolongada del organismo a cantidades suprafisiológicas de glucocorticoides. Se detallan las causas, los motivos de consulta y las formas de presentación, así como las manifestaciones clínicas más comunes del síndrome. útil para estudiantes de medicina y profesionales de la salud.

Tipo: Resúmenes

2022/2023

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A Ruppel
El síndrome de Cushing es una entidad clínica producida por la exposición prolongada del organismo a
cantidades suprafisiológicas de glucocorticoides.
Puede tener diferentes causas y la más frecuente es la provocada por la administración exógena de
glucocorticoides. De acuerdo con su mecanismo de producción, el
síndrome de Cushing endógeno puede clasificarse como
dependiente de ACTH o independiente de ACTH. El nombre de
enfermedad de Cushing se reserva para la secreción hipofisaria
autónoma de ACTH y el de síndrome de Cush1ing, para el resto de
las etiologías. El síndrome puede presentarse a cualquier edad,
aunque es más común entre los 15 y los 60 años y más frecuente en
la mujer que en el varón, en una proporción de 8 a 2. La enfermedad
de Cushing puede verse en el contexto de una neoplasia endocrina
múltiple de tipo l (NEMl), aunque no es muy frecuente.
Con independencia de sus diversas causas, la mayoría de sus síntomas y signos son comunes.
Motivos de consulta y formas de presentacion
Una situación frecuente en el síndrome de Cushing, al igual que en otras patologías endocrinas, es que los
pacientes consultan por síntomas que no se interpretan inicialmente de forma correcta, lo que demora el
diagnóstico, con el consiguiente deterioro progresivo de la condición clínica.
Si bien el síndrome de Cushing es poco frecuente, muchas de sus manifestaciones, que constituyen los
primeros motivos de consulta, tienen alta prevalencia en la población. Estas incluyen:
la obesidad (hasta 30% en las mujeres)
la hipertensión arterial (20-25%)
la diabetes (4-5%)
la osteoporosis (15% en posmenopáusicas)
los trastornos del ciclo menstrual (20-25%)
la depresión
Todos muy habituales en la población general.
La probabilidad de que dos o más de estas manifestaciones se presenten combinadas es también elevada;
de ahí que el mejor modo de realizar el diagnóstico de síndrome de Cushing es pensar en esa posibilidad
ante la presencia de uno o más de los motivos de consulta mencionados. En la mayoría de los casos, no son
los endocrilogos quienes sospechan el diagnóstico, sino que, debido a la naturaleza proteiforme del
síndrome, son los clínicos generalistas, internistas, cardiólogos, ginecólogos, dermatólogos, psiquiatras,
cirujanos u otros médicos los que detectan el cuadro y derivan al paciente a un especialista.
Con frecuencia, se trata de una mujer de mediana edad cuyo primer motivo de consulta ha sido un aumento
de peso inexplicado acompañado por astenia y debilidad progresiva. que la ha llevado hasta tener dificultad
para subir un escalón o a la imposibilidad de hacerlo (p. ej., en un ómnibus). Otras veces es el hallazgo de
hipertensión arterial con hipopotasemia, astenia y edemas lo que inicia el cuadro y, por último, no es raro
encontrar a pacientes con síndrome de Cushing dentro de una población de personas tratadas por cuadros
depresivos (estos tratamientos suelen estar acompañados por aumento de peso).
Otras formas de presentación con motivos diferentes de consulta, en este caso al dermatólogo, son las
constituidas por úlceras tórpidas en los miembros inferiores, que no terminan de cicatrizar, en pacientes sin
alteraciones vasculares periféricas arteriales ni venosas, o el desarrollo de ac11é e hirsutismo.
Por último, el primer paso de la orientación diagnóstica puede ser el hallazgo accidental en un estudio por
imágenes (ecografía o tomografía computarizada abdominal) realizado con otra finalidad, de una
tumoración suprarrenal ("incidentaloma" suprarre11al). En estos casos, el error más común es extirpar las
tumoraciones sin haber estudiado antes al paciente.
Manifestaciones clinicas
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1 El síndrome de Cushing es una entidad clínica producida por la exposición prolongada del organismo a cantidades suprafisiológicas de glucocorticoides. Puede tener diferentes causas y la más frecuente es la provocada por la administración exógena de glucocorticoides. De acuerdo con su mecanismo de producción, el síndrome de Cushing endógeno puede clasificarse como dependiente de ACTH o independiente de ACTH. El nombre de enfermedad de Cushing se reserva para la secreción hipofisaria autónoma de ACTH y el de síndrome de Cush1ing, para el resto de las etiologías. El síndrome puede presentarse a cualquier edad, aunque es más común entre los 1 5 y los 60 años y más frecuente en la mujer que en el varón, en una proporción de 8 a 2. La enfermedad de Cushing puede verse en el contexto de una neoplasia endocrina múltiple de tipo l (NEMl), aunque no es muy frecuente. Con independencia de sus diversas causas, la mayoría de sus síntomas y signos son comunes.

Motivos de consulta y formas de presentacion

Una situación frecuente en el síndrome de Cushing, al igual que en otras patologías endocrinas, es que los pacientes consultan por síntomas que no se interpretan inicialmente de forma correcta, lo que demora el diagnóstico, con el consiguiente deterioro progresi vo de la condición clínica. Si bien el síndrome de Cushing es poco frecuente, muchas de sus manifestaciones, que constituyen los primeros motivos de consulta, tienen alta prevalencia en la población. Estas incluyen:

  • la obesidad (hasta 30% en las mujeres)
  • la hipertensión arterial (2 0 - 25%)
  • la diabetes ( 4 - 5%)
  • la osteoporosis (15% en posmenopáusicas)
  • los trastornos del ciclo menstrual (2 0 - 25%)
  • la depresión Todos muy habituales en la población general. La probabilidad de que dos o más de estas manifestaciones se presenten combinadas es también elevada; de ahí que el mejor modo de realizar el diagnóstico de síndrome de Cushing es pensar en esa posibilidad ante la presencia de uno o más de los motivos de consulta mencionados. En la mayoría de los casos, no son los endocrinólogos quienes sospechan el diagnóstico, sino que, debido a la naturaleza proteiforme del síndrome, son los clínicos generalistas, internistas, cardiólogos, ginecólogos, dermatólogos, psiquiatras, cirujanos u otros médicos los que detectan el cuadro y derivan al paciente a un especialista. Con frecuencia, se trata de una mujer de mediana edad cuyo primer motivo de consulta ha sido un aumento de peso inexplicado acompañado por astenia y debilidad progresiva. que la ha llevado hasta tener dificultad para subir un escalón o a la imposibilidad de hacerlo (p. ej., en un ómnibus). Otras veces es el hallazgo de hipertensión arterial con hipopotasemia, astenia y edemas lo que inicia el cuadro y, por último, no es raro encontrar a pacientes con síndrome de Cushing dentro de una población de personas tratadas por cuadros depresivos (estos tratamientos suelen estar acompañados por aumento de peso). Otras formas de presentación con motivos diferentes de consulta, en este caso al dermatólogo, son las constituidas por úlceras tórpidas en los miembros inferiores, que no terminan de cicatrizar, en pacientes sin alteraciones vasculares periféricas arteriales ni venosas, o el desarrollo de ac11é e hirsutismo. Por último, el primer paso de la orientación diagnóstica puede ser el hallazgo accidental en un estudio por imágenes (ecografía o tomografía computarizada abdominal) realizado con otra finalidad, de una tumoración suprarrenal ("incidentaloma" suprarre11al). En estos casos, el error más común es extirpar las tumoraciones sin haber estudiado antes al paciente.

Manifestaciones clinicas

SIndrome de Cushing

2 La producción excesiva de glucocorticoides causa alteraciones en casi todos los órganos y tejidos del cuerpo. En una persona sana, la producción diaria de cortisol es de 10- 15 mg y en el síndrome de Cushing puede alcanzar valores de hasta 400 - 500 mg diarios. El mecanismo de producción de los signos y síntomas se relaciona con el incremento del catabolis mo proteico, la acción díabetógena y los efectos ínmunosupresores y sobre el metabolismo hidromineral de los glucocorticoides. La gravedad de las manifestaciones se relaciona con la duración y la magnitud de la elevación de los glucocorticoides por encima de los valores normales. A continuación, se detallan las manifestaciones clínicas más comunes del síndrome de Cushing

  • Obesidad: hay un aumento de la grasa corporal, con la consiguiente ganancia de peso. La distribución es de tipo centrípeto, con mayor acumulación en el peritoneo, el mediastino y el tejido celular subcutáneo de la cara, el cuello y el abdomen. En las mejillas, estos depósitos de grasa dan el aspecto de
    • facies de luna llena
    • También pueden acumularse en el área cervical (“giba de búfalo") o en los huecos supraclaviculares.
  • Piel: existe atrofia cutánea y separación de las fibras colágenas y elásticas, debilitamiento de la fascia muscular y exposición del tejido vascular subcutáneo. Se pueden observar telangiectasias y púrpura, junto con erupciones de tipo rosácea caracterizadas por un eritema facial central. Un signo característico es la presencia de estrías violáceas mayores de 1 cm de diámetro, sobre todo en pacientes jóvenes, cuya localización más común es el abdomen, pero que también pueden encontrarse en sitios diferentes, como la raíz de los miembros superiores e inferiores y los flancos. El acné, la dermatitis perioral y la acantosis nigricans son otros signos frecuentes. - Pelo: hay aumento del vello facial (hirsutismo), también mayor fragilidad del cabello y aumento del receso frontal, que se atribuyen al exceso de andrógenos - Tejido muscular: puede existir atrofia muscula1: Todos los músculos están afectados, aunque el impacto varía según el tipo de fibra muscular. Por lo general, la primera manifestación es la debilidad proximal de los músculos de la cintura pélvica. - Huesos y articulaciones: en el esqueleto en desarrollo, los glucocorticoides producen una marcada supresión de la velocidad de crecimiento como consecuencia de la inhibición en la secreción de GH, de la elaboración de inhibidores de la somatomedina C ( IGF- 1 ) y de efectos directos sobre el ca1tílago del crecimiento. Además, inducen una disminución de la absorción intestinal de calcio, disminución de la reabsorción tubular renal de calcio e hiperparatiroidismo secundario. La densidad mineral ósea está disminuida en grado variable (osteopenia, osteoporosis). - Ojos: pueden presentarse elevaciones moderadas en la presión intraocular y cataratas subcapsulares posteriores, casi exclusivamente en la variante medicamentosa o exógena. - Aspectos psicológicos y neurológicos: los pacientes pueden referir fatiga, irritabilidad, ansiedad, disminución de la libido, insomnio, pérdida de la memoria, falta de concentración,

4 medición del cortisol salival nocturno (2 3 :0 0 a 24:0 0 ) o de CLU en una muestra de orina de una hora, recolectada de 22:00 a 23:00, momento en el que los niveles de cortisol son normalmente muy bajos. Una vez confirmado el diagnóstico de síndrome de Cushing, es necesario realizar el diagnóstico etiológico o de localización. Para este fin, es útil medir el nivel de ACTH plasmática, lo que permitirá establecer la diferencia entre el síndrome de Cushing dependiente de ACTH (niveles inapropiadamente “normales” o elevados) y el síndrome de Cushing independiente de ACTH (niveles muy bajos o suprimidos). Sin embargo, una medición elevada de ACTH no puede establecer si esta hipersecreción proviene de la hipófisis o de otro sitio (secreción ectópica). En estos casos, puede ser orientadora la prueba de supresión nocturna con dosis altas de dexametasona; se realiza administrando 8 mg de dexametasona a las 23 : 00 y midiendo el cortisol sérico a las 8 : 00 del día siguiente. La supresión del cortisol plasmático a menos del 50 % del valor basal es compatible con la enfermedad de Cushing (hipofisaria). La falta de este grado de supresión sugiere un origen ectópico de la secreción de ACTH. La mayor dificultad de esta prueba que en el 2 5% de los pacientes con Cushing ectópicos suprimirá el cortisol plasmático a menos del 50% del valor basal (falsos positivos) y que en el 2 5% de los pacientes con enfermedad de Cushing fallará esta supresión (falsos negativos). Sin embargo, dada la simplicidad de su realización y teniendo en cuenta que la mayoría de los casos de hipercortisolismo endógeno se deben a la presencia de un adenoma hipofisario productor de ACTH, esta prueba se puede hacer cuando no se pueda realizar el cateterismo de los senos petrosos inferiores Una vez confirmada la presencia del síndrome de Cushing dependiente de ACTH y teniendo en cuenta la mayor probabilidad de enfermedad de Cushing, se debe realizar una resonancia magnética (RM) de hipófisis con gadolinio y sin él para intentar visualizar el adenoma. En la mayoría de los casos se trata de microadenomas (< 10 mm) hipointensos, aunque en ocasiones pueden ser isointensos o de mayor tamaño; en menos del 1 0 % se trata de macroadenomas. A veces no es posible evidenciar el adenoma, pero sí se pueden ver signos indirectos de su presencia, como asimetría glandular o desviación del tallo hipofisario. La situación que presenta mayor dificultad es aquella en la cual la RM muestra escasa o ninguna alteración (± 50% de los casos) a pesar de que las pruebas bioquímicas sean compatibles con la enfermedad de Cushing. Es probable que en estos casos se trate de microadenomas extremadamente pequeños (< 5 mm) que escapan al poder de resolución de la RM o de síndromes ocultos de producción ectópica de ACTH (p. ej., carcinoides de bronquio, timo o páncreas), que simulan una enfermedad de Cushing. Salvo cuando se visualiza una imagen mayor de 6 mm en la hipófisis, el procedimiento aconsejado es el cateterismo selectivo de ambos senos petrosos inferiores, en el que se drenan las venas hipofisarias, midiendo el ACTH antes y después (2, 5 y 10 minutos) de la inyección de CRH (corticotropin-releasing hormone, antes conocido como corticotropin-releasing factor) o de desmopresina (análogo de la vasopresina que se usa en nuestro medio). Se trata de procedimientos complejos que deben realizar equipos especializados. El muestreo se hace simultáneamente en ambos senos y en una vena periférica; si se comprueba un gradiente central/periférico mayor de 3, es indicativo de origen hipofisario. En caso contrario, se debe iniciar la búsqueda de un origen ectópico, principalmente en el tórax (pulmón, timo) y el abdomen (páncreas), mediante una tomografía computarizada (TC) helicoidal, con contraste y sin él. Los tumores suprarrenales (dos tercios adenomas y un tercio carcinomas) productores de cortisol representan un 20 % de todas las causas. Son tumores de origen monoclonal que asientan sobre la c 01 teza suprarrenal. Si se trata de un adenoma, las manifestaciones clínicas se limitan a las del hipercortisolismo y no suelen acompañarse de signos de hiperandrogenismo, ya que secretan solo cortisol. El comienzo de los síntomas es insidioso y en el momento del diagnóstico es frecuente comprobar que tiene más de un año de evolución. En los estudios bioquímicos de los adenomas productores de cortisol se encuentran en forma característica los niveles de ACTH suprimidos, con niveles de cortisol aumentados; en los estudios por imágenes es común observar una imagen redondeada, por lo general única, cuyo tamaño no suele sobrepasar los 4 cm de diámetro, que deforma la glándula; es habitual que el resto de esta y la glándula contralateral estén atrofiadas.

5 En el caso del carcinoma suprarrenal, los hallazgos clínicos pueden ser de dos tipos: los causados por la masa tumoral y los que se deben al exceso hormonal. La mayoría de los tumores son de gran tamaño, comúnmente de más de 6 cm en el momento de la presentación y suelen comprimir e invadir las estructuras vecinas. Además, la presentación típica puede incluir dolor abdominal, masa palpable y pérdida de peso. Las metástasis aparecen en el pulmón ( 70 %), el hígado (40%), los ganglios linfáticos (4 0 - 70 %) y el hueso (3 0 %). Los carcinomas suprarrenales secretores de cortisol presentan los signos y síntomas típicos del síndrome de Cushing y su evolución tiende a ser rápida debido al crecimiento tumoral. La virilizacíón es un signo característico por la gran cantidad de andrógenos que secreta el tumor. La hipertensión y la hipopotasemía son más comunes que en el adenoma corticotropo, debido a la actividad mineralocorticoide de los altos niveles de cortisol y sus precursores. Los datos típicos de laboratorio en un carcinoma productor de cortisol incluyen niveles muy aumentados de CLU, ACTH suprimida, ausencia de supresión con 8 mg de dexametasona y, de modo característico, un nivel de S-DHEA muy elevado. La evaluación por imágenes (TC, RM) suele descubrir grandes masas, con invasión de las estructuras vecinas, necrosis, degeneración quística o calcificaciones. Otras causas menos frecuentes aún (< 10%) de síndrome de Cushing independiente de ACTH son la displasia suprarrenal nodular primaría pigmentada o hiperplasia mícronodular (primary pigmented nodular adrenocortícal disease: PPNAD), que en su forma familiar se asocia con mixomas cardíacos o cutáneos, manchas en la piel y otros tumores y constituye el síndrome de Carney (producido por mutaciones en el gen PRKARJA de la proteína-cinasa A) y la hiperplasia suprarrenal macronodular bilateral (bilateral macronodular adrenal hyperplasia: BMAH). El síndrome BMAH se describió en los últimos años como una forma de síndrome independiente de ACTH relacionado con la presencia de receptores “ilegítimos”; aberrantes o ectópicos en la corteza suprarrenal para GIP (péptido gastroinhibidor), noradrenalina, interleucinas, LH, glucagón, etc.