MUERTECELULAR.SEÑALIZACIÓNCELULAR



1.Términosparaaprender:

Apaf1.Reguladorclavedelavíaapoptóticamitocondrial,siendoelelementocentraldel

complejomultiméricodenominadoapoptosoma,formadotambiénporlaprocaspasa9yel

citocromoc.

Apoptosoma.Complejoproteicoenelqueseactivalacaspasa9parainiciarlaapoptosis

traslaliberacióndelcitocromocdelasmitocondrias.

Bak.Genmanipuladoquecodifica,juntoaBax,dosproteínasproapoptóticasdelafamilia

proteicaBCl2,quesonvitalesparadesencadenarlavíaapoptóticamitocondrial.

BCl2.Miembrodelafamiliadeproteínasqueregulanlamuertecelularprogramada.

Caspasa.Miembrodeunafamiliadeproteasasqueocasionanlamuertecelularprogramada.

Citocromoc.Unaproteínaperiféricadelamembranamitocondrialquetransportaelectrones

durantelafosforilaciónoxidativa.

Factordesupervivencia.Moléculadeseñalizaciónextracelularquedebeestarpresente

paraevitarlaapoptosis.

Muertecelularprogramada.Formafisiológicanormaldemuertecelularcaracterizadapor

laapoptosis.

LigandoFas.proteínademembranatipoIIde40kDamiembrodelafamiliadelfactorde

necrosistumoralqueestáaltamenteexpresadoenlinfocitosactivados.

Cascadadefosforilación.sellevaacaboenelprocesodeseñalizacióncelular.También

puedellamarseamplificacióndelaseñal.Estosedacuandolamoléculadeseñalización

activaunreceptoracopladoaunaproteínaG,lacualsedisociaensuspartesconformantes,

unadelascualessemueveparadaracabolacadenadereaccionesfosforilantes(adiciónde

gruposfosfato),lacualsedadeenzimasaenzimas(enzimastipocinasas).

Célulaendocrina.célulasespecíficasqueconformanlasglándulasendocrinas.

Hormona.Moléculadeseñalizaciónproducidasporlasglándulasendocrinasqueactúan

sobrecélulasenlugaresdistantesdelcuerpo.

Hormonaesteroide.Miembrodeungrupodehormonashidrofóbicas,comoestrógenoy

testosterona,queprovienendelcolesterol.

Mediadorlocal.Moléculaseñalizadorasecretadaqueactúaacortadistanciasobrelas

célulasadyacentes.

Óxidonítrico.Pequeñamoléculamuydifusivaampliamenteutilizadacomoseñal

intracelular.

Proteínaquinasa.Enzimaquefosforilaproteínasmediantelatransferenciadeungrupo

fosfatodesdeelATP

Proteínafosfatasa.Enzimaquereviertelaaccióndelasproteínasquinasasmediantela

retiradadelosgruposfosfatosdesderestosdeaminoácidosfosforilados.

Receptoracopladoacanaliónico.proteínareceptoraocomplejoproteicotransmembrana

queformauncanalreguladoporionesqueseabreenrespuestaalaunióndeunligandoala

caraexternadelcanal.

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MUERTE CELULAR. SEÑALIZACIÓN CELULAR

1. Términos para aprender: Apaf1. Regulador clave de la vía apoptótica mitocondrial, siendo el elemento central del complejo multimérico denominado apoptosoma, formado también por la procaspasa 9 y el citocromo c. Apoptosoma. Complejo proteico en el que se activa la caspasa 9 para iniciar la apoptosis tras la liberación del citocromo c de las mitocondrias. Bak. Gen manipulado que codifica, junto a Bax, dos proteínas pro apoptóticas de la familia proteica BCl 2, que son vitales para desencadenar la vía apoptótica mitocondrial. BCl2. Miembro de la familia de proteínas que regulan la muerte celular programada. Caspasa. Miembro de una familia de proteasas que ocasionan la muerte celular programada. Citocromo c. Una proteína periférica de la membrana mitocondrial que transporta electrones durante la fosforilación oxidativa. Factor de supervivencia. Molécula de señalización extracelular que debe estar presente para evitar la apoptosis. Muerte celular programada. Forma fisiológica normal de muerte celular caracterizada por la apoptosis. Ligando Fas. proteína de membrana tipo II de 40 kDa miembro de la familia del factor de necrosis tumoral que está altamente expresado en linfocitos activados. Cascada de fosforilación. se lleva a cabo en el proceso de señalización celular. También puede llamarse amplificación de la señal. Esto se da cuando la molécula de señalización activa un receptor acoplado a una proteína G, la cual se disocia en sus partes conformantes, una de las cuales se mueve para dar a cabo la cadena de reacciones fosforilantes (adición de grupos fosfato), la cual se da de enzimas a enzimas (enzimas tipo cinasas). Célula endocrina. células específicas que conforman las glándulas endocrinas. Hormona. Molécula de señalización producidas por las glándulas endocrinas que actúan sobre células en lugares distantes del cuerpo. Hormona esteroide. Miembro de un grupo de hormonas hidrofóbicas, como estrógeno y testosterona, que provienen del colesterol. Mediador local. Molécula señalizadora secretada que actúa a corta distancia sobre las células adyacentes. Óxido nítrico. Pequeña molécula muy difusiva ampliamente utilizada como señal intracelular. Proteína quinasa. Enzima que fosforila proteínas mediante la transferencia de un grupo fosfato desde el ATP Proteína fosfatasa. Enzima que revierte la acción de las proteínas quinasas mediante la retirada de los grupos fosfatos desde restos de aminoácidos fosforilados. Receptor acoplado a canal iónico. proteína receptora o complejo proteico transmembrana que forma un canal regulado por iones que se abre en respuesta a la unión de un ligando a la cara externa del canal.

Receptor acoplado a proteína G. Receptor caracterizado por siete a hélices acopladas a la membrana. La unión del ligando provoca un cambio conformacional que activa una proteína G. Segundo mensajero. Compuesto cuyo metabolismo se ve modificado como resultado de una interacción ligando receptor; actúa como un transductor de señal regulando otros procesos intracelulares.

2. Verdadero/falso: En los tejidos adultos normales, la muerte celular normalmente se equilibra con la división celular. Verdadero. Cada organismo tiene un número determinado de células, las cuales son renovadas para evitar que éstas puedan sufrir muerte celular o dividirse sin control produciendo un tumor. Las células de los mamíferos que no tienen citocromo c deberían ser resistentes a la apoptosis inducida por la luz UV. Falsa. La radiación ultravioleta es responsable de mutaciones puntuales en genes relevantes, por ello el cáncer de piel es uno de los más frecuentes en los humanos. No hay diferencias fundamentales entre las moléculas de señalización que se unen a receptores de superficie celular y las que se unen a receptores intracelulares. Verdadero. Depende fundamentalmente de que la molécula receptora sea hidrofóbica o hidrofílica, situándose en el caso de las hidrofílicas en las membrana celular.

Problemas:

3. En la apoptosis, la célula se destruye a sí misma desde el interior y evita la liberación del contenido celular al espacio extracelular. ¿Cuáles podrían ser las consecuencias si la muerte celular programada no se realizará de una forma tan cuidadosa y ordenada? Compare las reglas de la proliferación celular y de la apoptosis en un animal con las reglas que gobiernan el comportamiento humano en sociedad. ¿Qué le ocurriría a un animal si sus células se comportan como habitualmente se comportan las personas en nuestra sociedad? ¿Se podrían aplicar las reglas que gobiernan la proliferación celular a las sociedades humanas? Los causantes de la muerte celular programada podrían ser capaces de infectar otras células, ya que su destrucción está mucho mejor controlada y es mucho más sencilla dentro de un compartimento, no dispersa por el organismo. En lo que concierne a la sociedad humana, la media de hijos por pareja (hoy en día) está en 1.5 hijos. Al comparar esta media con el número de células hijas de una única célula madre llegamos a un absurdo puesto que, solo con el ejemplo de una célula cigoto, la cual se desarrollará en un ser humano con un número estimado de células del orden de 10^14, observamos que, en cuanto a reproducción, dos células pueden dar lugar a 2 o 4 células hijas.

5. Una función importante de Fas y del ligando Fas es mediar en la eliminación de células tumorales por los linfocitos citotóxicos. En un estudio de 35 tumores primarios de colon y pulmón, se detectó que la mitad tenían amplificado y sobre expresaban un gen que codifica una proteína de secreción que se une al ligando Fas. ¿Por qué cree que la sobreexpresión de esta proteína puede contribuir a la supervivencia de estas células tumorales? Razone la respuesta. El agotamiento de los factores de crecimiento se considera otra forma de estrés celular que activa la vía intrínseca de la apoptosis. En este caso, la apoptosis depende de señalización que favorece la supervivencia de las células adecuadas. Fas y ligando Fas son los responsables de activar las caspasas efectoras para que se produzca la muerte celular. Si estas proteínas que se unen al ligando Fas los inactivan, entonces las caspasas efectoras de la muerte celular no se activan, por lo que las células sobreviven. 6. Uno de los primeros argumentos en contra de la participación de las mitocondrias en la apoptosis se basó en la observación de que células mutantes de mamíferos que carecen de DNA mitocondrial experimentan apoptosis con normalidad. También se pueden proteger de la apoptosis mediante la sobreexpresión de Bcl 2. Estas líneas celulares mutantes contienen mitocondrias que carecen de todas las proteínas codificadas por el genoma mitocondrial. Por consiguiente, no pueden fabricar ATP mediante la fosforilación oxidativa y dependen por completo de la glucólisis para satisfacer sus necesidades energéticas. Sin embargo, estas células llevan a cabo la apoptosis mediada por el citocromo c. ¿Cómo supone que lo hacen? Para que se produzca la apoptosis, el citocromo c debe ser liberado al citosol. En caso de que la célula no posea mitocondrias, ubicación del citocromo c, la célula busca la forma de incluirlo en el interior celular desde otras células por medio de la comunicación celular. 7. Los ratones que son deficientes en Apaf1 (Apaf1 / ) o en la caspasa 9 (Casp / ) mueren poco antes de nacer y muestran un conjunto característico de anormalidades, incluyendo un crecimiento excesivo del cerebro y la formación de protrusiones craneales. ¿Por qué cree que aparecen estas anormalidades en los ratones deficientes? Los ratones que son deficientes en Apaf1 o en caspasa 9 son deficientes en la apoptosis dependiente del citocromo c. La apoptosis es un acontecimiento crucial en el desarrollo, ya que permite que el exceso de neuronas sea eliminado. La magnitud del crecimiento del cerebro y del tamaño de las protrusiones craneales indican que la muerte celular en el cerebro en desarrollo tiene que ser masiva. Los dramáticos efectos de las deficiencias en Apaf1 y caspasa 9 sugieren que la vía apoptótica dependiente del citocromo c , vía intrínseca, tiene que ser muy importante en el desarrollo del cerebro. 8. Los cirujanos utilizan la succinilcolina, que es un análogo de la acetilcolina, como relajante muscular. Esta práctica requiere tener mucho cuidado porque algunos pacientes se recuperan de una manera demasiado lenta de esta parálisis con

consecuencias que amenazan incluso la vida. Estas personas son deficientes en una enzima llamada pseudocolinesterasa, que se encuentra por lo general en sangre, donde lentamente inactiva la succinilcolina mediante su hidrólisis a succinato y colina. Si la succinilcolina es un análogo de la acetilcolina, ¿por qué cree que causa relajación muscular y no contracción como la acetilcolina? Los neurotransmisores llevan señales de neurona a neurona o de neurona a otra célula diana. Con la llegada de un potencial de acción al terminal de la neurona se activa la señal de liberación de neurotransmisores, los cuales, una vez liberados, difunden a través del espacio sináptico y se unen a los receptores de superficie de la célula diana. Para esta caso en particular tenemos que el receptor es un canal iónico regulado por ligando. El neurotransmisor que se une al receptor induce a un cambio conformacional para que dicho canal se abra. La succinilcolina es un análogo de la acetilcolina capaz de inducir dicho cambio conformacional y así llevar a cabo el resto del proceso que ya no depende del neurotransmisor en sí, debido a lo cual su composición es indiferente.

9. ¿A qué se debe que células distintas puedan responder de manera diferente a la misma molécula señalizadora, incluso cuando estas células tienen los mismos receptores? Porque el comportamiento celular tras la señalización está regulado por los mecanismos propios de cada célula. 10. Un incremento en la concentración de GMP cíclico en las células de la musculatura lisa del pene causa una relajación de los vasos sanguíneos y desencadenan una erección. Explique de qué forma la molécula señal NO y el fármaco Viagra producen un aumento en el GMP cíclico. Para realizar la síntesis del GMP cíclico es necesario que el NO difunda hasta las células del músculo liso, activando la guanilil ciclasa., resultando en la erección del pene. El fármaco Viagra actúa inhibiendo la enzima fosfodiesterasa tipo 5 específica de GMPc , encargada de promover la degradación del GMPc. De esta forma se produce nuevamente GMPc, induciendo así la correcta relajación y vasodilatación del pene. 11. Durante una maratón, los corredores gastan considerablemente sus reservas internas de glucógeno (carbohidrato) y de triglicéridos (lípido) como combustible para la contracción muscular. Al principio, la energía proviene sobre todo de los carbohidratos y se utilizan cantidades crecientes de lípidos a medida que la carrera avanza. Si los corredores terminan sus reservas musculares de glucógeno antes de que acaben la carrera, entonces padecen lo que se conoce como "el muro", un estado de bajo rendimiento que aparece como consecuencia de que los ácidos grasos que provienen de la degradación de los triglicéridos no pueden ser transportados a los músculos de manera lo bastante rápida como para mantener el máximo esfuerzo. Un truco que los corredores de maratón utilizan para evitar "el muro" es beber una taza

Seminario 7, Apuntes de Biología Celular

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