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Las características morfológicas de las células apoptóticas, incluyendo su encondensamiento, colapso del citoesqueleto y desensamblaje de la envuelta nuclear. Se comparan las diferencias entre la apoptosis y la necrosis, y se discuten sus funciones en el desarrollo y en individuos adultos. Además, se abordan los cambios químicos que ocurren en las células apoptóticas, como el corte del adn, la transporte de fosfatidilserina y la pérdida del potencial de la membrana interna de la mitocondria.
Tipo: Apuntes
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Características morfológicas de las células apoptóticas. Se encogen y condensan Su citoesqueleto se colapsa La envuelta nuclear se desensambla La cromatina se condensa y fragmenta Se forman bultos en la superficie que se pueden romper en fragmentos rodeados de membrana: cuerpos apoptóticos.
Diferencias entre necrosis y apoptosis La apoptosis es un tipo de muerte celular programada en la que una célula vecina (o macrófago) fagocita rápidamente los cuerpos apoptóticos antes de que puedan derramar su contenido. Así no la célula muere limpiamente y es eliminada sin que cause una respuesta inflamatoria dañina. La necrosis se da cuando la célula muere por accidente. Las células necróticas se hinchan y estallan, soltando sus contenidos a su alrededor y desencadenando una respuesta inflamatoria.
Funciones de la apoptosis en el desarrollo y en individuos adultos En el desarrollo -elimina células indeseadas (generalmente por apoptosis): por ej, ayuda a escul- pir las manos y pies durante el desarrollo embrionario -elimina células cuando su estructura ya no se necesita; en la metamorfosis, mue- ren las células de la cola del renacuajo -en muchos otros casos, la muerte celular ayuda a controlar el número de células -funciona como sistema de control de calidad en el desarrollo: elimina células anormales, están mal ubicadas, no son funcionales o son potencialmente peli- grosas para el animal En adultos -elimina la mayoría de los linfocitos activados por una infección, después de que han ayudado a destruir los microbios responsables
Cambios químicos de las células apoptóticas. -corte del ADN cromosómico : una endonucleasa (enzima que degrada el ADN ) corta el ADN en fragmentos, que se separan en forma de escalera de mano, cuando se estudian en electroforesis en gel; el corte del ADN genera muchos extremos de ADN, que se pueden marcar en núcleos apoptóticos -transporte de la fosfatidilserina a la hemicapa externa de la membrana plasmática: sirve para señalar a las células vecinas y macrófagos que fagociten a la célula moribunda; la fagocitosis dependiente de fosfatidilserina, inhibe la producción de proteínas inductoras de la inflamación, por parte de la célula fagocítica. La fosfatidilserina funciona como marcador de células apoptóticas. -pérdida del potencial de la membrana interna de la mitocondria : esto hace que proteínas mitocondriales como el citocromo c, sean liberadas generalmente del espacio intermembrana durante la apoptosis; la presencia del citocromo c el citosol, se puede usar como otro marcador de apoptosis.
Características y función de las caspasas.
Las caspasas son unas proteasas muy conservadas de las que depende la maquinaria de apoptosis. Cortan las células apoptóticas en ácidos aspárticos específicos. Son sintetizadas de forma inactiva (procaspasas) y activadas por otras caspasas por corte proteolítico. Son heterodímeros formados por una subunidad grande y otra pequeña que se activan uniéndose a otros. Así producen una cascada proteolítica que amplifica la señal de muerte extendiéndola por toda la célula. Esta señal es irreversible. Las procaspasas son producidas continuamente por las células en crecimiento. Así que la maquinaria apoptótica siempre está lista, sólo necesita una señal que la active.
Tipos de caspasas. Las procaspasas iniciadoras, al principio de la cascada proteolítica. Cuando se activan cortan y activan a las caspasas ejecutoras (efectoras) que a su vez activan a otras caspasas ejecutoras y a proteínas blanco específicas. Las procaspasas inciadoras tienen un prodominio que contiene un dominio de reclutamiento (CARD) que las ayuda a ensamblarse con proteínas adaptadoras en el complejo de activación en las células que reciben una señal de apoptosis.
Proteínas blanco finales de las caspasas. -Las laminas: cuando son cortadas se produce la rotura irreversible de la lamina nuclear -Las proteínas que mantienen las endonucleasas inactivas: cuando las cortan liberan las endonucleasas y cortan el ADN del núcleo. -Componentes del citoesqueleto y proteínas de adhesión célula-célula: su corte hace que la célula apoptotica se separe de sus vecinas y la pueda fagocitar otra célula vecina.
Ruta de activación extrínseca de las caspasas: moléculas implicadas. Se activa por proteínas señal extracelulares que se unen a receptores de muerte de las células y desencadenan la apoptosis. Los ligandos son homtrímeros que están relacionados estructuralmente y forman parte de la familia de las TNF (factor de necrosis tumoral) de las proteínas señal. Los receptores son proteínas transmembrana. Tienen un dominio extracelular al que se unen estos ligandos y un dominio intracelular de muerte que es necesario para se active el programa apoptótico. Son también homotrímeros y pertenecen a la familia de receptores TNF, incluyen un receptor para el propio TNF y otro de muerte Fas. Cuando se activan los dominios de muerte de las colas citosólicas de los receptores, reclutan proteínas adapatadoras que reclutan procaspasas iniciadoras que (pro-caspasas-8, -10 o amabas) formando un complejo señal inductor de muerte (DISCO) que las activa. Entonces estas activan corriente abajo a caspasas ejecutoras para inducir la apoptosis.
Inhibición de la ruta extrínseca. Muchas células producen proteínas inhibidoras que actúan extracelular o intracelularmente para contener la ruta extrínseca. Ayudan a evitar la activación inadecuada de estas rutas de la apoptosis: -Receptores señuelo: Se unen al ligando pero no tienen el dominio de muerte, por lo que no pueden inducir la apoptosis. El señuelo actúa como inhibidor competitivo de los receptores de muerte -Proteínas intracelulales de bloqueo (como FLIP): parecidas a las caspasas iniciadoras pero sin dominio proteolítico. Compiten con las procaspasas 8 y 10 por su sitio de unión a DISCO. Así inhiben la activación de las procaspasas iniciadoras.
En Drosophila , la supresión de la apoptosis se debe principalmente a unas proteínas inhibidoras de las caspasas llamadas IAPs. Estas proteínas tienen uno o más dominios ( BIR ), por los que se unen a, e inhiben a caspasas activadas. Algunas IAPs ubiquitinan a las caspasas, llevándolas a destrucción por proteo- somas. De este modo, las IAPs establecen un umbral inhibidor, que las caspasas activadas deben superar para desencadenar apoptosis. Esta barrera inhibidora de las IAPs, puede ser neutralizada por proteínas anti-IAP (Smac/ DIABLO) , al menos en Drosophila. Se liberan del espacio intermembrana mitocondrial en respuesta a varios estímulos intrínsecos de apoptosis. Tienen un motivo N-terminal de unión a IAP ( al dominio BIR ), que evita que la IAP se una a la caspasa. El equilibrio entre IAPs y anti-IAPs está muy regulado y es crucial para controlar la apoptosis en la mosca.
Funcionamiento de las señales de supervivencia. Las moléculas señal extracelulares que se unen a receptores de la superficie y que inhiben la apoptosis se llaman factores de supervivencia. Los factores de supervivencia pueden: -estimular y aumentar la producción de proteínas Bcl2 antia- poptóticas (Bcl2 o Bcl-XL) -inhibir la función de proteínas proapop- tóticas Bcl2 del grupo BH -en Drosophila , algunos factores fosforilan e inactivan proteínas anti-IAP , lo que capacita a las IAPs a suprimir la apoptosis. Cuando las células de mamífero son privadas de factores de supervivencia, se suicidan. Lo hacen produciendo y activando proteínas proapoptóticas BH3, que activan la ru- ta intrínseca de apoptosis.
Cuando no hay factor se supervivencia, la proteína pro- apoptótica Bad (de la subfamilia BH3) se une a las proteínas antiopopticas y las inhibe. Quedan activas Bax y Bak, sale citocromo c y se activa la ruta intrínseca. Cuando hay señal de supervivencia, se activa la ruta PI3 quinasa, lo que conduce a la acti- vación de PKB (Akt); esta fosforila a Bad que entonces es secuestrada por la proteína 14- 3-3. No puede inhibir a las proteínas antiapoptóticas por lo que estas inhiben a las pro apoptóticas (Bax). No se libera citocromo C, no hay apoptosis.
Patologías relacionadas con la apoptosis. Hay muchas enfermedades humanas en las que sufren apoptosis un número ex- cesivo de células, lo que contribuye a daño tisular. Ocurre en los ataques al corazón y las embolias o derrames. En estos casos, muchas células mueren por necrosis, pero algunas de las células menos afectadas mueren por apoptosis. Hay otras patologías en las que mueren por apoptosis menos células de las que debieran: -enfermedades autoinmunes : mutaciones que inactivan genes que codifican el receptor de muerte Fas o su ligandos, evitan la muerte normal de algunos linfocitos. Estas células se acumulan en cantidades excesivas en el bazo y otros órganos linfoides y reaccionan contra los propios tejidos del individuo -cáncer: la disminución de la apoptosis contribuye a la formación de muchos tumores: las células cancerosas a menudo regulan anormalmente el programa apoptótico. En el linfoma de células B humano se produce un exceso de Bcl2 , lo que inhibe la apoptosis prolongando la
supervivencia de las células y aumentando su número. También disminuye la sensibilidad de las células a fármacos anticancerosos que tienen que producir apoptosis en la célula cancerosa.