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INTRODUCCIÓN
DEFINICION DE SINDROME URÉMICO HEMOLITICO (SUH)
El síndrome urémico-hemolítico (SUH) es una entidad clínica y anatomo-patológica caracterizada por presentación aguda de daño renal, anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia, que puede afectar otros parénquimas como intestino, sistema nervioso central, páncreas, corazón e hígado. 1- TIPOS DE SUH En el lenguaje médico común el nombre de SUH diarrea positivo (SUH d+) o SUH típico describe la forma más frecuente de SUH en niños debido al daño provocado por la toxina de Shiga (TxS) 1, 2 y sus variantes, producida por la bacteria Escherichia coli, principalmente la cepa 0157:H7 o Shigella. Como contraposición, la denominación de SUH atípico (SUHa) ha sido utilizada para describir cualquier SUH no debido a TxS. Otra denominación para el SUHa ha sido SUH diarrea negativo (SUH d-) debido a la ausencia de diarrea sanguinolenta previa, característica del SUH d+. Sin embargo, se han descripto pacientes con SUHa con pródromo de gastroenteritis. 3-4 Por otro lado, se han encontrado SUH típico en niños por E. coli productora de TxS luego de infecciones que no son colitis, como la infección urinaria. 5 A. SUH TIPICO El SUH diarrea positivo (SUH d+) o SUH típico comprende el 90% de los casos de SUH en niños. Como ya mencionamos, es debido al daño producido por la toxina de Shiga (TxS) 1, 2 y sus variantes, producida por la bacteria Escherichia coli, principalmente la cepa 0157:H7 o Shigella. ETIOPATOGENIA Se denomina Escherichia coli entero-hemorrágica (ECEH) a aquella con capacidad de provocar
diarrea con sangre en humanos, con o sin SUH. La ECEH tiene varios factores de virulencia, pero el más importante es la toxina de Shiga (codificada por un bacteriófago), toxina responsable de daño al endotelio vascular (colitis hemorrágica) y de los efectos sistémicos de la infección, como el SUH. La TxS tiene dos subunidades: A y B. En el órgano blanco afectado la subunidad B reconoce y se une a receptores glicolípidos en la superficie de la célula. En humanos este receptor es la globotriosilceramida (GB3), altamente expresada en células tubulares de riñón, cerebro, intestino y endotelio. Luego de su unión a la superficie, por endocitosis penetra a la célula, es trasportada al aparato de Golgi y luego al retículo endoplásmico, donde inactiva a la subunidad 60S de los ribosomas eucariotas, con disrupción del ARN ribosomal e inhibición de la síntesis proteica. 49 La EHEC no tiene propiedades entero-invasivas, y los pacientes afectados no desarrollan septicemia. Otras células podrían estar involucradas en la patogenia del SUH típico, como el podocito, componente central de la membrana de filtración glomerular, que produce y secreta el factor de crecimiento vascular y endotelial (VEFG), factor paracrino vital en la manutención de la salud del endotelio glomerular y que también expresan GB350. El VEGF estimula la expresión de DAF (Decay accelerating factor o CD55), proteína de membrana reguladora del sistema del complemento que bloquea la formación del complejo de ataque de membrana y por ende la lisis de la celula blanco. 51- La toxina de Shiga también tiene como blanco de daño al podocito, pudiendo reducir la expresión del VEGF y de DAF53. Los términos TxS y verotoxina son equivalentes, aunque el primero se utiliza con más frecuencia en la
Cuadro Clínico: En la práctica clínica diaria el diagnóstico de SUH en niños se realiza en base a los hallazgos clínicos y de laboratorio previamente descriptos: pródromo de gastroenteritis (diarrea sanguinolenta en los dos tercios de los casos, como consecuencia del daño local en los vasos del colon producido por la TxS liberada), seguido por la triada de anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia y fallo renal agudo, de instalación brusca en un paciente previamente sano. Es una complicación presente en el 10% de las infecciones por ECEH. Comienza 4 días luego del comienzo de la diarrea (rango: 1-10 días), cuando ésta comienza a mejorar (FIGURA 2). Poco frecuente en menores de 6 meses y niños mayores, la edad pico de presentación es entre 1 y 5 años. El diagnostico de SUH por TXs no debe basarse en los resultados del cultivo microbiano, aunque un resultado positivo avala el diagnóstico. En Argentina se confirman el 60% de los casos. 9- La palidez y oliguria preceden el comienzo clínico del SUH. Algunos pacientes se muestran deshidratados e hipovolémicos, otros hipervolémicos. La hipertensión de inicio no es frecuente. El compromiso intestinal por la TxS puede manifestarse como prolapso rectal, invaginación, peritonitis, colitis y hemorragia e infarto de todas las capas del intestino. Son emergencias quirúrgicas la dilatación tóxica del colon, la perforación y la hemorragia masiva, a sospechar éstas en un niño con shock e hipoperfusión. Este síndrome puede también afectar el sistema nervioso central (SNC) hasta en el 20% de los casos, el páncreas (hasta el 10%), el hígado y el miocardio. 11 Existe alguna evidencia de que el compromiso neurológico severo (convulsiones, coma, accidente cerebro vascular, hemiparesia y ceguera cortical) es una complicación extrarrenal que se asocia con severidad de la enfermedad renal. 12
B. SUH ATÍPICO
Es un grupo heterogéneo de desórdenes responsable del 10% de los casos en niños que cursan con SUH (no debido a TxS). Incluyen:
- SUH ATÍPICO SECUNDARIO La causa más frecuente es el SUH secundario a infección por Streptococo pneumoniae. 54 Otros agentes descriptos son el virus N1H155, y, en pacientes con trasplantes el citomegalovirus (CMV) 56 y el virus parvo B1957. 58 Con mucho menor frecuencia se lo describe asociado con drogas inmunosupresoras (ciclosporina, tacrolimus 59, sirolimus 60), agentes quimioterápicos (mitomicina C 61, bleomicina 61 o cisplatino), otras drogas como la quinina 62 y anticonceptivos orales 61, clopidogrel 63 y radiaciones ionizantes 64. También en trasplante de medula ósea, pareciendo estar relacionado a radioterapia o a infecciones luego del trasplante. 65- Otras condiciones asociadas son la hipertensión arterial maligna 67 y enfermedades sistémicas (lupus 68, esclerodermia 69, síndrome antifosfolipídico 70). Un raro defecto en el metabolismo de la cobalamina o vitamina B12, generalmente debido a una mutación homocigota en el gen de la enzima metilenetetrahidrofolato reductasa, puede manifestarse con SUH en neonatos y lactantes < 6 meses. 71 Dicha enzima convierte el ácido metil-malónico en succinil-CoA. Los niños afectados tienen acidemia metilmalónica con homocistinuria. 72 El hallazgo por cromatografía de homocisteína y metilmalonato elevados en orina, y de metionina descendida en plasma sugiere el diagnóstico. La confirmación del defecto se realiza por investigación genética de mutaciones en el gen responsable del defecto, en el cromosoma 1p34. El pronóstico de dicha enfermedad se relaciona a la precocidad del tratamiento sustitutivo, que incluye hidroxicobalamina, carnitina y ácido folinico. 73 TRATAMIENTO
- Todo paciente con sospecha de SUH típico o atípico tiene criterio de internación.
- Aporte hídrico: Valorar el estado de hidratación del paciente al ingreso mediante examen físico y control de signos vitales: peso, tensión arterial, frecuencia cardíaca y frecuencia respiratoria.
Fósforo: En niños con SUH e IRA la hiperfosfatemia es frecuente. El valor de fósforo sérico a alcanzar es de 4 a 6 mg/dl en niños de 1 a 12 años y de 3.5 a 5.5 mg/dl en adolescentes. Se recomienda restricción del fósforo en la dieta (restricción proteica) e indicación de quelantes del fósforo vía oral (V.O.): carbonato de calcio VO a 8 g/1.73 m2 de superficie corporal. Evitar la administración de compuestos con aluminio y antiácidos que contengan Mg o citrato. Calcio: La hipocalcemia es frecuente en la IRA. En presencia de acidosis metabólica la fracción de calcio iónico aumenta. El aporte de bicarbonato para corrección de la acidosis metabólica puede disminuir la concentración de calcio iónico y precipitar síntomas de hipocalcemia. Si la hipocalcemia es sintomática y/o se requiere corrección con bicarbonato EV para tratar la hiperkalemia, se recomienda administrar gluconato de calcio al 10% (90 mg de Ca elemental cada 10 ml EV) a 1ml/kg (dosis máxima: 1-2 g) en 30 a 60 minutos con monitoreo ECG.
- Manejo de la acidosis: La acidosis metabólica es también frecuente. El objetivo del tratamiento es mantener un bicarbonato sérico de 22-24 mEq/l y un pH >7.20. En el paciente con IRA sin sobrecarga de volumen y sin criterios de diálisis indicar aporte de bicarbonato para corrección del déficit excepto en casos de acidosis leve. La acidosis metabólica con hipervolemia y/o hipernatremia tiene indicación de diálisis.
- Corrección de la anemia: En pacientes con Hb entre 7-10 g/dl puede considerarse el uso de concentrado de glóbulos rojos (CGR) cuando hay signos, síntomas o evidencia objetiva de incapacidad de satisfacer la demanda tisular de O2. (NIVEL DE EVIDENCIA MEDIO - RECOMENDACIÓN FUERTE) En pacientes asintomáticos el uso de CGR es apropiado cuando la Hb es <7g/dl. (NIVEL DE EVIDENCIA BAJO - RECOMENDACIÓN FUERTE) Si el paciente requiriese diálisis, indicar la transfusión durante la diálisis para minimizar riesgo de hipervolemia e hiperkalemia.
- Trombocitopenia: La transfusión profiláctica de plaquetas no está indicada. Se recomienda fuertemente la consulta al médico hematólogo para el tratamiento médico no transfusional (a excepción de pacientes con hemorragia de SNC, de fondo de ojo o gastrointestinal activa). (NIVEL DE
EVIDENCIA ALTO – RECOMENDACIÓN FUERTE)
En el paciente con plaquetopenia ≤ 50.000/mm3 que requiera procedimiento invasivo indicar infusión de plaquetas. (NIVEL DE EVIDENCIA BAJO - RECOMENDACIÓN FUERTE)
- Nutrición: Fijar una meta calórica no < 120 cal/kg en lactantes y de 1300-1600 cal/día en niños mayores. Administrar un aporte proteico no menor a las recomendaciones dietéticas (RDA) para edad con por lo menos el 70% del mismo con proteínas de alto valor biológico. Restringir el aporte de sodio, potasio y fósforo. Utilizar de preferencia la VO, de ser necesario utilizar SNG. Considerar el uso de leche maternizada enriquecida con polimerosa y aceite o triglicéridos de cadena mediana (TCM) o leche libre de lactosa si el paciente presenta aun diarrea. Evitar restricción de la ingesta proteica con el objeto de prevenir o retrasar el inicio de la diálisis. (NIVEL DE EVIDENCIA MEDIO - RECOMENDACIÓN DÉBIL)
- Manejo de la hipertensión arterial: La hipertensión arterial se define como TAS y/o TAD > Pc 95 para sexo, edad y talla en 3 o más registros y suele ser por sobrecarga de volumen. La elección del tratamiento depende del grado de hipertensión, la clínica acompañante y la respuesta a diuréticos. Se sugiere la indicación de bloqueantes cálcicos como tratamiento inicial: Nifedipina: 2.5-5 mg cada 24 hs (dosis máxima: 10 g en adultos) Amlodipina: 0.25-0.5 mg/kg cada 12-24 hs (dosis máxima: 10 mg o 3 mg/kg/día, hasta 120 mg/día) No utilizar inhibidores de enzima de conversión (enalapril) dado el riesgo de reducción de la perfusión renal y agravamiento de la IRA. (NIVEL DE EVIDENCIA MEDIO - RECOMENDACIÓN FUERTE)
- Tratamiento de reemplazo de la función renal: La elección de la terapia dialítica de reemplazo depende de la clínica y localización del paciente y de la disponibilidad y/o experiencia dialítica.
del SNC, colitis hemorrágica, o leucocitosis con neutrofilia al inicio de la enfermedad y la prolongación de los días de anuria. B. SUH ATÍPICO (SUHa)
- SUH ATÍPICO SECUNDARIO: En pacientes con SUH atípico por sepsis a neumococo: se recomienda evitar la utilización de plasma, plasmaféresis o GR no lavados que pueden agravar la hemolisis. (NIVEL DE EVIDENCIA BAJO - RECOMENDACIÓN DÉBIL) En el SUH atípico asociado a Von Willebrand: pueden indicarse infusión profiláctica de plasma fresco en las formas familiares, o plasmaféresis con aporte de plasma fresco en las formas adquiridas, asociado a esteroides. (NIVEL DE EVIDENCIA BAJO - RECOMENDACIÓN FUERTE) En pacientes con respuesta subóoptima al tratamiento estándar y en las recaídas podría estar indicado el uso de rituximab. (NIVEL DE EVIDENCIA BAJO - RECOMENDACIÓN DÉBIL)
- SUH ATÍPICO PRIMARIO: Sospecharlo siempre en neonatos y niños <6 meses con signos clínicos y de laboratorio de SUH (anemia hemolítica microangiopática, plaquetopenia y deterioro de función renal) y ausencia de pródromo gastrointestinal. (FIGURA 3) Considerar como signos característicos: falta de pródromo gastrointestinal, comienzo insidioso o brusco en formas post-infecciosas, evento desencadenante (infección de vía aérea superior, diarrea o embarazo), ausencia de estacionalidad, evolución prolongada previa al desarrollo de IRA, hipertensión arterial severa, evolución con recaídas, fallo renal progresivo y permanente, afectación familiar. Obtener las muestras de sangre para el diagnóstico siempre antes de la infusión de plasma o de plasmaféresis, excepto para el estudio de la expresión de proteína cofactor de membrana
(MCP) en leucocitos de sangre periférica. Solicitar como estudios iniciales: CH50, C3, C4 y niveles séricos de trombomodulina. TRATAMIENTO DEL SUHa
- Tratamiento de soporte: En todo paciente con SUHa realizar la derivación a un centro de tratamiento que cuente con Unidad de Nefrología Pediátrica y UCI. La infusión de plaquetas sólo está indicada en caso de sangrado activo o procedimiento quirúrgico o invasivo en pacientes con recuento de plaquetas < 50.000/mm3. Efectuar diálisis peritoneal o considerar colocación de acceso venoso central para hemodiálisis en niños mayores o tratamiento con plasma (NIVEL DE EVIDENCIA BAJO - RECOMENDACIÓN FUERTE) El tratamiento con plasma se considera como primera opción terapéutica (NIVEL DE VIDENCIA BAJO - RECOMENDACIÓN FUERTE). Se recomienda comenzar con plasmaféresis, con intercambio de 1½ volumen de plasma por sesión, y de no poder realizarse, aporte de plasma fresco congelado (PFC) a 10-20 ml/kg dentro de las 24 horas de la sospecha diagnóstica. (NIVEL DE EVIDENCIA BAJO - RECOMENDACIÓN FUERTE). Asociar monitoreo hemodinámico estricto. Continuar en forma diaria hasta normalización del recuento de plaquetas, LDH, haptoglobina y Hb y mejoría de la función renal. Espaciar a 5 y luego 3 veces a la semana durante 2 semanas cada intervalo, adecuando luego la frecuencia a la evolución clínica y déficit de factor. (NIVEL DE EVIDENCIA BAJO - RECOMENDACIÓN DÉBIL) En caso de infecciones, desencadenante frecuente de recaídas, se recomienda un estricto control clínico y de laboratorio para el diagnóstico y tratamiento precoz. (NIVEL DE EVIDENCIA BAJO – RECOMENDACIÓN FUERTE)
- Tratamiento con inhibidores del complemento: En Argentina el uso de inhibidores del complemento (eculizumab, SOLIRIS®) se considera una tecnología sanitaria emergente para el tratamiento del SUHa primario.
BIBLIOGRAFÍA:
GAP 2014: MANEJO DEL SÍNDROME URÉMICO-HEMOLÍTICO, Fecha de última revisión: Junio de 2014, AUTOR: Dra. Marta Monteverde (Servicio de Nefrología HG), REVISORES: Dra. Liliana Briones (Jefe Servicio de Nefrología HG), Dra. Ana Lorusso (Servicio de Clínica Pediátrica HG).
