¡Descarga El Sistema de Complemento: Mecanismos, Funciones e Implicaciones en la Inmunidad y más Apuntes en PDF de Inmunología solo en Docsity!
Importancia del Sistema de Complemento
Activación del Sistema de Complemento 4 vías: la vía clásica, la vía de la lectina, la vía alterna y la vía de ataque a la membrana (vía lítica). Tanto la vía clásica como la alterna conducen a la activación de C5 convertasa y producen C5b que es esencial para la activación de la vía de ataque a la membrana vía clásica, la primera vía descubierta bajo condiciones fisiológicas normales, se inicia con el complejo antígeno-anticuerpo. Una sola molécula de inmunoglobulina M (IgM) sobre una superficie antigénica, o dos moléculas de inmunoglobulina G (IgG) , que reaccionan con el antígeno, pueden unirse y activar el primer componente de la vía C1 , que tiene tres proteínas diferentes (C1q, C1r y C1s) mantenidos juntos por iones calcio. Aquí se inicia una cascada hasta C el orden de los números no corresponde a la secuencia de la reacción. Muchos de sus productos cumplen funciones importantes de defensa del organismo, pero algunos pueden tener efectos nocivos si no se regulan (si producen en exceso o muy poco). Existen algunos activadores no inmunológicos de esta vía; como cepas de E. coli y Salmonella, de baja virulencia, virus tal como el de la parainfluenza o VIH, e incluso algunas células apoptóticas, que interactúan directamente con C1q , dando lugar a la activación de C1 , y a su vez la activación del sistema clásico en ausencia de anticuerpo. Esto puede ayudar a los procesos de defensa naturales del organismo. Otras estructuras como cristales de urato, proteínas básicas mielínicas, endotoxinas bacterianas, DNA desnaturalizado, y poli aniones como la heparina, también pueden activar directamente esta vía. Por ejemplo, la activación por cristales de urato contribuye a la inflamación asociada a la gota (2). vía alternativa, para su activación no se requiere la presencia del anticuerpo , porque es un mecanismo de defensa importante en los estadios iniciales de la infección cuando todavía no se han sintetizado cantidades importantes de anticuerpos Es continua a un nivel bajo y solo cuando hay factores específicos se amplifica, se encuentra en dos estados: Reposo y Activación
En reposo , en condiciones normales, en el plasma, el factor C3 se divide continuamente y lento, en un proceso que se denomina marcapasos de C3 , dando lugar a C3b y quedando así su enlace tioester interno expuesto. Si no se une a la superficie de algún microorganismo C3b permanece en fase fluida y se combina con una molécula de agua, quedando así su enlace tioester hidrolizado y el C3b inactivo. Para su activación, C3 requiere de los Factores B y D y del catión Mg++ , todos presentes en el suero normal, luego se produce hidrólisis espontánea de enlaces tioester desencadenando las demás reacciones en cascada. Cuando C3b se une a las membranas de bacterias, hongos y parásitos, los mecanismos de regulación que bloquean la amplificación en el estado de reposo no funcionan, desencadenando la respuesta. El fragmento C3a , por su actividad de anafilotoxina , activa mastocitos y basófilos, induciendo la liberación de mediadores químicos , esto potencia la inflamación, y el fragmento C3b generado en la vía clásica , también amplifica la señal aquí se da una conexión entre las 2 vías. vía de la lectina, se inicia con el enlace la lectina-manosa (MBL) sobre la superficie de las bacterias que contiene polisacáridos ricos en este carbohidrato. El enlace de la lectina al patógeno produce la unión de dos serinas proteasas, MASP-1 y MASP-2 (proteasas de serina asociadas a MBL), y de allí las proteínas reguladoras y las actividades biológicas de esta vía son las mismas que las de la vía clásica (2). vía lítica , son las reacciones finales del sistema de complemento.
1. Enzimas convertasas de C5 formadas ya sea en la vía clásica, MBL o la alternativa, fijan el factor C5 y lo fragmentan en C5a (anafilotoxina) que pasa al medio fluido y C5b , que se une no covalentemente a C3b. 2. La fracción C5b capta C6 y C7 de la fase fluida, formando un complejo estable C5b67 con actividad quimiotáxica y capacidad de fijación a las membranas, que al unirse a la fracción C8 es citolítico, y adquieren la capacidad de interaccionar con moléculas C9 formando el complejo C5b. 3. Las moléculas C9 luego de sufrir cambios conformacionales, aceleran la penetración de este complejo de ataque a la membrana (MAC), dando origen a la formación de canales que permiten el libre intercambio de sodio y agua con el exterior de la célula, provocando lisis osmótica de la célula atacada (7), puesto que C9 es estructuralmente homologo a la perforina , proteína liberada por los linfocitos T citotóxicos y las células NK, y que es también responsable de la formación de poros en la membrana de las células diana (2). Para su activación , esta vía generalmente no requiere la participación del anticuerpo, aunque se ha encontrado activación mediada por complejo antígeno-anticuerpo y moléculas de IgG carentes de residuo terminal de galactosa, por ejemplo en pacientes con artritis reumatoidea. Evidencias sugieren que MBL puede tener un receptor sobre las células fagocíticas para ayudar en este proceso.
Funciones del complemento
Las fracciones del complemento deben estar activas y unidos a los receptores de membrana. Los fragmentos más grandes formados durante el clivaje tienden a continuar la cascada del
C3b, o mediante receptores para Fc a través de IgG y los fagocitan. Los eritrocitos quedan libres para captar nuevos inmunocomplejos. Acción reguladora de la respuesta inmune, el sistema de complemento tiene también efectos importantes en la inmunoregulación sobre la función de las células T, ya sea estimulando ( C5a), o inhibiendo (C3a) aspectos de la inmunidad mediada por células (2) Así mismo, el factor C3b o sus derivados unido a membranas facilita la cooperación entre las células inmunes y actúa en la estimulación de las células T y B probablemente debido a su capacidad de promover la adhesión célula-célula (8) Las células presentadoras del antígeno tienen receptores para el complemento, lo que permite su conexión con el antígeno para su posterior presentación. Complemento en la respuesta inmune adquirida , muchas células esenciales en la respuesta inmune adquirida tienen receptores de complemento. Estos incluyen macrófagos y células dendríticas, todas las células maduras de linfocitos B, y el subconjunto de células T. Se estima que el complemento se une a los antígenos como aquellas sobre la superficie de los microorganismos, facilitando la union de los antígenos a las células presentadoras de antígeno, incrementando por lo tanto su antigenicidad. Se ha reportado por ejemplo que, en ratones carentes de C4 o CR1/CR2 se incrementan las enfermedades autoinmunes, concluyendo que el sistema de complemento es importante en la selección negativa de celulas T autoreactivas (2,5) Mimetismo de proteínas del sistema de complemento, dado la estabilidad de las proteínas del sistema de complemento y sus receptores, así como su importancia en la defensa del huésped, los microorganismos han desarrollado mecanismos para inhibir la actividad de las proteínas o usando para su propio beneficio. De manera general los microorganismos patógenos tienen mecanismos para disminuir la efectividad del complemento. Estos varían desde la presencias de cápsulas alrededor de la membrana externa que dificultan o impiden la interacción del sistema de complemento con los receptores fagocíticos, hasta la síntesis de proteínas que degranulan a las proteínas del complemento. Otros usan a los péptidos del complemento para su beneficio tal como sucede con el virus Epstein Barr (EBV), que produce una proteína superficial análoga al C3, fragmento C3d logrando con ello su entrada a las células B uniéndose a CR2 (2) Control de la activación del complemento por células cancerígenas y sus implicancias en imunoterapia Hemos resaltado que el complemento es una parte esencial del sistema inmune innato que participa en la eliminación de células extrañas al organismo. Debido al gran número de alteraciones genéticas y epigenéticas asociadas a la carcinogénesis, la transformación neoplásica puede incrementar la capacidad de la célula maligna para activar el complemento. Este hecho está sustentado por estudios clínicos que demuestran una activación del complemento en pacientes con cáncer. Sin embargo, las células malignas suelen desarrollar mecanismos de protección que les hacen resistentes al complemento. A la luz de recientes investigaciones sobre los mecanismos de regulación de la actividad del complemento, el papel de las proteínas inhibidoras, tanto de membrana como solubles, en la protección de las células neoplásicas es cada vez más evidente. Esto podría limitar la eficacia de la inmunoterapia antitumoral basada en anticuerpos monoclonales que, entro otros mecanismos, pueden activar el sistema del complemento. Se han sugerido y probado distintas estrategias para la supresión de los mecanismos de control de la
activación del complemento. En estudios in vitro e in vivo, la protección mediada por proteínas reguladoras ha podido ser bloqueada mediante la inhibición de su actividad o de su expresión por parte de la célula tumoral. También se han evaluado estrategias dirigidas a incrementar la capacidad de los anticuerpos para fijar el complemento o los mecanismos efectores asociados a su activación. Indudablemente, un mejor conocimiento del papel del sistema de complemento y de sus mecanismos de control en cáncer ayudará al diseño de inmunoterapias antitumorales más eficaces. Enfermedades y sistema de complemento Complemento e inflamación El complemento activado en lugares de injuria tisular puede desencadenar daño por depósito de complejo de ataque a la membrana, y ligandos de union cellular, incluyendo C4b y C3b, que activan a los leucocitos con receptores de complemento, o amplificar la lesion por las anafilotoxinas C5a y C3a. En este caso, se activa la vía clásica y a través de isquemia tisular y reperfusion, expone los fosfolipidos de la membrane y proteínas mitocondriales, pudiendo generar necrosis tal como ocurre por ejemplo en infarto al miocardio
