¡Descarga El Sistema del Complemento: Activación, Funciones y Regulación y más Apuntes en PDF de Inmunología solo en Docsity!
Sistema del Complemento Hace parte también de la respuesta inmune innata. El sistema del complemento está compuesto por aproximadamente 35 proteínas, esas 35 proteínas están divididas en proteínas que están sobre la membrana que actúan como receptores, proteínas que están solubles en sangre que actúan como activadores de la cascada y proteínas inhibidoras o moduladoras de la activación. Recordemos que como es un sistema, todos los sistemas deben tener mecanismos activadores y reguladores. En la nomenclatura comienza con la letra C. ¿Por qué empieza con la letra C, y por qué el nombre del complemento? Cuando se descubrió que había un mecanismo en la sangre que podía lisar bacterias, por lo que siguieron experimentando y se observo que con la sangre fresca ocurría la lisis de las bacterias pero si se calentaba la sangre a 56°C la actividad se perdía, pero se dieron cuenta que a lo que ellos le llamaban en ese tiempo antitoxina que nosotros ahora conocemos como anticuerpos aun persistían con las altas temperaturas. Se dieron entonces cuenta que lo que tenia actividad lítica era termolábil y se dañaban, por esto se le dio el adjetivo o el nombre de complemento porque complementaba la acción de los anticuerpos. Se enumero entonces desde la C mayúscula desde C1 hasta C9. Despues fueron apareciendo otras vías y otros componentes a los cuales les pusieron las letras como Factor B, Factor D, Factor H, Factor I, también C1 inhibidor, lectina. Como podemos observar los hepatocitos son los mayores productores de moléculas del complemento. Muy relacionado esto con la clase pasada en la que se hablo de las proteínas de la fase aguda y que esas
proteínas de la fase aguda se activaban cuando hay una lesión, cuando hay una noxa, cuando hay una agresión, una quemadura, una infección (encontramos la proteína C-reactiva que es la más conocida, aunque hay mas como la lectina, etc.). Esto quiere decir que el complemento también participa en el proceso inflamatorio. Muchas células pueden producir moléculas del complemento: monocitos, fibroblastos, adipocitos, células endoteliales pueden producir moléculas del complemento. La vía clásica que fue la primera vía que se descubrió se nomenclo de C1 a C9. Solamente estas moléculas del complejo C1 se dividen en C1q, C1r y C1s. Entonces a C1q, C1r y C1s se le llama el complejo C1. Algunas de las moléculas, no todas, son Zimogenos (los zimogenos son enzimas inactivas). Cuando una de las fracciones se hidroliza o se proteolisa por una enzima, se parte en un fragmento pequeño “A” y en un fragmento grande “B”.
En la vía alternativa, que es la que se conoce con letras, una proteína que se puede proteolisar es el Factor B que se fragmentaria en una porción pequeña que se llamaría Ba y en una fracción más grande que se llamaría Bb. Los receptores que se llaman receptores del complemento (CR) de acuerdo al número de la molécula que capte. En la imagen anterior observamos que existen tres vías de activación del sistema del complemento, 3 vías por las cuales el sistema del complemento se va a activar. La primera vía que se llamo la vía clásica, la segunda vía se llamo la vía alternativa y la tercera vía se llama la vía de la lectina o también conocida como la vía de la lectina-manosa. No se entrara en detalle en lo que reconocen, sino que se hablara que estas tres vías se activan y una vez se activan las tres van a cumplir con 3 funciones importantes, la primera es que va a participar en activación de los procesos de la inflamación, la segunda es que va a producir algunas moléculas que son opsoninas y la tercera es que puede hacer la lisis directa del microorganismo. Vía Clásica
Esta vía clásica se ubica en la respuesta inmune adaptativa humoral. El complejo C1 es el único que hace como complejo de la vía clásica que está conformado por la molécula C1q que es un hexámero con 6 cabezas globulares y que estaba formado por dos moléculas de C1r Y dos moléculas de C1s, en presencia de Calcio (Ca) estas cuatro moléculas hacen una especie de “8” alrededor del C1q y forman lo que se llama el complejo C1. Una vez conformado el complejo C1 se va a observar como el sistema del complemento se activa. El sistema del complemento por la vía clásica se activa cuando hay un complejo inmune, un complejo inmune es la unión de un anticuerpo con un antígeno.
Cuando hay un complejo inmune, un antígeno con un anticuerpo, hay contacto con las dos cabezas globulares (imagen) del complejo C1. Cuando hay contacto de C1 con la fracción constante del anticuerpo, inmediatamente se activa C1r como enzima (C1r era zimogeno) y proteolisa a C1s que también es un zimogeno (hasta ahora solo tenemos a C1r y C1s como enzimas o zimogenos que se activaron). A partir de aquí C1s va a ser la enzima que va a proteolisar a otras moléculas. Estamos en sangre, un microorganismo en sangre, el complejo C1 se forma en sangre y en sangre vamos a tener todas estas moléculas del complemento y la que más se va a encontrar en mayor concentración en sangre es C3, pero todas las vamos a encuentra. (Perdona si este párrafo estuvo raro, ella lo menciono así) Esa enzima C1s atrae químicamente a la molécula C4 y también va a proteolisar C4 (C1s proteolisa C4). C4 va a ser proteolisado en A y B, siendo C4a la fracción más pequeña y C4b la más grande. C4b es la fracción que se une de manera covalente al microorganismo, porque estas moléculas como ya se menciono anteriormente estas moléculas tienen escondido un enlace tioester que solamente se vuelve visible cuando se retira la fracción alfa. (En Abbas en el enlace covalente se va a encontrar como un palito fucsia).
C4b atrae químicamente a C2, y C2 se une a C4b y nuevamente la enzima C1s proteolisa a C2 en C2a y C2b. Casi todas las fracciones B quedan cerca o pegadas al microorganismo y las A se difunden, con C ocurre lo contrario porque la fracción A (C2a) se queda con el microorganismo y la fracción B (C2b) se difunde. C4b atrae entonces químicamente a C2 y C1s que es la que está actuando como enzima lo proteolisa en C2a que se queda unido y C2b que se difunde. Ese C2b se ha visto relacionado con la vía cininas en la producción de bradicininas que es un vasodilatador potente. Hay que tener en cuenta que cuando se activa el sistema del complemento también se activa el sistema de coagulación, el sistema de las cininas y el sistema de la fibrinólisis. Hasta aquí se encuentra formado C4b2a y este C4b2a va a formar lo que se llama la C3 convertasa, esto me está indicando que entre estas dos moléculas hay una que está actuando como enzima y en este caso la que está actuando como enzima es C2a. C2 solo es un zimogeno y C2a es la enzima. La C3 convertasa es la que va a proteolisar a C3 y C3 es la molécula que se encuentra en mayor cantidad. C3 convertasa atrae a C y lo proteolisa en C3a y C3b, de estas dos fracciones C3a se difunde y C3b forma enlaces covalentes. De C3b aparecen varias moléculas porque C3b realmente opsoniza, se une a casi todo el microorganismo. Una de las funciones principales de C3b es opsonizar. Una de las funciones del complemento es opsonizar, favorecer la fagocitosis y ayudar a la eliminación del microorganismo. Una de las moléculas de C3b no se forma como opsonina sino que se une a la C3 convertasa (C4b2a) formando la C5 convertasa (C4b2a3b). La C5 convertasa va a proteolisar a C5. De la C5 convertasa la que va a seguir actuando como enzima es C2a, las otras dos moléculas (C4b y C3b) son como el soporte para que la enzima C2a pueda cortar. Hasta ahora hemos visto una fase de iniciación, luego vimos una fase de amplificación que es cuando se forma la C3 convertasa y se empieza a proteolisar C3 y por ultimo esta la formación del MAC. Tenemos entonces la C5 convertasa donde C2a actúa como enzima y proteolisa C5 en C5a que se difunde y C5b que queda cerca a la membrana del microorganismo (ahí no hay enlace covalente).
La grafica anterior nos está mostrando la C5 convertasa de la via clásica que esta formada por C4b2a3b y cuando proteolisa C5, C5a se difunde (para actuar en procesos de inflamación) y C5b hace un cambio conformacional total. C5b es el eje donde se va a formar el andamio que se necesita para la formación del poro. C5b toma una estructura con un sitio activo para unir C6, tiene un sitio activo para C7 y un sitio activo para C8; una vez se construye todo esto viene C9 en monómeros y empieza a construir el poro. ¿Cuáles son las moléculas que conforman el MAC? Se debe decir desde C5b hasta C9. Los glóbulos rojos tienen una proteínas que protegen de la inserción del complemento porque sino el ser humano mantendría en hemolisis todo el tiempo.
La imagen anterior muestra una membrana después de un montón de MACs. “Ver video interactivo que ella mando”. La vía clásica se activa por complejos inmunes antígeno-anticuerpo. La mejor activadora es la IgM.
La vía de la lectina que une manosa puede tener unas moléculas diferentes que se activan ante la presencia de microorganismos, la más importante es la lectina que une a manosa, pero se ha visto que las ficolinas también pueden activar la vía de la lectina. Como se observa en la tabla todas estas moleculas (ficolinas) aglutinan, son opsoninas y pueden activar la vía de la lectina. Si en la vía clásica están los complejos inmunes y la proteína C reactiva, en la vía de la lectina está la lectina y las ficolinas que pueden activar la via. Quienes van a reemplazar a C1r y C1s (de la vía clásica), son las MASP (Proteasas de Serina Asociadas a Manosa). Estas MASP son las que van a actuar como enzimas, principalmente las MASP-2 es la que hasta ahora se ha comprobado que tiene actividad litica. La lectina es muy parecida al C1q porque también es un hexámero con seis cabezas globulares y en vez de tener a C1r y C1s, tienen a MASP- con MASP-2 ó MASP-2 con MASP-3 juntas.
En la vía clásica tenemos al C1q que es un hexámero unido con dos moléculas de C1r Y dos moléculas de C1s para formar el complejo C1 y arrancar la vía. En la vía de la lectina tenemos a la lectina que une manosa y las ficolinas que también son una especie de ramo de flores que también tiene unas cabezas globulares para unirse a las moléculas del microorganismo pero quien las acompaña ya no es C1r ni C1s sino las MASP y una vez esta compendiada la Lectina y la ficolina con las MASP se puede activar la vía. La ficolina y la lectina por si solas no pueden activar la vía pero si pueden actuar como opsoninas. ¿Qué reconoce la lectina? La lectina reconoce principalmente manosa, aunque puede reconocer otros azucares como la glucosa, como N- acetilglucosamina que hace parte del péptidoglicano de las bacterias.
Lectina o ficolina una vez que se une al carbohidrato activa MASP y la proteasa es MASP-2 la cual proteoliza a C4 en C4a que se difunde y C4b que se une de forma covalente al microorganismo por el enlace tioester. C4b atrae a C2 que también es proteolisado por MASP-2 en C2b que se difunde (C2b es activadora de las vías de las cininas) y C2a que queda para formar las C3 convertasa. C3 convertasa atrae a C3 y lo proteolisa, C3a que se difunde y C3b que se queda de forma covalente en el microorganismo y lo opsoniza, lo que le siga es igual a la vía clásica. Las diferencias entre la vía clásica y la vía de la lectina son las moléculas que las inician y quien las induce. En la vía de la lectina la que la induce son los carbohidratos y quien arranca la vía es la lectina o la ficolina con las MASP. Vía Alternativa ¿Quiénes pueden iniciar la vial alternativa? Muchas moleculas que están en los microorganismos, como por ejemplo el acido teicoco de las bacterias Gram +, el Lipopolisacarido de las bacterias Gram -, el zymosan de los hongos, algunas células tumorales, parasitos (tripanosoma). Directamente moléculas que están sobre los microorganismos pueden activar la vía alternativa.
¿Quiénes van a participar? Ya no se comienza con C1 sino desde C directamente y ya se comienza a hablar del Factor B, el Factor D y la properdina. La vía alternativa es la vía que evolutivamente es más antigua porque es la más elemental, la más primitiva. Por ejemplo, la vía clásica se ubica en la respuesta inmune adaptativa, la vía de la lectina la ubicamos en la respuesta inmune innata porque no se requiere la participación de moléculas producidas en la respuesta inmune adaptativa. Esta vía alternativa es un mecanismo que lo tiene los vertebrados desde los peces es por esto que se dice que es primitivo, fue lo primero que se genero en el proceso evolutivo para defendernos. El C3 que está en la sangre tiene una proteólisis espontanea o una hidrólisis espontanea, y esta proteólisis espontanea va a producir C3a y C3b. Ese C3b dura solo segundos porque como esta en sangre y la sangre tiene agua, el agua la hidroliza e instantáneamente la inactiva. Si hay un microorganismo cerca de ese C3b que se produjo, inmediatamente ese C3b se une covalentemente a ese microorganismo (PAMPs).
en las otras vías se le une y forma la C5 convertasa. La C5 convertasa de la vía alternativa es C3bBb3b (C3b^2 xBb). El único libro que lo ha mencionado es el libro de kuby, Abbas todavía no se atreve porque la vía alternativa a tomado unas dimensiones más complejas. Pero la properdina a tomado un papel importante nuevamente, porque se han dado cuenta que un microorganismo unido a properdina activa directamente la vía alternativa, atrae al C3b, atrae al Factor B y se forma la C3 convertasa de la vía alternativa. Se puede decir entonces que la vía alternativa se puede activar directamente con el microorganismo unido a C3b ó a través de properdina unida al microorganismo. ¿Qué hace la C5 convertasa de la vía alternativa? Hace exactamente lo mismo de las otras vías, es decir, todas las vías confluyen en la formación del MAC de la misma manera: atrae a C5 el cual lo proteolisa en C5b que es el eje fundamental para formar el andamiaje para la formación del MAC. Semejanzas de las tres vías: Primero tenemos como semejante la formación del MAC En todas se forman moléculas inflamatorias En todas se producen moléculas que opsonizan En todas se pueden lisar al microorganismo. Se diferencias las tres vías En las moléculas que inducen la activación y en las moléculas que inician la activación. Las moléculas que actúan como enzimas son diferentes. Si se tiene una C3b formado por la vía de la lectina o la vía clásica, la vía alternativa puede ayudar. Si hay un microorganismo que es rico en carbohidratos pero que a su vez tiene alguna de las moléculas que puede activar la vía alternativa y se pueden producir anticuerpos para el antígeno, las tres vías perfectamente se puede activar y amplificar. Si una de las vías produce un C3b y como el Factor B esta en sangre se le va a pegar y el Factor D lo proteolisa, se forma la C3 convertasa y amplifica la vía.
Es por esto que se pueden formar muchos poros en la membrana de los microorganismos, ya que 3 de las vías o 2 están actuando formando muchos MAC. Una vez que está unido C3b de forma covalente al microorganismo la vía alternativa puede llegar a amplificarse. La imagen anterior es la foto de examen, a la cual se le quitan los nombres y el estudiante debe completarlo. La vía clásica se activa entonces ante la presencia de antígenos y anticuerpos unidos, esto hace que el complejo C1 se una y se active C1r
