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Tema 3: Cronobiología.
La cronobiología es la ciencia que estudia los ritmos biológicos y el efecto del tiempo sobre los seres vivos.
El tiempo se define como la duración de las cosas sujetas a mudanza. Coordenada de referencia en el universo físico que, en un lugar determinado, permite ordenar la secuencia de sucesos estableciendo un pasado, un presente y un futuro.
Todos los organismos estudiados miden de alguna manera el paso del tiempo. La estimación del tiempo por los organismos es fundamental para su supervivencia.
El tiempo biológico es el fundamento de los mecanismos de adaptación a su entorno físico y vital, así como la base de los mecanismos encargados de coordinar las funciones orgánicas en el devenir temporal.
Un ritmo es la variación regular de una función biológica en el curso del tiempo. Su significado biológico es predecir la aparición de un estímulo ambiental y anticipar la respuesta correctiva adecuada (homeostasis predictiva), esta incrementa las posibilidades de supervivencia y optimiza la conservación de la energía corporal.
Existe dos tipos de homeostasis: la reactiva, no tiene en cuenta el sistema circadiano, y la predictiva que sí. El mantenimiento de la homeostasis es el resultado tanto de una correcta reactividad ante distintos agentes estresantes internos o ambientales como de una secuencia armónica de los ritmos en las funciones biológicas.
Los ritmos tienen naturaleza endógena, y Colin y Jürgen propusieron la existencia de estructuras orgánicas de localización anatómica específica que funcionarían como relojes. Los ritmos biológicos tienen varias características: ubicuidad, carácter endógeno, genéticamente determinados, carácter hereditario y un mecanismo básico de generación. Estos tienen varias terminología: periodo (τ- tiempo que tarda en producirse una oscilación completa del ciclo), Mesor (m- valor medio del ritmo), Amplitud (f- diferencia entre el valor máximo del ritmo ajustado y el mesor), y Acrofase (a- momento del día en que se presenta el valor máximo en el ritmo ajustado).
La representación de las acrofases de los distintos ritmos de un mismo individuo se denomina “mapa de fases”. Un mapa de fases indica la relación de orden temporal entre los distintos procesos fisiológicos apareciendo una secuencia característica.
Los ritmos se clasifican en tres frecuencias: baja frecuencia, con periodos de más de 6 días; frecuencia media, con periodos de entre 30 min y 6 días; y de alta frecuencias, con periodos de menos de 30 min. Esta es la clasificación más clásica y más detallista.
También se pueden clasificar por su periodo en: ultradianos (periodo menor de 24h, como la respiración, frecuencia cardíaca, etc.), circadianos (periodo aproximadamente de 24h, como sueño/vigilia, T corporal, melatonina, etc.) e infradianos (periodo mayor de 24h, como el ciclo menstrual).
Pero aparte de clasificarse por la frecuencia, los ritmos se clasifican en dos grandes grupos: los geofísicos dependientes , que guardan una correlación con los fenómenos geofísicos derivados de los cambios periódicos del planeta como por ejemplo los circadianos, cicalunares, circanuales y circamareales. En este grupo se incluyen los ritmos de baja frecuencia y la inmensa mayoría de los ritmos de media frecuencia. Los geofísicos-independientes , por lo que no guardan relación como los anteriores, y se incluyen los ritmos de alta frecuencia.
Los geofísicos dependientes aunque son endógenos van a poder ser modulados por el ambiente, mientras que los otros no lo van a ser. También otra diferencia entre ellos es que los dependientes van a ser bastante independientes con la temperatura, de tal manera que, inmersos en diferentes temperaturas ambientales, conservan su periodo. Por lo que son ciclos de periodo estables que no se alteran por la temperatura. También son insensibles a numerosas sustancias químicas. De esta manera cuando se observa la Q10 de estos relojes se ve que tiene un valor próximo a 1. En el caso de los independientes son muy sensibles a la temperatura y a sustancias químicas.
En cualquier caso unos y otros están generados por lo que llamamos reloj, que se define como la estructura interna de un organismo responsable de la generación de una oscilación rítmica. Como algunos ritmos pueden ser modulados por el ambiente, los relojes de estos ritmos deben tener un mecanismo que asegure esa capacidad de autogestión.
Existen factores ambientales capaces de influir en el reloj, llamados zeitgbers o sincronizadores (cualquier agente, normalmente la luz, capaz de sincronizar el periodo de un ritmo biológico al suyo propio). El sincronizador tiene un periodo T de tal manera que el agente ambiental va a conseguir que tau (el periodo del reloj) termine por convertirse en T.
Cuando el reloj es endógeno no interviene ningún mecanismo ambiental, así un reloj que tiene un periodo de 24h puede aumentar o disminuir su periodo, dependiendo del agente ambiental.
Al principio la tau es de 24h, pero cuando se aísla el sujeto y es un animal diurno el valor se su tau aumenta a 25h. Al cabo ya de muchos días, el sujeto empieza a encontrarse muy mal porque se le produce une desincronización interna de manera que la tau llega a alcanzar las 36h, y con ello se consigue una desincronización temporal.
- La segunda ley dice el aumento de la intensidad luminosa prolonga el tiempo de actividad y acorta el tiempo de reposo en las especies diurnas, mientras que disminuye el tiempo de actividad y aumenta el de reposo en las especies nocturnas. Al aumentar la intensidad luminosa, aumenta la actividad de las especies diurnas y disminuye la de las nocturnas. Los ciclos geofísicos dependientes sus relojes tienen la posibilidad de permitir con unos determinados mecanismos la modulación por parte de factores ambientales.
Pero, ¿cuándo actúa los sincronizadores, de qué manera lo hacen? Algunos estudios sobre animales dieron lugar a unas curvas llamadas curvas de respuesta de fase y se llegó a una serie de conclusiones:
- La sincronización de un ritmo en curso libre por el zeitgeber no se efectúa en cualquier momento del ciclo.
- Se observó diferente respuesta al zeitgeber en función del momento del ciclo en que se aplicaba.
- Este fenómeno se representa por la llamada curva de respuesta de fase, cuya determinación es un requisito que debe cumplir cualquier agente para ser considerado con actividad directa sobre el reloj endógeno.
- Pueden determinarse curvas de respuesta de fase para cualquier agente ambiental (físico, químico o biológico) que afecte al periodo endógeno.
La primera condición es tener al animal aislado del ambiente para construir la curva de respuesta de fases. Al aislarlo se observa que la rata es de las pocas especies nocturnas que no cumplen leyes de Aschoff (porque es nocturno y las barras se desplazan hacia la derecha en lugar de a la izquierda). Cuando el animal lleva varios días en oscuridad continua tenía sus ciclos de reposo en su día subjetivo y actividad en noche subjetiva, se observó que en un día establecido como 0 se le proporciona al animal una intensidad lumínica determinada entre 15 min y 1h y se ilumina en diferentes momentos, no modifica este nuevo ciclo. Pero si se ilumina en el momento próximo del final del día subjetivo del animal se produce un retardo de fase, y este retardo se mantiene durante varios días después de la exposición. Lo mismo ocurre cuando el impulso de luz se hace al principio de la noche subjetiva del animal, pero se obtienen resultados diferentes cuando este impulso de luz se realiza casi al finalizar la noche subjetiva del animal, donde se observa un avance de fase. Con los datos en el momento en el que se ha expuesto al animal a la luz se traza una curva y se obtiene la curva de respuesta de fase (PRC). De esta manera confirmamos que la luz es un zeitgeber. Se ha llegado a dos conclusiones:
- En todos los casos, las curvas de respuesta de fase indican que durante gran parte del ciclo diario, el estímulo luminoso es ineficaz para modificar el periodo circadiano.
- Los periodos de eficacia luminosa están en las transiciones luz-oscuridad u oscuridad-luz. Es como si el organismo leyera las instrucciones del zeitgeber solo en el alba y el crepúsculo
Después de tantos estudios se llegó a una serie de propiedades de las PRC: pues son universales; difieren de un individuo a otro o de una especie a otra en cuanto a la magnitud de los avances o retardos de fase que se producen, no hay simetría entre los avances y retrocesos de fase. En unas especies el retraso o el avance de fase es más importante en magnitud y duración que en otras; en un mismo individuo, la magnitud del avance o retraso de fase dependen de la intensidad del estímulo luminoso; en todos los casos, los retardos de fase son inmediatos, mientras que los avances requieren un cierto tiempo.
Los ritmos circadianos.
Existen algunas características de los ritmos circadianos: tienen un periodo de 24h, en condiciones constantes; están generados por marcapasos endógenos; pueden sincronizarse por señales externas, son innatos (genéticamente determinados); su periodo permanece constante en un amplio rango de temperaturas; y cambios en las señales externas pueden modificar la fase de oscilación.
El diseño de los sistemas circadianos es idéntico en todas las especies y contiene básicamente tres elementos: el marcapasos circadiano o reloj interno, las vías de entrada (aquellas que llegan al reloj) y las vías eferentes (salen del reloj y llegan a diferentes localizaciones para comunicar de la oscilación al resto del organismo). De modo que la función de estos sistemas circadianos es la organización de los procesos fisiológicos y del comportamiento dentro de un programa circadiano.
La localización de este reloj varía en distintos organismos pero se sitúan en estructuras muy definidas del Sistema nervioso. En moluscos se encuentran en la retina, en insectos está en los glóbulos ópticos, en peces, anfibios reptiles y aves está en la retina o la glándula pineal y en mamíferos se encuentra en los núcleos supraquiasmáticos.
En los mamíferos el marcapaso o reloj interno se encuentra localizado en los núcleos supraquiasmáticos (NSQ) del hipotálamo y son grupos de neuronas hipotalámicas situadas encima del quiasma óptico que muestran una oscilación circadiana y actúan como marcapasos circadiano.
La información que le llega a la retina en forma de luz activa en la retina una red de células ganglionares fotorreceptoras o fotosensibles (tipo ipRCG). También la luz parece sensibilizar a otros fotorreceptores (fundamentalmente conos) que convergen sobre las células fotosensibles ganglionares.
Las células ganglionares de la retina forman el nervio óptico que va a enviar señales a la corteza visual que se localiza en la corteza occipital. En las dendritas de estas
Tiene una proyección monosináptica a los núcleos supraquiasmáticos y tiene actividad desde el nacimiento.
Los dos tractos (RHT y GHT) que envían la información fótica (de la luz) al reloj, son los que realmente sincronizan el reloj circadiano con el ambiente. Pero existen otras áreas que llevan información al núcleo supraquiasmático, estas áreas son los núcleos del rafe (situados a lo largo de la zona medial del tallo cefálico de los mamíferos y se encargan del ciclo del sueño) y el núcleo talámico paraventricular (se sitúa en el tálamo y es un área implicada en el mantenimiento de la actividad cortical durante el tiempo de vigilia) estas son dos entradas no fóticas.
Esquema: desde la retina se envía la información por medio del tracto RHT al núcleo supraquiasmático, pero antes de alcanzarlo se escinde el tracto GHT que se dirige directamente hacia la hojuela (HIG), y esta luego se relaciona con el núcleo supraquiasmático (al reloj). El reloj recibe información fótica desde la retina e información no fótica que llega con un cierto tiempo de retraso desde el núcleo talámico paraventricular (PVT) para un ajuste más fino del reloj. Luego los núcleos del rafe (NR) envía información sobre el ciclo del sueño al reloj (también es no fótica).
El tracto GHT no es estrictamente necesaria, pues esta contribuye a un ajuste más fino del reloj, esto explica porque hay ciegos con los ciclos no tan sincronizados y otros ciegos que son incapaces de formar imagen pero tienen su ciclo circadiano perfecto, de modo que a estos últimos no se le ha modificado el tracto GHT.
Existen experimentos que dicen que puede existir una foto recepción extrarretiniana que también informaría al reloj, aunque son poco concluyentes. Dicen que es posible que llegue información a través de algún factor en la propia piel y de la sangre por medio de algunos pigmentos biliares y fotopigmentos de naturaleza tetrapirrólica.
El reloj se sitúa encima de los núcleos supraquiasmáticos. En este actograma se observa como se ha perdido completamente la sincronización. Es un ciclo de sueño y vigilia en los monos, donde observa al principio del actograma un ciclo perfectamente regular en sincronía con el fotoperiodo y a partir de la flecha representa cuando se le ha extirpado el núcleo supraquiasmático. Aquí se observa que el reloj impone su jerarquía a los relojes secundarios (como los que se encuentran en el hígado).
Los núcleos que forman el reloj constan de 16000 neuronas y cada una de ellas actúa como un pequeño reloj y, gracias a esto, se ha podido establecer eventos moleculares y genéticos que llevan al proceso de oscilación y al de su sincronización por la luz. Se han identificado un gran número de genes reloj relacionados con la ritmicidad en los núcleos supraquiasmáticos, algunos de ellos son genes de expresión temprana inmediata y se activan por estímulos externos. La luz afecta a la expresión o actividad de los genes reloj.
Una vez que el reloj recibe la información envía una serie de señales de salida que se dirige a diferentes áreas encefálicas, pero de ellas destacamos diferentes núcleos hipotalámicos. La zona más importante es la glándula pineal, la cual retoalimenta al reloj, esta salida es muy complicada.
De la retina surge el tracto RHT que alcanza los núcleos supraquiasmáticos y luego la vía alcanza al hipotálamo, después atraviesa todo el tallo encefálico, se mete en la médula espinal sale por los ganglios paravertebrales simpáticos que rodea el cerebelo y se dirige a la glándula pineal, lo que demuestra una conexión entre la glándula pineal y el reloj. Luego, los otros destinos son muchos núcleos hipotalámicos y a regiones encefálicas (mesencéfalo y tronco encefálico). HACER ESQUEMA EXAMEN!!
Desde la retina se alcanza los núcleos supraquiasmáticos por medio del tracto RHT, que libera el principal neurotransmisor, el ácido glutámico. También existe unas aferencias al reloj de naturaleza no fótica (núcleos de rafe y núcleos paraventriculares) cuyo transmisor principal es la serotonina (5-HT). También hay una entrada de información procedente de hojuela, cuyo principal neurotransmisor es el GABA, y se trata de una información no fótica, pero también información fótica ya que la hojuela se activa con la llegada del factor GHT que previamente envía la información desde la retina. Las salidas del reloj son Gabaérgicas y estas se dirigen a muchas áreas del hipotálamo, al tálamo e incluso a la sustancia gris del mesencéfalo, también al tallo encefálico. Desde el núcleo supraquiasmático hay una conexión hacia el núcleo paraventricular del hipotálamo y luego se conecta con la columna intermedia lateral de la médula espinal y luego se dirige al ganglio cervical superior, por medio de una neurona presináptica y por último por medio de una neurona postsináptica libera la noradrenalina hacia la glándula
(melatonina), es un agente cronobiótico que informa de la temporalidad de las células, regula la maduración sexual, es el más potente antioxidante que se conoce, también es un potente oncoestático, es un inmunomodulador (tiene relación con el sistema inmune un poco complejas) y además es un antienvejecimiento, debido a que, como a lo largo de la vida la síntesis de melatonina va decayendo, se le considera un antin¡envejecimiento.
La melatonina es un compuesto que está en todos los taxones de metazoos, por lo que se ha especulado que posiblemente apareció muy al principio de la vida para proteger la vida de la atmósfera oxidante que se desarrollaba. Cuando se sigue investigando, se observa que no solo contamos con la melatonina de origen pineal sino que hay muchas células que tienen melatonina, como por ejemplo células del sistema inmune, la piel, la retina, el tracto intestinal, etc. Pero todavía no está muy claro de cuál es su papel fundamental, pero que apunta que tiene un papel importante en la participación de la homeostasis celular.
Durante el día no va a tener síntesis de melatonina pero bajo la oscuridad si habrá, ya que está controlada por los núcleos supraquiasmáticos. Este ritmo circadiano es común en todas las especies de vertebrados. Lo primero que debe suceder para que el pinealocito segregue la melatonina es que debe capturar del torrente sanguíneo el triptófano, que sufre primero una hidroxilación y se convierte en serotonina. Esto ocurre bajo la luz, pues con incidencia de luz el pinealocito introduce el triptófano y lo convierte en serotonina de manera continuada, lo que se acumula a lo largo del día, siendo el pinealocito el lugar donde hay una mayor concentración de serotonina. Durante la fase de luz el reloj impide que progrese el mensaje hacia el pineanocito, por lo que hay una señal de stop. Cuando oscurece, a partir de reloj comienza a generarse una cadena de señales que por una serie de potenciales de acción activa la neurona postganglionar simpática liberando la noradrenalina, la cual se une a unos receptores adrenérgicos beta y alfa del pinealocito. Cuando esta se une al receptor B aumentan los niveles de AMPc y finalmente sucede que se sintetiza una enzima (N-acetiltransferasa) que convierte la serotonina en melatonina (durante la fase de oscuridad). Los receptores alfas influyen de manera indirecta porque potencian la activación de los receptores beta. A medida que se va produciendo melatonina, como esta es una sustancia muy liposoluble, atraviesa la membrana del pinealocito y se dirige al torrente sanguíneo.
Una cosa que se ha comprobado es que durante el día el reloj está activado produciendo GABA y por lo tanto está inhibido el NPV (núcleo paraventricular), y durante la noche no se libera GABA y por lo tanto se activa el NPV.
La melatonina no se almacena ya que va saliendo continuamente al torrente sanguíneo y para degradarla la principal vía ocurre en el hígado y luego se elimina por las heces. Pero también existe otra melatonina sintetizada en el cerebro por medio de los compuestos kinurínicos, son biológicamente activos y tienen un papel importante en la degradación de esta en el cerebro.
Se mencionó que el pinealocito tiene origen fotorreceptor, pero en el caso de los peces anfibios y algunos reptiles, este es un auténtico fotorreceptor ya que este recibe la luz de forma directa, sin embargo, en el caso de los mamíferos esta se realiza de manera indirecta y por medio de potenciales de acción.
Cada pineanocito tiene dentro un marcapasos que se inactiva durante la luz y se activa durante la noche. En el caso de las aves, estas mantienen la función fotorreceptora pero está más degenerado porque no tienen todas las características de fotorreceptor, pero que si tiene algo de función fotorreceptiva, ya que las aves tienen la posibilidad de captar la luz directamente con estas células al igual que los peces pero también se inaugura por primera vez una vía indirecta idéntica a lo de los mamíferos, por lo que tiene la vía indirecta y directa. Tiene la vía indirecta y la directa. En el caso de los mamíferos se pierde por completo la vía directa y por lo tanto solo se tiene la vía indirecta.
Estos son capaces de actuar como fotorreceptores ya que se encuentran en una zona más superficial y por lo tanto la luz es capaz de atravesar la capa craneal y de inactivar el pineanocito. Como exista algún tipo de fallo en alguna de las etapas de esta vía la glándula pineal no puede funcionar y por lo tanto no produce melatonina, de modo que esta síntesis está fundamentada por esta actividad lumínica pero también puede estar ayudada por otros factores.
Como la melatonina es liposoluble tiene receptores de membrana de alta actividad y también receptores nucleares. Cuando la melatonina se introduce en el citoplasma tiene diferentes actuaciones, pues tiene importancia en la sincronización de los ritmos circadianos, en la regulación de la reproducción por medio del hipotálamo y la hipófisis, tiene efectos hipnóticos y regulación del ciclo del sueño-vigilia por medio de la corteza cerebral y tálamo. También en la función visual y adaptación a la iluminación ambiental, tiene receptores en las arterias cerebrales con un papel de regulación cardiovascular y de termorregulación.
A lo largo del día se observan cambios en la densidad y sensibilidad de estos receptores (“ventana de sensibilidad”), lo que podría explicar la diferente respuesta de la melatonina dependiendo del momento del ciclo diario en que se administrara. Para que la melatonina tenga su efecto habría que aplicarla en las primeras horas de la noche.
Funciones de la melatonina:
Acción cronobiótica: La secreción rítmica individual de melatonina es muy estable y constituye una señal cronobiótica circulante capaz de proporcionar al resto de las células corporales información referente al estado del reloj. La melatonina alcanza todas las células de los órganos, también tiene receptores en la glándula pineal y en el propio reloj, lo que demuestra que entre el reloj y la glándula pineal existe un bucle cerrado que confirma aún más su relación. En muchos organismos la glándula pineal representa el reloj principal. En mamíferos, los núcleos supraquiasmáticos son el sitio primario de acción de la melatonina a través de los cuales la hormona media el control fotoperiódico de los ritmos y favorece su resincronización ante cambios ambientales. Existe una información redundante que ajusta más la función del reloj, esta posibilidad funcional que tiene la melatonina es lo que hace que la molécula pueda ser utilizada para resintonizar ritmos. La melatonina no solo actúa sobre el reloj con los receptores que posee de la misma, sino que además puede estar actuando sobre la retina alterando la transducción.
Regulación de la maduración y reproducción sexual: En la mayoría de las especies animales, la melatonina es la señal para regular los cambios estacionales en su estatus reproductor, esto tiene como misión garantizar que el nacimiento de los individuos se produzca en la época en que las condiciones ambientales son óptimas para la supervivencia. Esta función se realiza a través de receptores situados en el hipotálamo y en la hipófisis. La melatonina es capaz de modular la actividad del eje gonadal y actúa sobre dos tipos de animales: los reproductores de días largos y de días cortos. En la especie humana parece existir una relación entre niveles de melatonina y el comienzo de la pubertad.
Los reproductores de días largos: animales que se reproducen cuando los días son más largos y hay más horas de luz. Esquema: cuando se le ha extirpado la glándula pineal la actividad reproductiva se mantiene constante a lo largo de los años, lo que tiene camadas durante todo el año. Pero en animales con la glándula pineal en los meses de septiembre hasta octubre tiene una regresión gonadal (actividad antigonadotrópica) y
un aumento de la glándula pineal, pues en aquellos meses donde los días son más largos y hay más luz disminuye los niveles de melatonina y disminuye la actividad pineal, por lo tanto aumenta la actividad reproductora, que sería los meses de abril a septiembre. Pero cuando comienzan los meses de días cortos aumentan los niveles de melatonina y por lo tanto disminuye la actividad reproductora, que se mantiene estable desde los meses de octubre hasta marzo, lo que se conoce como fase de inactividad sexual.
En los reproductores de días largos la melatonina inhibe la hormona liberadora de gonadotropinas, mientras que en reproductores de días cortos lo que hace la melatonina es inhibir la retroalimentación negativa, por lo que hace menos sensible al hipotálamo y a la hipófisis a la retroalimentación negativa. De modo que en ambos casos la melatonina actúa como una molécula inhibitoria pero difiere en el lugar de actuación, y esto sería para ajustar a los animales al fotoperiodo.
Acción hipnótico-sedante-ansiolítica-antiexcitatoria: la melatonina ejerce un efecto inhibitorio sobre el SNC, gracias a esta influencia deriva la acción hipnótica. Lo que fundamentalmente hace en el SNC es reprimir la excitabilidad central. Dentro de los neurotransmisores que se encuentran en el SNC, hay una serie de ellos básicos que representan la excitabilidad por un lado y por otro lado la inhibición de esta excitabilidad del SNC. Estos dos neurotransmisores son el ácido glutámico y el ácido gamma mionitídico (GABA). La melatonina actúa evitando que la excitabilidad supere un cierto umbral, para ello por una parte inhibe la neurotransmisión del ácido glutámico inhibiendo la función de los receptores glutamatérgicos NMDA; y por otra parte potenciar la transmisión GABAérgica, lo que aumenta la afinidad por el GABA, aumenta los sitios de unión y aumenta la función GABAérgica. Al potenciar tanto la acción GABAérgica tiene este efecto sedante. Esta función se realiza fundamentalmente en áreas corticales y talámicas.
Control de la temperatura y sueño: la melatonina produce vasodilatación al actuar sobre receptores vasculares, casi todos ellos localizados en arterias cerebrales, con esta vasodilatación se produce la pérdida de calor y con ello disminuir la temperatura corporal. De esta manera está modulando el ciclo de temperatura nuclear fundamentalmente encefálica pero también gracias a la vasodilatación sobre la noche va a facilitar la propensión al sueño. El correspondiente descenso de la temperatura corporal facilita la propensión al sueño. Esta es una de las razones por las que esta molécula es capaz de resincronizar el ciclo sueño-vigilia.
Nosotros entramos en el sueño por dos tipos de procesos: por una parte por medio de una homeostasis reactiva que tiene que ver con la historia previa del sueño y vigilia que ha experimentado el sujeto, es decir, a medida que se va prolongando la fase de vigilia y se acumula fatiga vamos entrando en una fase que nos hace entrar en sueño como mecanismo reparador, conocido como fase S. Por otra parte tenemos un proceso homeostático predictivo, (el ritmo de sueño-vigilia impuesto por el reloj biológico) se inicia con la caída de la temperatura corporal, para que el sujeto pueda dormir hace falta que el proceso predictivo coincide con el proceso reactivo, cuando ambos se solapan
tumores y distintas enfermedades neurológicas (Alzheimer, desincronización interna del reloj muy grande).
- Factores extrínsecos: vuelos transmeridianos, trabajos rotatorios (en turnos), otros tipos de desincronización (habitar de manera permanente en altitudes muy elevadas con una incidencia en la situación orgánica en personas que tienen un origen meridional), y exponerse a fotoperiodos inadecuados.
Como consecuencia del envejecimiento el reloj empieza a funcionar de forma más rápida, por lo que el periodo se acorta y las amplitudes de los ritmos se acortan. La amplitud en una medida de la fuerza del reloj. La disminución del periodo origina que haya muchos avances de fases de determinados fenómenos como por ejemplo el ritmo de sueño-vigilia. El anciano tiene cada vez menos poder de sincronización con el exterior, tienen poca adaptabilidad.
Con el síndrome de SAD se comprueba que a partir de una determinada latitud, existe un mayor porcentaje de personas que entran en SAD (depresión que tiene que ver con el acortamiento de los días y que se da en esos países donde lo días son muy cortos y noches muy largas en invierno), la luz ambiental no tiene la fuerza suficiente para regular el ritmo endógeno, de modo que se va desorganizando y como consecuencia cambian los estados de ánimo. Se les proporciona de una longitud de onda del rango visible y mejoran.
Existen métodos terapéuticos para modificar los ritmos circadianos llamada cronoterapia, pues la alteración continuada de la organización temporal puede desembocar en enfermedades orgánicas y mentales. Algunos de estos métodos son la luminoterapia (horas de luz del paciente, en qué momento encendérselas al paciente), administración de melatonina, administración de benzodiacepinas (tomarla con ciertas precauciones), dieta (hay teorías que se recomienda tomar vitamina por la mañana e hidratos de carbono por la noche para regularlo) y actividad física programada.
Ante la enfermedad hay dos lecturas, la de la patología clásica y la de la cronobiología. Existen cambios diarios y anuales en la susceptibilidad del organismo a los agentes patógenos. Se vinculan ciertas patologías con una hora preferente del día o con una estación preferente. Como ejemplo las crisis disneicas suelen ocurrir durante la noche porque hay mayor tono vagal y por lo tanto hay menos adrenalina y noradrenalina, que son broncodilatadores, lo que va a provocar una broncoconstricción y además se produce una secreción incrementada de susceptibilidad a la histamina. Los problemas cardiovasculares se producen antes de al mediodía o en la madrugada porque la sangre está más compacta y densa lo que propicia a mayor riesgo de problemas cardiovasculares. Diversidad enfermedades neurológicas como depresiones, psicosis, brotes epilépticos y cefaleas empeoran en primavera y en otoño.
La eficacia de un medicamento o el efecto tóxico de una sustancia varía en función del momento del día en que se administra, de modo que existe una cronofarmacología y una cronotoxicología. Esto ocurre porque la acrofasia o la respuesta máxima del medicamento depende de la hora circadiana, pues depende de la secreción digestiva, la
circulación intestinal, el pH, las proteínas plasmáticas, procesos hepáticos y renales y sensibilidad del tejido diana.
Dependiendo del momento del día en el que se suministra a la rata el tóxico puede ser mortal o no, pues el etanol tiene un efecto mortal en la transición del día y la noche pero no es mortal en las otras horas del día. En el caso de la toxina de E. coli tiene una mayor tasa de mortalidad en las horas finales del día y la anfetamina tiene una mayor mortalidad por la noche.
