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TERATÓGENOS HUMANOS
El conocimiento de que ciertos agentes pueden alterar el desarrollo prenatal ofrece la oportunidad de prevenir algunos defectos congénitos; por ejemplo, si una mujer es consciente de los efectos negativos de agentes como el alcohol, diversos productos químicos ambientales (p. ej., los bifenilos policlorados) y algunos virus, en la mayor parte de los casos no va a exponer a su embrión a dichos agentes teratógenos.
Prueba de la teratogenicidad
Para considerar teratógeno a un agente es necesario demostrar un incremento en la frecuencia de defectos congénitos (respecto a la frecuencia espontánea) en embarazos en los que la madre presenta exposición a dicho agente (estrategia prospectiva) o bien que los lactantes con malformaciones tengan antecedentes de exposición materna a dicho agente con una frecuencia mayor de la que ocurre en los lactantes normales (estrategia retrospectiva).
Los medicamentos como teratógenos
Los medicamentos varían considerablemente en cuanto a su teratogenicidad. Algunos teratógenos (p. ej., talidomida) causan una alteración grave en el desarrollo cuando se administran durante el período de organogénesis, es decir, entre la cuarta y la octava semana. Otros teratógenos causan restricciones mentales y del crecimiento, así como otros defectos, cuando se utilizan de manera excesiva a lo largo del desarrollo (p. ej., el alcohol). El consumo de medicamentos de todo tipo (con y sin necesidad de recetas) es sorprendentemente elevado durante el embarazo. Entre el 40 y el 90% de las mujeres consumen al menos un medicamento durante el embarazo. En varios estudios se ha observado que algunas mujeres embarazadas consumen un promedio de cuatro medicamentos, excluyendo los suplementos nutricionales, y que aproximadamente la mitad de estas mujeres toman los medicamentos durante el período de mayor sensibilidad. El consumo de medicamentos también tiende a aumentar durante el período crítico del desarrollo en el conjunto de las mujeres que fuman intensamente y que beben alcohol en cantidades importantes. A pesar de ello, el porcentaje de malformaciones congénitas causadas por medicamentos y productos químicos es inferior al 2%. Sólo hay unos pocos medicamentos respecto a los cuales se ha demostrado claramente que son agentes teratogénicos humanos. Aunque tan sólo el 7-10% de los defectos congénitos se deben a teratógenos reconocibles, se siguen identificando nuevos agentes teratógenos. Lo mejor es que la mujer evite el consumo de cualquier tipo de medicamento durante el primer trimestre del embarazo, a menos que haya una razón médica bien fundamentada para su uso e, incluso en estos casos, cuando se reconoce que dicho consumo es razonablemente seguro para el embrión humano. La razón de esta advertencia es que, incluso en estudios realizados con diseños adecuados sobre ciertos medicamentos y sustancias (p. ej., marihuana) en los que no se ha podido demostrar que exista un riesgo
teratogénico para los embriones humanos, se ha observado que estos medicamentos y sustancias pueden influir negativamente en el embrión (p. ej., disminución de la longitud corporal y el peso en el momento del nacimiento).
Consumo de cigarrillos
El tabaquismo materno durante el embarazo es una causa demostrada de crecimiento intrauterino retardado (CIR). A pesar de las advertencias en el sentido de que el consumo de cigarrillos es perjudicial para el embrión y el feto, algunas mujeres siguen fumando durante el embarazo. En las grandes fumadoras la incidencia del parto prematuro es doble que en las mujeres que no fuman, además de que sus hijos tienen un peso corporal en el momento del nacimiento inferior al normal. El bajo peso al nacer (<2.000 g) es el factor pronóstico principal de fallecimiento en la fase posnatal. En un estudio efectuado con diseño de casos y controles se observó un incremento ligero en la incidencia de malformaciones cardíacas conotruncales y de deficiencias en los miembros asociadas al tabaquismo materno y paterno. Por otra parte, también hay algunos datos que indican que el consumo de cigarrillos por parte de la madre puede causar malformaciones del tracto urinario, problemas del comportamiento y disminución del crecimiento físico. La nicotina da lugar a la constricción de los vasos sanguíneos uterinos, causando una disminución del flujo sanguíneo en el útero, con reducción del aporte de oxígeno y nutrientes al embrión y el feto a partir de la sangre materna existente en el espacio intervellositario de la placenta. La deficiencia resultante de nutrientes reduce el crecimiento celular y puede influir de forma negativa en el desarrollo mental. En las sangres materna y fetal aparecen concentraciones elevadas de carboxihemoglobina debido al consumo de cigarrillos, lo que puede alterar la capacidad de la sangre para el transporte de oxígeno. El resultado es que se puede producir una hipoxia fetal crónica (disminución de las concentraciones de oxígeno) con reducción del crecimiento y el desarrollo fetales. El tabaquismo materno también se asocia a una disminución del volumen del encéfalo en los lactantes prematuros.
Alcohol
El alcoholismo afecta al 1-2% de las mujeres en edad fértil. Los niveles de consumo de alcohol moderado y elevado durante las primeras fases del embarazo pueden originar alteraciones en el crecimiento y la morfogénesis del embrión y el feto. Los lactantes cuyas madres son alcohólicas crónicas muestran un patrón específico de defectos que incluye deficiencias del crecimiento prenatal y posnatal, deficiencia mental y otros problemas (Microcefalia (neurocráneo pequeño), fisuras palpebrales cortas, pliegues del epicanto, hipoplasia maxilar, nariz corta, labio superior fino, alteraciones en los surcos palmares, malformaciones articulares y cardiopatía congénita son
precaución, el consumo de anticonceptivos orales se debe interrumpir tan pronto como se sospecha o se detecta el embarazo, dados sus posibles efectos teratogénicos. El dietilestilbestrol (DES) es un teratógeno humano. En las mujeres que sufrieron exposición a DES durante su desarrollo intrauterino se demostró la aparición con el paso del tiempo de alteraciones macro y microscópicas en el útero y la vagina. Se observaron tres tipos de lesiones: adenosis vaginal, erosiones cervicales y tabiques vaginales transversales. Varias mujeres jóvenes, de 16 a 22 años de edad, desarrollaron adenocarcinoma de la vagina tras el antecedente de exposición a este estrógeno sintético durante su desarrollo intrauterino. Sin embargo, en la actualidad parece que la probabilidad de aparición de tumores malignos a estas edades tempranas en las mujeres con exposición intrauterina al DES es baja. Se ha estimado que el riesgo de cáncer secundario a la exposición intrauterina al DES es inferior al 0,1%. Los hombres con exposición al DES durante el desarrollo intrauterino, a consecuencia del tratamiento materno con este medicamento antes de la semana 11 de la gestación, presentaron una incidencia elevada de anomalías del tracto genital, como quistes epididimarios y testículos hipoplásicos (con desarrollo insuficiente). Sin embargo, en estos pacientes parece que no se produjeron alteraciones de la fertilidad. La exposición al DES durante el desarrollo intrauterino induce alteraciones en la expresión del gen homeobox HOXA10.
Antibióticos
Las tetraciclinas atraviesan la membrana placentaria y se depositan en los huesos y los dientes del embrión, así como en otras zonas de calcificación activa. Con una dosis de tan sólo 1 g al día de tetraciclina administrada durante el tercer trimestre del embarazo pueden aparecer alteraciones en la coloración de los dientes de leche, los dientes permanentes o ambos. El tratamiento con tetraciclina durante los meses cuarto a noveno del embarazo también puede inducir defectos dentales (p. ej., hipoplasia del esmalte), coloración amarillenta o marrón de los dientes y disminución del crecimiento de los huesos largos. La calcificación de los dientes permanentes se inicia a partir del nacimiento y, excepto en lo que se refiere a los terceros molares, finaliza hacia los 7-8 años de edad; por tanto, el tratamiento a largo plazo con tetraciclina durante la niñez puede influir negativamente en los dientes permanentes. Se ha observado sordera en los hijos de mujeres tratadas con dosis elevadas de estreptomicina y de dihidroestreptomicina como medicamentos antituberculosos. Hay más de 30 casos publicados de déficit auditivo y de lesión del octavo nervio craneal en lactantes expuestos a derivados de la estreptomicina durante su desarrollo intrauterino. La penicilina se ha utilizado de manera frecuente durante el embarazo y parece ser inocua tanto para el embrión como para el feto.
Anticoagulantes
Todos los anticoagulantes, excepto la heparina, atraviesan la membrana placentaria y pueden causar hemorragia en el embrión o el feto. La warfarina y otros derivados cumarínicos son antagonistas de la vitamina K. La warfarina se utiliza en el tratamiento de la enfermedad
tromboembólica y también en los pacientes portadores de prótesis valvulares cardíacas. La warfarina es claramente un teratógeno; se han publicado casos de lactantes con hipoplasia del cartílago nasal, epífisis moteada (con múltiples centros de osificación) y diversos defectos del SNC después de que sus madres tomaran el anticoagulante durante el período crítico del desarrollo embrionario. El período de mayor sensibilidad es el que va de la semana 6 a la semana 12 desde la fecundación. La exposición durante los trimestres segundo y tercero puede dar lugar a deficiencia mental, atrofia óptica y microcefalia. La heparina no es un teratógeno y, además, no atraviesa la membrana placentaria.
Antiepilépticos
Aproximadamente 1 de cada 200 mujeres embarazadas sufre epilepsia y necesita tratamiento con un antiepiléptico. En el conjunto de los antiepilépticos comercializados hay abundantes pruebas de que la trimetadiona es un teratógeno. Las características principales del síndrome fetal por trimetadiona son retraso del crecimiento prenatal y posnatal, retraso del desarrollo, cejas con forma de «V», orejas de implantación baja, labio y paladar hendidos, y malformaciones cardíacas, genitourinarias y en los miembros. El uso de este medicamento está contraindicado durante el embarazo. La fenitoína es claramente un teratógeno (fig. 20- 19). El síndrome fetal por hidantoínas se observa en el 5-10% de los niños cuyas madres reciben tratamiento con fenitoínas o antiepilépticos del grupo de las hidantoínas. El patrón habitual de los defectos consiste en CIR, microcefalia, deficiencia mental, suturas frontales con crestas, pliegues epicánticos internos, ptosis palpebral, puente nasal deprimido y ancho, hipoplasia de las uñas y las falanges digitales, y hernia. El ácido valproico ha sido el medicamento de elección para el tratamiento de diversos tipos de epilepsia; sin embargo, su uso en mujeres embarazadas ha dado lugar a un patrón de defectos congénitos consistente en malformaciones craneofaciales, cardíacas y en los miembros, además de retraso del desarrollo cognitivo posnatal. Se acompaña también de un incremento en el riesgo de defectos del tubo neural (p. ej., espina bífida quística). El fenobarbital está considerado como un antiepiléptico seguro para su administración durante el embarazo. El sulfato de magnesio y el diazepam también se utilizan frecuentemente como profilaxis de las convulsiones.
Agentes antineoplásicos
Con excepción del antagonista del ácido fólico aminopterina, son pocos los estudios bien documentados que demuestran efectos teratogénicos. Dada la insuficiencia de los datos respecto
perinatales de recién nacidos cuyas madres son diabéticas se deben a defectos congénitos. Las mujeres con diabetes mellitus dependiente de la insulina pueden reducir significativamente el riesgo de defectos congénitos en sus hijos recién nacidos a través del control adecuado de su enfermedad antes de la fecundación.
Ácido retinoico (vitamina A)
La isotretinoína (ácido 13-cis retinoico) utilizada en el tratamiento del acné quístico grave es un teratógeno humano bien conocido. El período crítico respecto a la exposición parece ser el comprendido entre la tercera y la quinta semana. El riesgo de aborto espontáneo y de defectos congénitos tras la exposición es elevado. Los defectos graves más frecuentes son dismorfismo craneofacial (microtia, micrognatia), paladar hendido, aplasia tímica, defectos cardiovasculares y defectos del tubo neural. El seguimiento longitudinal posnatal de los niños con exposición intrauterina a isotretinoína ha demostrado alteraciones neuropsicológicas significativas. La vitamina A es un nutriente valioso y necesario durante el embarazo, pero la exposición a dosis elevadas y durante un período de tiempo prolongado es imprudente. Las mujeres embarazadas deben evitar las concentraciones elevadas de vitamina A debido a que se ha demostrado un aumento en el riesgo de defectos congénitos en los hijos de mujeres que toman más de 10. unidades internacionales de vitamina A al día.
Analgésicos
La aspirina (ácido acetilsalicílico) y el paracetamol son medicamentos utilizados con frecuencia durante el embarazo para el alivio de la fiebre o el dolor. En ensayos clínicos se ha propuesto la posibilidad de que las dosis elevadas puedan ser peligrosas para el embrión o el feto. El uso de paracetamol como medicamento único durante el primer trimestre no parece incrementar el riesgo de malformaciones graves. A pesar de que los resultados obtenidos en estudios epidemiológicos indican que la aspirina no es un medicamento teratogénico, se deben evitar las dosis elevadas, especialmente durante el primer trimestre.
Fármacos tiroideos
El yoduro potásico incluido en los jarabes de la tos, así como el yodo radiactivo en dosis elevadas, pueden causar bocio congénito. El yoduro atraviesa con facilidad la membrana placentaria e interfiere con la producción de tiroxina. También puede causar aumento de tamaño de la glándula tiroides y cretinismo (con detención del desarrollo físico y mental, y distrofia de los huesos y los tejidos blandos). La deficiencia materna de yodo también puede causar cretinismo congénito. A las mujeres embarazadas se les debe recomendar que eviten las duchas y las pomadas con productos que contengan yodo-povidona debido a que, absorbido por la vagina, alcanza el torrente sanguíneo materno y puede ser teratogénico. El propiltiouracilo interfiere con la producción de tiroxina por parte del feto y puede causar bocio. La administración de compuestos antitiroideos para el
tratamiento de las enfermedades maternas de la glándula tiroides puede ser causa de bocio congénito si la madre recibe dosis mayores de las necesarias para controlar la enfermedad.
Tranquilizantes
La talidomida es un teratógeno potente y se ha estimado que nacieron en su momento casi 12.000 lactantes con defectos causados por este medicamento. La alteración más típica es la meromelia, pero los defectos en los miembros van desde la amelia (ausencia de miembros) hasta la micromelia (miembros muy pequeños o cortos), pasando por todos los estadios intermedios del desarrollo. La focomelia («miembros de foca») es un tipo de meromelia que se observa en algunos de estos pacientes. La talidomida también dio lugar a alteraciones en otros órganos; por ejemplo, ausencia de los oídos externo e interno, hemangioma en la frente, malformaciones cardíacas y anomalías en los sistemas urinario y alimentario. Se ha demostrado más allá de toda duda que el período en el que la talidomida causaba malformaciones congénitas era el comprendido entre los días 20 y 36 desde la fecundación. Este período de sensibilidad coincide con los períodos críticos del desarrollo de las partes y órganos afectados. La talidomida se utiliza en la actualidad en el tratamiento de la lepra y de diversas enfermedades autoinmunitarias. Está absolutamente contraindicada en las mujeres en edad fértil.
Medicamentos psicotrópicos
El litio es el medicamento de elección para el tratamiento a largo plazo de los pacientes con trastorno bipolar; no obstante, ha dado lugar a defectos congénitos (principalmente en el corazón y los vasos de gran calibre) en los hijos de mujeres tratadas durante las fases iniciales del embarazo. A pesar de que el carbonato de litio es un teratógeno humano conocido, la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense ha señalado que este fármaco puede utilizarse durante el embarazo si «en opinión del médico que atiende a la paciente los posibles efectos beneficiosos superan a los posibles riesgos». Las benzodiazepinas , como el diazepam y el oxazepam, se prescriben con frecuencia a las mujeres embarazadas. Estos fármacos atraviesan con facilidad la membrana placentaria y su uso durante el primer trimestre del embarazo se asocia a malformaciones craneofaciales en los recién nacidos. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) se utilizan en el tratamiento de la depresión durante el embarazo. En estudios recientes se ha detectado un aumento en el riesgo de comunicación interauricular y comunicación interventricular, hipertensión pulmonar persistente y alteraciones del comportamiento y neurológicas en los lactantes expuestos a los ISRS durante el desarrollo intrauterino. Se considera que el mecanismo
Hay casos publicados similares de lactantes cuyas madres consumieron carne de cerdo contaminada por la alimentación de los animales con pienso procedente de cultivos tratados con pesticidas que contenían mercurio. El metilmercurio es un teratógeno que causa atrofia cerebral, espasticidad, convulsiones y deficiencia mental. Plomo El plomo está presente en concentraciones abundantes tanto en los contextos laborales como en el ambiente, atraviesa la membrana placentaria y se acumula en los tejidos del embrión y el feto. La exposición prenatal al plomo se asocia a aborto, defectos fetales, CIR y déficits funcionales. En varios estudios se ha señalado que los hijos de mujeres expuestas a concentraciones subclínicas de plomo pueden presentar problemas del comportamiento y psicomotores. Bifenilos policlorados Estos productos químicos teratogénicos causan CIR y alteraciones en la coloración cutánea. El origen alimentario principal de los bifenilos policlorados en Norteamérica es posiblemente el pescado procedente de la pesca deportiva en aguas contaminadas. En Japón y Taiwán, este producto químico teratogénico se ha detectado en aceite de cocinar contaminado.
