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ACTUALIZACION SOBRE AGENTES TERATOGENOS
Autor: Dra. Florencia Petracchi
Fecha de Publicación: febrero de 2015. Revisión 2014.
La teratología es el estudio de las anomalías congénitas y sus causas. Antes del conocimiento acerca del poder teratogénico de la rubeola y posteriormente el de la talidomida, se creía que los defectos congénitos eran todos heredados. El útero y la placenta eran considerados una barrera frente a los factores externos. Este escenario se ha modificado drásticamente en los últimos años, con un desarrollo muy importante en el conocimiento acerca de los agentes teratógenos (Rasmussen and Friedman 2011). A pesar de ello, existen muchas dificultades en la adquisición de conocimientos y en la información disponible para obtener conclusiones válidas acerca de la teratogénesis.
Algunos conceptos en teratogénesis
Un agente teratógeno es aquel que actúa alterando el crecimiento, la estructura o la función del embrión o feto en desarrollo. No es lo mismo un agente teratógeno que una exposición teratogénica: esta diferencia se debe a que en una exposición teratogénica son importantes las dosis y la vía de administración. Asimismo, la mayoría de las drogas llegan al feto a través de la sangre materna, por lo tanto, la exposición embrionaria y fetal depende de varios factores críticos como: edad gestacional al momento de la exposición, absorción de la droga, niveles séricos maternos; y el clearance materno y placentario. Es necesario el pasaje placentario del agente para ejercer su efecto teratogénico, y este pasaje está determinado por el metabolismo materno, la edad gestacional, la unión a proteínas, la carga iónica, la liposolubilidad y el tamaño molecular (Buhimschi and Weiner 2009).
La edad gestacional es crucial.
Existen tres períodos definidos para la teratogénesis que sirven para determinar riesgos tanto para la investigación como para el asesoramiento en la práctica clínica:
- Preimplantación (desde la fertilización a la implantación): Se caracteriza por el fenómeno de “todo o nada”. Durante el desarrollo temprano de un embrión, un daño importante en el número de células embrionarias llevará presumiblemente a una pérdida espontánea del embarazo. Ahora bien, si el número de células dañadas es menor, existe un fenómeno denominado compensación, a partir del cual las células totipotenciales pueden suplir a las faltantes y no se desarrollan malformaciones.
- Organogénesis ( desde la 2da a la 8 semana postconcepción): es en este momento donde cada sistema tiene su máxima vulnerabilidad. La mayoría de las malformaciones inducidas por agentes teratógenos se producirán en este período.
- Período fetal (9 semanas postconcepción al término): en este período se producen alteraciones sobre todo de la maduración y la funcionalidad (Buhimschi and Weiner 2009).
Aporte genético materno y fetal.
También es muy importante el aporte genético tanto de la madre como del feto. Este concepto ha sido objeto de investigación durante los últimos años. Un ejemplo de ésta interacción surge de los trabajos realizados en pacientes con fenitoína, donde se estudió que el mecanismo subyacente de éstas anomalías depende de algunas características genéticas maternas, como por ejemplo, la capacidad de detoxificar metabolitos intermediarios de la fenitoína. Esta habilidad está determinada genéticamente, y resulta un ejemplo ilustrativo del papel de la interacción gen-ambiente en la etiología de los defectos congénitos (Buehler et al. 1990). Otro ejemplo que ilustra este concepto es un trabajo recientemente publicado en el que se estudiaron embarazadas en tratamiento con antiepilépticos. En esta investigación se analizaron madres epilépticas que habían recibido la misma droga en sucesivos embarazos. Se encontró que el riesgo de malformaciones atribuibles a los medicamentos fue mayor en la descendencia de aquellas madres que ya habían presentado un hijo previo con malformaciones. La conclusión fue que podrían existir determinantes genéticos maternos que predispongan a un mayor riesgo de malformaciones ante la exposición a las mismas drogas (Vajda et al. 2013).
¿Cómo se determina si un agente es teratogénico en humanos?
Desafortunadamente, los estudios en animales están realizados de tal manera que maximizan la oportunidad de producir un efecto adverso. Como consecuencia de ésto y de las diferencias inherentes a la anatomía, fisiología, bioquímica, farmacología, placentación, y desarrollo embrionario que existe entre humanos y animales de laboratorio, los estudios en animales pocas
al. 1996). Además de que otros estudios que no pudieron reproducir este riesgo, la verdadera significancia clínica de este hallazgo es discutible (Eros et al. 2002). Lo mismo sucede con las exposiciones a radiaciones y el riesgo de carcinogénesis (ver más adelante).
Clasificación de la FDA.
La clasificación de la FDA es ampliamente utilizada y consultada por médicos de todo el mundo para tomar decisiones en cuanto a suspender, continuar o indicar medicamentos durante el embarazo. Sin embargo, la mayoría de los medicamentos pertenecen a la categoría C (los riesgos no han podido ser excluidos en humanos pero los beneficios parecen sobrepasar los riesgos) y sólo el 1% de los medicamentos pertenecen a la categoría A (sin riesgo en humanos). También, increíblemente, algunas drogas de categoría X (clara evidencia de que la medicación causa anomalías en los fetos) no están absolutamente contraindicadas durante el embarazo y muchas de las categorías C y D son teratógenos humanos conocidos o tienen efectos adversos fetales severos (Buhimschi and Weiner 2009). Se ha comprobado que estas categorías suelen ser subóptimas, anticuadas, y demasiado superficiales para poder ser utilizadas siempre y en forma exclusiva en el cuidado de las pacientes embarazadas o de lactantes (Buhimschi and Weiner 2009).
Problemas en la adquisición de conocimientos.
Si bien la investigación en el desarrollo de nuevos medicamentos se expande constantemente, con el compromiso de las agencias gubernamentales y privadas, existe un gran déficit en el estudio de la seguridad y la eficacia de la mayoría de los medicamentos utilizados durante el embarazo (Adam et al. 2011). Por otra parte, el desarrollo de nuevos medicamentos para ésta población es muy escaso (Fisk and Atun 2008 ). Para ejemplificar esta situación, existen algunos números preocupantes (Adam et al. 2011) :
- El riesgo teratogénico es indeterminado en el 97,7% de los medicamentos introducidos entre 2000 y 2010. -De los medicamentos aprobados entre 1980 y 2000, sólo un 5% cambió de categoría en los últimos 10 años debido a estudios publicados. -El tiempo promedio que lleva que una droga pase de riesgo indeterminado a uno más preciso es 27 años.
Sin embargo, la exposición a medicamentos durante el embarazo dista de ser baja y se ha incrementado en los últimos años. Hoy se calcula que dos tercios de las mujeres toman al menos
una medicación durante el embarazo. En un estudio realizado en Estados Unidos, ha sido estimado que aproximadamente 12.000.000 de prescripciones médicas consideradas potencialmente teratógenas son indicadas a mujeres en edad reproductiva, sumado a que la mayoría de los embarazos no son planeados en países desarrollados ni en aquellos en vías de desarrollo (Gadow et al. 1998; Schwarz et al. 2009). Por los datos presentados, se pone en evidencia que la falta de información sigue siendo un problema grave para la salud pública (Adam et al. 2011; Parisi et al. 2011 ). Asimismo, ello genera conflictos en la práctica clínica diaria para asesorar a pacientes expuestas a medicamentos durante el embarazo (Parisi et al. 2011).
Actualmente, la evidencia disponible es insuficiente para establecer riesgos teratogénicos asociados con tratamientos convencionales, de venta libre, medicinas alternativas o exposiciones ambientales. Esta falta de conocimientos genera que:
- Algunas mujeres no reciban tratamientos que mejorarían su salud y la del feto.
- Otras mujeres puedan declinar sus deseos reproductivos.
- Probablemente haya exposiciones nocivas para el feto que aún no han sido determinadas.
Los estudios epidemiológicos.
Los primeros datos para determinar defectos congénitos de una droga en el mercado aparecen en forma de reporte de casos. Estos reportes pueden ser muy útiles o totalmente inútiles para establecer riesgos basados en datos estadísticos. La warfarina, el dietiletilbestrol y la isotretinoina fueron identificados a partir de reportes de casos (Koren et al. 1998). Si la droga en cuestión es consumida por una relativamente pequeña muestra de mujeres (isotretinoina) o causa una malformación muy poco frecuente (como agenesia del pabellón auricular), o una malformación que previa a la introducción de un medicamento era muy infrecuente y aumenta radicalmente su aparición, entonces, pocos casos sí pueden establecer una asociación fuerte. Sin embargo, si una droga es recibida por un amplísimo caudal de mujeres, un pequeño número de casos reportados de malformaciones puede estar representando la ocurrencia espontánea de malformaciones en la población general, que suceden en el 3 % de los casos. Este principio se ve violado cuando existe un poder teratogénico muy importante o con un patrón muy específico, como sucede con el alcohol o la talidomida (Koren et al. 1998). Hasta el momento los teratógenos conocidos han sido identificados en general por un patrón de malformaciones (Koren et al. 1998).
- Series de casos: las series de casos han demostrado su utilidad en la identificación de potentes teratógenos como talidomida, rubeola y alcohol. Sin embargo su poder estadístico es muy limitado ya que al no contar con controles, están sujetos a sesgos de verificación y múltiples fuentes de confundidores. Tampoco pueden ser utilizados estadísticamente para estimar riesgos (Friedman 2011).
- Registros de embarazadas expuestas a medicamentos: presentan una característica diferente de los anteriores en que la exposición es registrada antes de que se produzca alguna malformación. Esta forma “prospectiva” disminuye el sesgo de estudiar todos los malformados expuestos, y no a las mujeres expuestas que tuvieron recién nacidos sanos. Los inconvenientes que presentan estos estudios para extraer conclusiones son: a) dependen de la notificación voluntaria de las mujeres embarazadas o de sus médicos tratantes. b) no cuentan con grupos control. c) la información suele ser incompleta.
- Estudios de cohortes: los estudios de cohorte poblacional son extensos y muy onerosos para ser realizados y rara vez se utilizan en teratología. Los datos son más fidedignos que en los registros voluntarios. Sin embargo, también están sujetos a sesgos y confundidores. Además, al ser en general el número de expuestos pequeño, y los eventos también raros; el poder del trabajo para encontrar diferencias no suele ser suficiente (Friedman 2011).
- Estudios de casos y controles: como se focalizan en mujeres expuestas con casos (malformados) y controles (sanos) representan una herramienta más útil que las cohortes para obtener conclusiones. Pueden obtenerse ODDS ratios y significancias estadísticas con respecto a exposición y malformaciones. Sin embargo, muchas veces estos estudios son realizados con entrevistas a las mujeres tiempo después del parto, y por lo tanto, debido al mayor tiempo desde la exposición, la probabilidad de sesgo de recolección está presente; es decir, es posible que no recuerden igual las madres de niños malformados que las madres de niños sanos (Koren et al. 1998; Friedman 2011).
- Metaanálisis: son ideales para eventos poco frecuentes como los defectos congénitos y su asociación con exposición a medicamentos. El problema es que en teratología clínica al combinar estudios, se utilizan diferentes definiciones de lo que significa exposición y resultado final. De esta manera, no pueden unificarse los resultados para obtener conclusiones. El sesgo de publicación (la mayor probabilidad de publicar resultados que muestren alguna asociación, en comparación con aquellos que no muestran asociación) ha sido observado en estudios de teratología (Koren et al. 1998).
Teratógenos comprobados
Los agentes teratógenos comprobados incluyen: factores físicos, químicos, medicamentos, drogas sociales, agentes físicos e infecciones (Buhimschi and Weiner 2009; Obican and Scialli 2011) (Ver tablas 2 y 3).
Isotretinoína.
Se utiliza para el acné y tratamientos dermatológicos en forma local y sistémica. Es un teratógeno comprobado que inhibe la migración celular. Produce malformaciones del sistema nervioso central, de los miembros, cardiovasculares y faciales. También ha sido asociada a defectos cognitivos (Obican and Scialli 2011). La recomendación actual es suspender la medicación oral 3 meses antes de la concepción. Sin embargo estudios farmacocinéticos han determinado que no se encuentra circulando en plasma luego de los 10 días de la última toma. Han sido publicados algunos reportes de casos de malformaciones asociadas al uso tópico de isotretinoína. Sin embargo, la baja absorción sistémica y estudios posteriores no pudieron comprobar teratogénesis con el uso de isotretinoina tópica (Obican and Scialli 2011).
Metotrexate.
Se utiliza en el tratamiento del embarazo ectópico, psoriasis, artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémico y en algunas neoplasias. La exposición durante el primer trimestre resulta en un riesgo aumentado de malformaciones entre las que se incluyen: craneofaciales, cardiopulmonares, y gastrointestinales, además de retraso madurativo (Buhimschi and Weiner 2009; Obican and Scialli 2011 ). Sin embargo, la mayoría de los embarazos expuestos a bajas dosis no presentan efectos adversos (Buhimschi and Weiner 2009).
Etanol.
Los efectos del alcohol materno sobre los recién nacidos, fueron referidos por primera vez por Lemoine en 1968 y sus observaciones relataban una facies característica y retardo de crecimiento. Sin embargo la evidencia de que el alcohol podría relacionarse con defectos congénitos se remonta a la antigua Grecia (Obican and Scialli 2011).
25% de los fetos expuestos y que es característico del ácido valproico y no de otros anticonvulsivantes. (Meador et al. 2009; Obican and Scialli 2011).
Fenitoína La fenitoína ha sido asociada con defectos congénitos. La prevalencia de malformaciones mayores en fetos expuestos es del 10% (Meador et al. 2006 ) y considerablemente mayor para malformaciones menores. Existe un síndrome dismórfico denominado síndrome de fenitoína fetal cuyas características son: implantación baja del pelo, cuello corto con pterygium colli, nariz pequeña, puente nasal deprimido, epicanto, hipertelorismo, boca grande, orejas con malformaciones, falanges distales hipoplásicas en los dedos de manos y pies, y pulgares digitalizados. A menudo, estos rasgos dismórficos se asocian a retraso del crecimiento y retraso del desarrollo psicomotor. El riesgo de deterioro neurológico se estima entre el 1 al 11%, y es de 2 a 3 veces mayor que en la población general. El riesgo de fisuras orales y malformaciones cardíacas es cinco veces mayor para los niños expuestos a la fenitoína. Se han reportado asociaciones con tumores neuroectodérmicos, sin embargo ésta es una asociación no comprobada (Obican and Scialli 2011).
Carbamazepina Los fetos expuestos a carbamazepina presentan un riesgo aumentado de malformaciones que ha sido estimado entre el 2 y el 8%. Los defectos congénitos descriptos son espina bífida, fisura labiopalatina, hipoplasia ungueal, y retardo mental (Obican and Scialli 2011). Sin embargo, la posibilidad de desarrollar retardo mental ha sido cuestionada por otros autores (Meador et al. 2009). Existe una relación dosis- respuesta, con un riesgo de malformaciones 2 veces mayor si la dosis es mayor a 1000 mg/día comparado con menos de 400 mg/día (Morrow et al. 2006).
Los “nuevos” anticonvulsivantes La lamotrigina y el topiramato han sido estudiados en trabajos recientes. Si bien para la lamotrigina algunos trabajos no demostraron un aumento de riesgo de malformaciones, otros trabajos demostraron un aumento de riesgo de fisura labial y paladar hendido respectivamente (Holmes et al. 2008). El topiramato ha sido asociado con malformaciones, sobre todo fisura labial, y con bajo peso al nacer en algunos trabajos (Obican and Scialli 2011).
Radiaciones. A través de datos de estudios en animales, se sugiere que la exposición a altas dosis de radiación puede producir malformaciones severas en el desarrollo, y durante la implantación, pérdida del embarazo. En humanos, los defectos congénitos asociados a altas dosis de radiación son: restricción de crecimiento, microcefalia, y retardo mental (ACOG 2004). Debido a los sobrevivientes a las bombas atómicas de Hiroshima y Nagasaki, pudo determinarse que el riesgo mayor ocurre entre las semanas 8 y 15 de gestación. No se han demostrado mayores riesgos antes, ni después de estas semanas (ACOG 2004; Obican and Scialli 2011). Sin embargo, estos defectos congénitos se observan a dosis mayores de 20 RADS, que supone una dosis de radiación que no se obtiene con ningún método diagnóstico (ACOG 2004; Obican and Scialli 2011). Ha sido determinado que exposiciones menores a 5 RADS no se asocian a defectos congénitos y la mayoría de los estudios diagnósticos no alcanzan esta dosis (gráfico 1) (ACOG 2004; Obican and Scialli 2011). El riesgo de carcinogénesis en niños de madres expuestas a radiaciones durante el embarazo es desconocido pero probablemente sea muy bajo. Ha sido estimado que a dosis entre 1 y 2 RADS puede aumentar el riesgo de leucemia de 1,5 a 2 veces el basal. Ello significa que el riesgo de leucemia es de 1:2000 en vez del basal de 1:3000 (ACOG 2004; Obican and Scialli 2011). Otra manera de interpretar el impacto clínico es el siguiente: existe un caso más de leucemia cada 6000 expuestos a radiaciones mayores de 1 a 2 RADS (Obican and Scialli 2011). Este es otro ejemplo donde la significancia clínica no es tan importante a pesar de que sí lo es la significancia estadística.
Asesoramiento en pacientes expuestas a medicamentos
La exposición a medicamentos durante el embarazo causa ansiedad y confusión tanto en los pacientes como en los profesionales de la salud (Conover and Polifka 2011). Esto se debe principalmente a que los datos clínicos acerca de la seguridad de la mayoría de los medicamentos son escasos y mayormente anecdóticos (Conover and Polifka 2011). Por otra parte si se cuenta con estudios epidemiológicos acerca de la exposición en la población, la tarea de traducir estos datos a riesgos individuales resulta ardua para los profesionales en salud (Polifka et al. 1997). Ha sido demostrado que los pacientes presentan dificultades en la percepción de los riesgos para el embarazo ante una exposición a drogas. De hecho, la mayoría de los estudios coinciden en que existe una sobreestimación del riesgo teratogénico (Koren et al. 1989; Hancock et al. 2007). También los médicos a cargo de embarazadas tienen percepciones del riesgo que no se
Dentro de las recomendaciones generales, se sugiere no hablar sobre riesgos hasta no tener la información actualizada sobre un medicamento o una exposición necesaria o inadvertida durante el embarazo. Para ello son útiles las bases de datos online o las consultas con especialistas en la materia, y sobre todo, descartar aquella información que puede obtenerse de los prospectos de los medicamentos. En el asesoramiento de riesgo es más importante ser eficiente, que estricto y certero. Ello significa que deben contemplarse los tiempos, las creencias, las percepciones y las preocupaciones de los progenitores. También los estudios han demostrado que resulta más eficiente mantener un marco positivo, hablar en riesgos absolutos o atribuibles, no usar decimales y no exagerar con la cantidad de información (Conover and Polifka 2011). También es válido recordar que la mayoría de los medicamentos no producirán malformaciones, y que gran parte de los defectos congénitos son el resultado de causas multifactoriales o genéticas.
Anexo: Tablas y Gráficos
Tabla 1: Evidencias de causalidad (adaptado de Hill Criteria of causation, 1965) ((Obican and Scialli 2011 ). Evidencias de Causalidad
Robustez estadística La probabilidad de que la asociación no se debe a confundidores, azar o sesgo. Consistencia Ha sido reproducida en diferentes poblaciones. Especificidad Asociación específica con respecto a exposición y resultado. Relación temporal Tiempo de exposición relacionado con edad gestacional y embriogénesis.La anomalía no era frecuente previo a la aparición del medicamento. Coherencia La causa es compatible con conocimiento fisiopatológico previo. Gradiente biológico Hay un gradiente dosis respuesta. Experimento Reduciendo la causa, disminuye el efecto. Puede reproducirse en animales. Plausibilidad Biológica La asociación no viola principios conocidos. Analogía La evidencia es similar a otras relaciones causa- efecto.
Tabla 2: Agentes teratogénicos: Infecciones prenatales. Infecciones prenatales
Rubeola Hipoacusia, cardiopatías, glaucoma, cataratas retinitis, microcefalia, microftalmia, paralisis cerebral, RM,RCIU, MIU. Varicela Anomalía de miembros, cicatrices, atrofia muscular, cataratas corioretinitis microftalmia, retraso psicomotor. Citomegalovirus Ictericia, trombocitopenia, hepatoesplenomegalia, RM, convulsiones, hipoacusia, RCIU. Sífilis Hepatoesplenomegalia, osteocondritis, ictericia, anemia, lesiones en piel, compromiso del SNC, corioretinitis. Parvovirus Hidrops, MIU. Toxoplasmosis RM, corioretinitis, calcificaciones periventriculares, ventiruclomegalia, convulsiones, ascitis, rash. Herpes Vesículas en piel , microcefalia, hidrocefalia
Gráfico 1: Exposición a radiaciones por estudio diagnóstico.
0
0,
1
1,
2
2,
3
3,
4
RADS
Tipo de estudio
Exposición a radiaciones por estudio diagnóstico
Radiaciones ( medidas en RADS)
Bibliografía
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