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SECCIÓN IV:
CAPÍTULO 27:
HORMONAS SEXUALES MASCULINAS
Malgor - Valsecia
ANDRÓGENOS Y ANTIANDRÓGENOS
Los andrógenos, básicamente la testoste- rona, son segregados por los testículos, pero también por los ovarios en la mujer (androstenediona) y por la corteza supra- rrenal (principalmente dihidroepiandrostero- na). En el hombre solamente el 10% de los andrógenos tiene origen suprarrenal. La testosterona, es en realidad una pro- hormona ya que para ejercer su acción fi- siológica o farmacológica debe reducirse en posición 5-_ a dihidrotestosterona, que es la hormona activa. Los testículos tam- bién producen estradiol que ejerce algunas acciones metabólicas y androgénicas. La androsterona, metabolito de la dihidrotes- tosterona y la etiocolanolona, metabolito de la testosterona son los principales pro- ductos de acción androgénica de excre- ción urinaria, ambos fisiológicamente inac- tivos.
QUÍMICA
Los andrógenos son esteroides derivados del ciclopentanoperhidrofenantreno. La tes- tosterona tiene 19 átomo de C, una doble ligadura entre C4 y C5, un átomo de O en C3 y un OH en C17. Esta estructura es necesaria para el mantenimiento de la ac- tividad androgénica. La testosterona puede ser aromatizada en varios tejidos para for- mar estradiol, de tal manera que en el hombre es normal una producción diaria de 50 μg. Su rol aun no está bien clarifica- do pero su exceso absoluto o relativo pue-
de inducir feminización. Los estrógenos del testículo son probablemente produc i- dos por las células de Leydig, pero tam- bién son sintetizados en otros tejidos a partir de los andrógenos circulantes.
CLASIFICACIÓN DE ANDRÓGENOS Y
ANTIANDRÓGENOS
I) TESTOSTERONA Y DERIVADOS
TESTOSTERONA:
Propionato Ciclopentil (Propionato o Cipionato) Enantato (Testovirón-depot) Enantato + Propionato (Testoviron-depot) Undecanoato (Undestor) Propionato + fenilpropionato + isocaproato (Sustanon)
METILTESTOSTERONA
FLUOXIMESTERONA
TESTENOLONA (Teslac) antineoplásico
II)ANDRÓGENOS ANABÓLICOS
Nandrolona decanoato (Deca-durabolin) Nandrolona fenilpropionato y desoxicorti- costerona (Docabolin) Oximetolona Metenolona Estanozolol
III) ANTIANDRÓGENOS
Ciproterona, acetato Flutamida Finazterida (inhibidor de la 5-α-reductasa)
La testosterona, un esteroide de 19 át o- mos de C es sintetizada a partir del coles- terol en las células de Leydig de los testí- culos, la corteza suprarrenal y en las célu- las tecales del ovario. Varios derivados se originaron a partir de modificaciones de la estructura de la testosterona: el agregado de grupos metilos en C1, C7 y C17 au- menta la actividad biológica. La 17-αα - metil-testosterona es un derivado espe- cial porque conserva su acción androgéni-
ca y es activa por vía oral. La fluoximes- terona es un derivado fluorado en C9 de la metiltestosterona. Estos derivados alquila- dos de la testosterona son metabolizados lentamente en el hígado, luego de su ab- sorción oral. Sin embargo la hepatotoxici- dad, ictericia colestásica principalmente, y la incidencia de adenocarcinoma hepático aumenta en pacientes tratados por perí o- dos prolongados de tiempo con estos an- drógenos 17-alquil-sustituídos. La testos- terona natural, en cambio sufre una rápida degradación en su primer pasaje por el hígado y no produce prácticamente estos efectos adversos.
La esterificación de la testosterona en po- sición del OH en C17 incrementa la lipos o- lubilidad de la testosterona y prolonga su acción. El propionato de testosterona es particularmente activo por vía parenteral y de acción relativamente corta, 1-2 días. El ciclopentilpropionato o cipionato y el enantato son andrógenos de acción prolongada. Administrados por vía intra- muscular profunda producen efectos an- drogénicos 2-3 semanas. Los ésteres son convertidos en testosterona libre en la cir- culación. La testosterona se ha adminis- trado también en pellets por vía subcutá- nea y últimamente se ha administrado tes- tosterona por vía transdérmica a través de un parche autoadhesivo que se aplica en la piel del escroto, aprovechando que en esta superficie la absorción es considera- blemente mayor que en el resto de la piel.
Los llamados andrógenos anabólicos son esteroides en los que se trata de dis- minuir químicamente los efectos androgé- nicos y viriliz antes e incrementar las ac- ciones anabólicas. Si bien algunos avan- ces se han logrado estas dos acciones fundamentales no fueron separadas com- pletamente, y por eso los andrógenos anabólicos conservan sus efectos virili - zantes más evidentes en la mujer y con el uso prolongado.
SÍNTESIS, SECRECIÓN Y CIRCULACIÓN DE LA TESTOSTERONA Las células intersticiales de Leydig del testículo son el sitio de síntesis principal de la testosterona, y la gonadotrofina hipo- fisaria LH , luteinizante , es el regulador específico de la producción de la testoste- rona. La LH suele ser llamada también hormona estimulante de las células inters-
ticiales (ICSH). La acción de la LH o ICSH, está mediada por la activación de la ade- nilciclasa y proteínas específicas regula- doras de nucleótidos de guanina (proteí- nas G), para la producción intracelular de AMPc. Además la acción de la LH , puede también involucrar activación de fosfolipasa C e incremento de la producción de los segundos mensajeros, diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfa to (IP3) a partir de fosfoi- nositoles de la membrana.
Otras hormonas que influencian en grados variables la síntesis de la testosterona, son la prolactina, el cortisol, la insulina, factor de crecimiento insulina-símil (insu- lin-like growth factor), estradiol, e inhibina.
El AMPc activa la captación de acetato procedente de la glucosa o del metabolis- mo lipídico y la síntesis del colesterol en el retículo endoplásmico liso. El colesterol es transformado por enzimas mitocondria- les en pregnenolona, que es el precursor de la testosterona, vía 17- α - pregnenolona, dihidroepiandrosterona, an- drostenediona y finalmente testosterona.
Las células testiculares de Sértoli, tienen importancia primaria en la espermatogé- nesis y su función biológica es regulada por la gonadotrofina FSH o folículoestimu- lante. Las células de Sértoli también pro- ducen una proteína fijadora de andróge- nos, ABP, (androgen binding protein) , que sirve para fijar la testosterona en el testí- culo y es la proteína específica en el transporte plasmático. Las células de Sér- toli también producen tes tosterona en can- tidades limitadas. Estas células están lo- calizadas en los túbulos seminíferos y la testosterona producida parece tener una acción local de especial importancia en la espermatogénesis.
La testosterona producida por las células de Leydig, es la que pasa a la circulación. La concentración plasmática de testoste- rona en el adulto normal es de 300 a 1000 ng/dl. Antes de la pubertad la concen- tración es menor a 20 ng/dl. El contenido de testosterona en el testículo humano es de aproximadamente 300 ng/g de tejido. En el hombre adulto el testículo produce entre 2.5 y 11 mg/día de testosterona. En la mujer los ovarios y las suprarrenales producen aproximadamente 0.25 mg/día de testosterona.
tabolizan más lentamente, en menor gra- do, y por ende poseen una vida media ma- yor que la testosterona.
ACCIONES FISIOFARMACOLÓGICAS
1. Acciones sexua les: La testosterona es necesaria para el normal desarrollo de los genitales externos. Ello incluso durante el primer trimestre de la vida fetal. Si la sín- tesis fetal de andrógenos es insuficiente, por un error enzimático congénito o por de- fectos del receptor, el fenotipo genital pue- de ser femenino o ambiguo. Son los lla- mados pseudohermafroditas , los verdade- ros hermafroditas tienen ovario y testículo.
En la época prepuberal hay una secreción mínima de testosterona. A través de me- canismos no bien dilucidados, las secre- ciones de LH y FSH aumentan pro- gresivamente en la pubertad. El tamaño testicular se incrementa también por ac- ción de la hormona de crecimiento, el nú- mero de células de Leydig aumenta y la concentración plasmática de testosterona también se incrementa progresivamente dando lugar a la maduración sexual. Re- sumidamente la testosterona produce los siguientes efectos sobre los órganos sexuales primarios :
-Promueve el crecimiento del escroto, pe- ne y glándulas secretorias sexuales. -Aumenta el peso y crecimiento testicular. -Estimula la espermatogénesis en los tú- bulos seminíferos. -La maduración de la espermátide es an- drógenos sensible. -La testosterona completa las característi- cas del semen y estimula la constitución definitiva en su paso por el epidídimo y los conductos deferentes. -La testosterona incrementa la libido.
Además la testosterona produce los si- guientes efectos sobre las característ icas sexuales secundarias: -Incremento de la masa muscular (acción anabólica) -Proliferación de las glándulas sebáceas. La aparición de acné puede relacionarse con este efecto. -Engrosamiento de la piel. -Hipertrofia de la laringe y producción de una voz grave permanente.
-Distribución pilosa masculina en: pubis, tronco, extremidades y barba. La testoste- rona tiene una relación determinada gené- ticamente con la aparición de calvicie en el hombre. -Aumento del ritmo de crecimiento de los huesos largos en la pubertad, y aumento de estatura. -Cierre de las placas epifisarias y cartílago de conjunción. -Comportamiento más agresivo y mayor vigor físico y muscular que la mujer. -Las acciones anabólicas son también evi- dentes en otros órganos y sistemas: híga- do, riñón, corazón, médula ósea, etc.
2. Acciones sobre la hipófisis: Por re- troalimentación negativa la testosterona inhibe la secreción de las gonadotrofinas hipofisarias. La testosterona o la DHT in- hiben en el hipotálamo la producción de los factores de liberación de gonadotrofi- nas hacia el sistema portal hipotálamo- hipofisario. Los factores de liberación (GnRH) son los que estimulan finalmente la secreción de LH y FSH en la hipófisis anterior. El envejecimiento se asocia con una declinación de la función testicular con una disminución de la concentración de testosterona plasmática y una dismi- nución del número de células de Leydig intersticiales después de los 60 años. Pa- ralelamente se observa un incremento en la concentración plasmática de LH y FSH indicando la presencia de factores testicu- lares que afectan la producción de tes- tosterona. 3. Acciones metabólicas: Los andróge- nos y la testosterona producen en general efectos anabólicos y de tipo mineralo- corticoide:
-Aumento de la síntesis de proteínas. -Incremento de la retención de nitrógeno y balance de N positivo. -Acción miotrófica: Aumento de la masa muscular. -Aumento de la estatura corporal: Efecto sobre huesos largos. -Aumento del peso corporal. -Retención de sodio, cloro y agua: acción mineralocorticoide. -Retención de fósforo y potasio.
Las acciones anabólicas de los andróge- nos pueden ser útiles ocasionalmente en terapéutica. Las drogas más usadas por su actividad anabólica son deriva dos de la 19-nor-testosterona, la nandrolona, oxim e- tolona, metenolona y estanozolol. Su utili- zación sin embargo debe ser sumamente prudente. La acción miotrófica es buscada frecuentemente por atletas originando usualmente un abuso peligroso para la sa- lud. El uso indiscriminado de los andróge- nos puede traer varias consecuencias, en- tre ellas el cierre prematuro de las epífisis y detención del crecimiento en adolescen- tes. A raíz de la inhibición de la secreción de las gonadotrofinas FSH y LH pueden producir disminución de la espermatogé- nesis, hipotrofia y atrofia testicular, gineco- mastia y feminización en el hombre. Estos últimos efectos por un incremento en la producción de estrógenos a nivel periféri- co.
4.Estímulo de la eritropoyesis: Los efec- tos eritropoyéticos de los andrógenos son plenamente conocidos. La concentración de hemoglobina es habitualmente de 1 a 2 g/dl superior en el hombre adulto que en la mujer o en los niños. Además es común observar una anemia moderada en hom- bres hipogonadotróficos. Los andrógenos estimulan la eritropoyesis a través de un incremento en la producción renal de eri- tropoyetina (Malgor y col., Acta Phisiol La- tinoam. 25:179-187, 1975). El efecto eri- tropoyético de la testosterona no se ob- serva en ratas nefrectomizadas bilateral- mente, ni en ratas normales que previ a- mente recibieron anticuerpos a la eritro- poyetina. A raíz de estos efectos los an- drógenos han sido utilizados para el tra- tamiento de anemias aplásticas de di- stintas etiologías con respuestas variadas. También fue observado un efecto eritropo- yético en pacientes con anemia asociada a insuficiencia renal crónica (IRC) tratados con andrógenos. Los efe ctos de la testos- terona en la anemia de la IRC son sin em- bargo discutidos. (Malgor y col. Exp. Hematol. 14:250-256 1986). Actualmente fueron observados efectos directos estimu- lantes de la eritropoyesis en cultivos celu- lares de médula ósea por la testosterona (Valsecia M.y col., Acta Phi siol. et Phar- macol. Latinoam. 38:259,1988). En tal sentido fue demostrado un aumento del desarrollo del número de colonias eritroi-
des BFU-E y CFU-E en placas de cultivo conteniendo testosterona.
5. Acciones antineoplásicas: La testos- terona posee aciones antineoplásicas en el carcinoma de mama avanzado y metas- tásico inoperable y donde la radioterapia no tiene indicación. El mecanismo de la acción antineoplásica no es bien conocido pero existe un porcentaje de efectos pos i- tivos en aproximadamente 30% de los ca- sos. Como este porcentaje de resultados favorables es menor que otros tratamien- tos hormonales del carc inoma de mama, el uso de andrógenos debe ser reservado como alternativa.
La mayor parte de los carcinomas sensi- bles a la andrógenoterapia poseen células con receptores específicos para los an- drógenos los que pueden detectarse con técnicas de unión de ligandos (binding) marcados radiactivamente en pacientes o en muestras biópsicas. Los carcinomas de mama o sus metástasis que poseen receptores responden en general a la tera- péutica androgénica. En cambio los tumo- res que carecen de receptores no res - ponden generalmente al tratamiento endo- crino. Se ha especulado que en los casos de reactivación de las metástasis de un cáncer mamario que había respondido pr e- viamente al tratamiento con andrógenos, se asocie con la pérdida de la producción de la proteína receptora por parte de las células neoplásicas. Los andrógenos de mayor potencia son inaceptables en la mujer a raíz de la virilización y andrógenos menos potentes como el danazol produ- cen efectos poco evidentes.
El danazol es un derivado androgénico, también utilizado para el tratamiento de la endometriosis, en la enfermedad fibroquís- tica de la mama y en el síndrome de ten- sión premens trual. Los efectos posible- mente se relacionen con las acciones an- tiestrogénicas. El danazol es también uti- lizado para el tratamiento del edema an- gioneurótico hereditario.
USOS TERAPÉUTICOS 1- Hipogonadismos: Tratamiento sustitu- tivo. Por falta de producción de testostero- na, debido a enfermedad testicular o de origen hipofisario congénito o adquirido (falta de secreción de LH). El hipogona-
EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANDRÓ-
GENOS
1. Efectos androgénicos adversos (masculinización) : estos efectos son do- sis dependientes en general y ocurren cuando los tejidos blanco son estimulados excesivamente. Adquieren una mayor trascendencia en la mujer y en niños en la edad prepuberal. En la mujer puede apare- cer crecimiento de la barba, voz grave, irregularidades del ciclo menstrual, incluso amenorrea, incremento de la masa muscu- lar, hipertrofia del clítoris y otros. Estas acciones ocurren en realidad luego de tra- tamientos prolongados, como en la tera- péutica paliativa del cáncer mamario me- tastásico. En niños en la etapa prepuberal, la testosterona acelera el cierre epifisario, produce una maduración sexual precoz y detención del crecimiento. En los hombres la testosterona puede producir priapismo, acné, polic itemia moderada y aumento del tamaño prostático. Los andrógenos en tal sentido están contraindicados ante la sos- pecha de un cáncer de próstata. Los an- drógenos también han sido inculpados de producir una disminución de las HDL (lipo- proteínas de alta densidad) con lo cual podrían ser aterogénicos. Sin embargo es- te efecto se encuentra aún en discusión. 2. Hepatotoxicidad: Ictericia colestásica. Los andrógenos 17-alquil-sustituídos como la metiltestosterona y la fluoximesterona pueden producir ictericia colestásica, ca- racterizada por éxtasis, acumulación y espesamiento de la bilis en los canalícu- los biliares de los lobulillos hepáticos. Es- te efecto puede ser una respuesta idiosin- crática. En principio no hay agresión a los hepatocitos, ni obstrucción de los canal í- culos biliares mayores. La ictericia se acompaña de hiperbilirrubinemia, incre- mento de transaminasa glutámico-oxal- acética (GOT) y fosfatasa alcalina. La icte- ricia colestásica no se observa con el uso parenteral de la testosterona. Los andró- genos de uso oral por lo tanto, deben ser solamente utiliz ados en tratamientos de corta duración y están contraindicados en pacientes con enfermedad hepática. 3. Carcinoma hepático: La incidencia de adenocarcinoma hepático aumenta signifi- cativa mente en pacientes que han recibido tratamientos con andrógenos 17-
alquilsustituídos, por largo período de tiempo (1 a 7 años).
4. Retención hidrosalina: Por sus efec- tos mineralocorticoides los andrógenos pueden producir retención hidrosalina. El edema franco secundario al tratamiento androgénico solo se observa cuando se administran grandes dosis para el trata- miento de enfermedades neoplásicas. El edema puede ser más importante en pa- cientes con insuficiencia cardíaca conges- tiva o con insuficiencia renal. Este efecto puede además compl icar una hipertensión arterial. La retención hidros alina puede ser tratada con diuréticos tiazídicos. 5. Disminución de la espermatogénesis y e fectos secundarios feminizantes: En tratamientos prolongados con andrógenos se suprime la secreción de gonadotrofinas lo que ocasiona hipotrofia testicular, di s- minución del peso de los testículos y de- presión de la espermatogénesis. La inhibi- ción de la secreción de gonadotrofinas puede también ocasionar azoospermia e incremento de la conversión de andróge- nos en estrógenos. Por eso la concentra- ción plasmática de estrógenos aumenta en el hombre que recibe andrógenos. La actividad de la enzima aromatasa que pro- voca la aromatización de la testosterona y su conversión a estradiol es mayor, sobre todo en niños y en pacientes con enfe r- medad hepática subyacente. Los efectos secundarios feminizantes son a veces no- torios (ginecomastia, disminución de la li- bido y de la espermatogénesis) y los est e- roides anabólicos pueden producir los mismos efectos.
A raíz de los numerosos efectos adversos, el uso indiscriminado de andrógenos ana- bólicos ha sido prohibido por el Comité Olímpico Internacional y numerosos paí- ses se h an adherido a esta resolución.
ANTIANDRÓGENOS
Los antiandrógenos son drogas que in- hiben la síntesis de testosterona o blo- quean el receptor androgénico.
1. Antagonistas de la testosterona:
CIPROTERONA ACETATO (Diane) FLUTAMIDA (Eulexin, Flutamida)
La ciproterona es un antagonista competi- tivo de la dihidrotestosterona por la fijación al receptor citosólico. También posee acti- vidad progestacional y de inhibición de la secreción de gonadotrofinas. Por ello la administración de ciproterona reduce la concentración plasmática de testosterona, LH y FSH.
La flutamida es un agente antiandrogénico no esteroide que sin embargo en la estruc- tura tridimensional adquiere una conforma- ción que simula la estructura de los an- drógenos y permite su unión al receptor bloqueándolo. En ambos casos la traslo- cación nuclear y la unión a sitios acepto- res no ocurre, por lo que las acciones fisiofarmacológicas resultan bloqueadas.
Los antiandrógenos reducen la libido, la potencia sexual y frecuentemente causan ginecomastia en el hombre adulto, tam- bién inducen una regresión de los tejidos efectores androgénicos como la próstata y vesículas seminales.
La ciproterona reduce la producción de testosterona por la acción inhibitoria de la secreción de gonadotrofinas. En cambio la flutamida por bloqueo de la retroalimenta- ción negativa de la testosterona en el hipo- tálamo, produce un marcado incremento de los niveles plasmáticos de LH y testos- terona. Por eso la flutamida es considera- da un antiandrógeno puro.
La espironolactona, un esteroide sintético, antagonista de la aldosterona, es también un agente antiandrógeno ya que además de ocupar los receptores de la aldosterona también ocupa y bloquea los receptores androgénicos. La espironolactona produce también un incremento de la aromatiza- ción de la testosterona hacia el estradiol lo que puede desencadenar impotencia y gi- necomastia, efectos colaterales frecuentes de la espironolactona.
El ketoconazol, un agente antimicótico de amplio espectro es también un agente an- tiandrogénico. El ketoconazol inhibe la síntesis del colesterol, interfiere con la ac- ción del complejo enzimático citocromo P450, en varios tejidos incluyendo las cé- lulas de Leydig, con lo cual inhibe la se- creción de testosterona. La disminución de la concentración plasmática de testos- terona incrementa la concentración plas-
mática de LH y FSH. El ketoconazol tam- bién inhibe la biosíntesis del cortisol. Un efecto colateral relativamente frecuente es la ginecomastia.
a cimetidina, un antagonista de los recep- tores H2 de la histamina, es también un antagonista de la testosterona. Por eso puede producir ginecomastia en pacientes con tratamientos antiulcerosos prolonga- dos. La cimetidina ha sido usada expe- rimentalmente para el tratamiento del hir- sutismo en la mujer.
Desde el punto de vista terapéutico los an- tiandrógenos útiles son la ciproterona y la flutamida. Sus indicaciones terapéuticas principales son el tratamiento del adenoma y carcinoma de próstata. Se los ha utiliza- do también para el tratamiento del acné, de la calvicie, de la pubertad precoz en ni- ños y para la supresión del impulso sexual en psicópatas sexuales violentos.
2. Inhibidores de la 5-alfa -reductasa:
FINAZTERIDA
La fianzterida es un inhibidor competitivo de la 5- α -reductasa por lo que causa una marcada disminución de la conve rsión tes- tosteron-dihidrotestosterona. La finazterida no aumenta la secreción de LH ni FSH, y es un agente potencialmente útil para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata y posiblemente para el carcinoma prostático.
3. Otros agentes: Los factores de liberación gonadotróficos (GnRH) o los análogos farmacológicos como buserelín o leuprolide, sobre todo estos últimos, inducen en tratamientos prolongados una inhibición de la liberación de gonadotrofinas y consecuentemente una supresión de la síntesis de testoste- rona. Los análogos de GnRH reducen la secreción gonadotrófica por down regula- tion de los receptores gonadotróficos de membrana, en las células de la hipófisis anterior. Están indicados primariamente en el tratamiento de carcinoma de próstata metastásico.
BIBLIOGRAFÍA 1- Malgor, L:A:; Barrios Lilian; Blanc, C. “Effects of testosterone on bone marrow erythroid cells of normal and nephrectomized rats”. Acta Phisiol. et Pharmacol. Latinoam. 25:179-187, 1975
