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INTRODUCCIÓN
Una mutación es una modificación que se produce en los datos genéticos de un organismo viviente. Dicha alteración, que puede resultar hereditaria, implica una modificación de sus características [1]. Se diferencian dos tipos de mutaciones, dependiendo de si se encuentran en las células somáticas o en las células precursoras de los gametos. En este último caso, dicha mutación pasará a la descendencia del organismo. Asimismo, según la cantidad de material hereditario que se ve afectado por la mutación podemos diferenciar entre mutaciones génicas, cuando afecta a un solo gen, cromosómicas, cuando se ve afectado un segmento
cromosómico que incluye varios genes y genómicas, si la mutación afecta a un cromosoma o juego de cromosomas completos. Si dicha mutación se produce debido a una exposición a agentes mutagénicos químicos o físicos se denomina inducida, en caso contrario, es espontánea [2]. A lo largo de este trabajo iremos tratando algunas de las mutaciones más comunes y conocidas por todos, algunas que no son tan conocidas pero que no dejan de ser interesantes y además, trataremos varios temas de diversa índole como puede ser la historia de las mutaciones o algunas mutaciones inducidas por humanos.
DISCUSIÓN
El primer mutante
Los primeros estudios sobre las mutaciones fueron realizados por varios laboratorios entre 1901 y 1910 para estudios experimentales sobre la evolución en diferentes universidades de Estados Unidos como Harvard, Indiana y Cold Spring, mucho antes de que Thomas Hunt Morgan encontrase una mutación de Drosophila de ojos blancos en su investigación y que nosotros asociamos con el principio de la experimentación con insectos. Los principales pioneros anteriores a Morgan fueron William Castle junto a sus estudiantes de la universidad de Harvard, Frank Lutz, y Fernandus Payne, cuyas ideas sobre la Drosophila fueron desarrollados por sus trabajos de campo en las cuevas de Indiana. La motivación de todos estos investigadores difería en las teorías que usaron en sus estudios. Castle decidió difundir la utilidad de la Drosophila para la investigación mientras que Payne dio a Morgan su primera Drosophila con la que más tarde descubriría su mutación de ojos blancos. Más tarde, Morgan hizo una observación que finalmente proporcionó pruebas de apoyo de la teoría cromosómica. En 1910, Thomas Hunt Morgan estaba estudiando Drosophila en la Universidad de Colombia para encontrar lo que él llamó mutantes, o mocas individuales que tenían características heredables atípicas, como ojos blancos en vez de los ojos rojos normales en los demás individuos. En mayo de 1910, después de criar miles de moscas, observó una sola mosca macho con ojos
blancos, a la que llamó un mutante blanco. Aquella era un suceso insólito, ya que la mayoría de las moscas macho y hembra
RESUMEN
Desde el siglo XX, con los conocimientos de la biología y la genética, los científicos han intentado encontrar respuestas de realidades biológicas como son la evolución, el origen y la variabilidad de las especies. Los estudios, tanto pasados como actuales, han dado conocer los cambios que se han producido en los organismos que han afectado a su comportamiento y desarrollo. Estas alteraciones han contribuido a que especies perduren hasta el día de hoy adaptándose a un ambiente determinado. Asimismo, estas modificaciones no siempre son favorables ya que muchas de estas alteran sus genes y cromosomas, de manera espontánea o inducida, que producen deficiencias o abundancia en sus genes y su correspondiente funcionamiento. El cáncer, el Alzheimer, la distrofia muscular, entre otras son las mutaciones más comunes registradas que se han estudiado hasta la fecha y las cuales nos han ayudado interpretar el proceso por el cual se produce y, en algunos casos, como tratarla. Sin embargo, este tema es punto de controversia en la sociedad porque se considera que estamos alterando y creando artificialmente nuevas especies que van en contra de la selección natural y de la propia naturaleza.
MUTACIONES
A.Pérez Ortíz; M.C. Pérez Pérez; P. Pérez Hernández; N. Pérez Hernández*; J.J. Rodríguez Cruz.
Palabras clave: Cáncer de mama, Drosophila , Mycobacterium tuberculosis, Distrofia, Autosómica.
tienen los ojos rojos, por lo que para conseguir una explicación de la mutación del ojo blanco, Morgan crío la mosca mutante y observó como la mutación se había heredado a lo largo de sucesivas generaciones. En ese mismo año, Morgan público los detalles de su investigación en un artículo titulado “Herencia limitada por sexo en Drosophila”. Morgan tomó el mutante blanco y lo crio con moscas hembras de ojos rojos puros. Los descendientes de ese primer cruce obtuvieron los caracteres esperados, crías de moscas con ojos rojos y Morgan volvió a realizar un cruce entre esa generación y el mutante blanco original para determinar si la herencia del color de los ojos seguía los patrones de las leyes de Mendel. Si los patrones de Mendel se aplicaban a las moscas de Morgan habría un mutante blanco a cada tres moscas de ojos rojos independientemente del sexo sin embargo, solo las moscas macho eran de ojos blancos. Eres resultado no indicó que las moscas no siguieron la proporción de Mendel en el sentido tradicional. Después de observar los resultados del patrón de herencia del ojo blanco, Morgan formuló la hipótesis de que un factor o gen controlaba el color de los ojos se encontraba en el cromosoma X. Formuló la hipótesis de que, en su experimento, la primera generación de moscas contenía machos solo con ojos blancos porque el gen que controlaba el color de los ojos estaba en el cromosoma X. Los machos mostraron el rasgo del ojo blanco porque el rasgo estaba presente en su único cromosoma X mientras que las hembras no presentaban ese rasgo porque el carácter del ojo blanco solo estaba presente en uno de sus cromosomas X. Para probar su hipótesis de que el rasgo de ojos blancos estaba en el cromosoma X, unió
otros grupos específicos de Drosophila y observó su descendencia. Antes de eso, predijo cuál sería el sexo y el color de los ojos de la descendía si su hipótesis resultaba ser cierta y al comparar los resultados predichos Morgan determinó que su hipótesis era compatible. En un apareamiento, Morgan realizó un cruzamiento entre un macho de ojos rojos y una hembra de ojos blancos y observó que la mitad de las moscas eran hembras de ojos rojos y que la otra mitad eran machos de ojos blancos demostrando que la aparición del rasgo de ojos blancos se limitaba al cromosoma X, ya que solo los descendientes masculinos fueron capaces de mostrar el rasgo de ojos blancos con solo una copia del mismo. Así estableció la teoría cromosómica, demostrado que la herencia de un rasgo podría diferir entre sexos. En 1911, publicó más detalles de sus experimentos con el mutante de ojos blancos y declaraba que los cromosomas llevaban factores hereditarios (genes). En 1915, Morgan junto a otros científicos publicaron el libro de Mecanism of Mendelian Heredity. En 1933, Morgan ganó el premio Nobel por su trabajo estableciendo la participación del cromosoma en la herencia. [3] Fibriosis quística Está producida por una mutación en el gen que codifica la proteína CFTR. La alteración de dicha proteína provoca que las secreciones producidas por el cuerpo humano sean más espesas de lo habitual. Esto origina varios problemas, como la acumulación de moco en las vías respiratorias, produciendo inflamaciones e infecciones que pueden destruir el tejido pulmonar. Es una enfermedad
menor en países del este asiático y en la población de raza negra. La incidencia anual varía entre 1 y 4 casos por millón de habitantes. La enfermedad se produce por expansión excesiva de tripletes CAG (citosina-adenina- guanina), cuyo número de copias en un individuo normal es menor de 35. Cuando hay 40 o más repeticiones, se produce la EH. Si las repeticiones están entre 36 y 39 la penetrancia de la enfermedad es incompleta 11-13. Las expansiones entre 40 y 50 repeticiones de CAG son vistas con frecuencia en personas que presentan síntomas entre los 30 y 50 años. La EH juvenil (EHJ) se asocia con casos que sobrepasan las 70 repeticiones. El conocimiento actual de la EH aún no permite predecir con exactitud el momento en que los síntomas van a aparecer, sin embargo, la detección de los portadores de la enfermedad en fases presintomáticas es posible gracias a las técnicas de biología molecular. Aunque existen ciertos problemas legales y éticos en el uso del consejo genético, en estos casos se debe tener en cuenta que permite a los padres calcular la probabilidad de tener un hijo o hija que va a desarrollar la EH.
Síndrome de Down Es una anomalía cromosómica que afecta a 1 de cada 800.000 recién nacidos aproximadamente. Consiste en la aparición de una copia extra del cromosoma 21. Las probabilidades de la enfermedad se incrementan con la edad materna. Los signos clínicos generales que caracterizan a este cuadro son: deficiencia mental, braquicefalia, eritema facial continuo, microtia, manchas de Brushfield, anomalías cardiacas congénitas, displasia de
la segunda falange del quinto dedo, manos pequeñas, facies mongólica, hipotonía, además de retraso en el desarrollo físico y psíquico. Sin embargo, la presencia de retraso mental en estos pacientes puede ser variable, encontrándose afecciones leves que permiten a estos pacientes realizar labores cotidianas con mucha facilidad. La existencia del Síndrome de Down se remonta desde el siglo VII d.C. mencionándose la existencia de personas con características similares a esta enfermedad, así como la representación de estatuillas que la asemejaban. Ya en el siglo XVI se observan una serie de expresiones pictográficas representando imágenes de personas con facies mongoloide, de talla pequeña, que se asemejaban a muchas otras expresiones en diversos momentos culturales, donde estos individuos eran descritos. El 95 % de los casos tienen una predisposición materna, donde la edad de la madre juega un papel importante ya que la incidencia de la alteración genética aumenta a partir de los 45 años, debido a que la mujer nace con una dotación establecida de ovocitos, siendo estos susceptibles a la atresia e influencias ambientales de carácter nocivo que llegan a modificar genéticamente su estructura. No existe tratamiento para el Síndrome de Down, sin embargo, se realizan una serie de medidas de carácter rehabilitador, que les permita una inserción a la sociedad, introduciéndolos a la individualidad y autocuidado, ofreciendo consiguientemente una mejor calidad de vida. [9]
Enfermedad del Alzheimer Hasta momento se han implicado tres genes como causantes de enfermedad de
Alzheimer (EA) monogénica, caracterizada por un inicio precoz y un patrón hereditario autosómico dominante. Estos tres genes son el de la proteína precursora de amiloide (APP), el de la presenilina 1 (PSEN1) y el de la presenilina 2 (PSEN2). Entre ellos, las mutaciones en el gen PSEN1 son las que con mayor frecuencia causan EA de inicio precoz con patrón autosómico dominante, pues hasta el momento se han descrito 177 mutaciones patogénicas en él. Se realizó el estudio neuropatológico del paciente mediante tinciones de hematoxilina- eosina y detección inmunohistoquímica de amiloide βA4, proteína tau fosforilada (AT-8), alfasinucleína y TDP43. La extracción de ADN de tejido cerebral congelado del probando se realizó mediante el Dneasy tissue kit (Qiagen). Los exones 3-12 del gen PSEN1 fueron analizados por secuenciación directa según descripciones previas. Se realizó un estudio macroscópico donde se observó una marcada atrofia general.. En el estudio macroscópico se observaba marcada atrofia general. En el estudio microscópico se observaron numerosas placas seniles, difusas y maduras, con inmunorreactividad para βA4 de distribución difusa por todo el encéfalo, el tronco del encéfalo y el cerebelo. Junto a las placas seniles, presentaba inmunorreactividad de distribución generalizada para proteína tau fosforilada, en abundantes neuronas con degeneración neurofibrilar, placas y hebras neuríticas en el neuropilo. Ausencia de reactividad a alfasinucleína y TDP43. El diagnóstico patológico f inal fue de EA estadio VI/VI de Braak y Braak de degeneración neurofibrilar y estadio C de depósitos de amiloide con intensa angiopatía amiloide asociada. Se
halló un cambio de nucleótido (A>G) en el exón 5 del gen PSEN1. Esta alteración genética conduce a un cambio de aminoácido en el codón 120 de glutamato (GAA) a glicina (GGA) que conduce a la mutación E120G La mutación E120G se sitúa en la primera región hidrófila que conecta los dominios transmembrana 1 y 2, en un codón altamente conservado en PSEN1 y PSEN2. Esto indica que tal mutación es la causante de la enfermedad en este paciente, y es improbable que se trate de un polimorfismo no patogénico infrecuente. Sin embargo, no se han podido realizar estudios de cosegregación ni estudios funcionales para confirmar su causalidad. En resumen, describimos una nueva mutación en el gen de la PSEN1 (E120G) probable causa de EA de inicio precoz y con patrón de herencia autosómico dominante. Este caso enfatiza la importancia de realizar los estudios genéticos con técnicas de secuenciación directa en casos compatibles aun en casos negativos por técnicas menos sensibles [10]
Distrofia muscular de Duchenne Uno de cada 3000 niños presenta este trastorno, enfermedad que solo afecta a varones, la mujer es portadora. En las etapas más tempranas esta enfermedad no se nota, aunque con el paso del tiempo las contracturas musculares que esta produce se van haciendo evidente. Existen más de sesenta tipos de enfermedades que afectan al tejido muscular. Se las conoce como distrofias y la de Duchenne, presentándose solo en varones, lamentablemente termina en un desenlace fatal después de provocar la generación gradual del músculo.
mutado) como alteraciones génicas, mutaciones puntuales, deleción del gen o de un fragmento de éste y pérdida del cromosoma con el alelo normal. De esta manera se explica cómo mutaciones en un gen supresor tumoral que debieran heredarse siguiendo un patrón de herencia autosómico recesivo presentan herencia dominante. Esta hipótesis también hace referencia a las mutaciones que van silenciando a los supresores conformes creces el tumor. Asimismo, la mayoría del cáncer hereditario estudiado presenta una herencia autosómica dominante, con penetrancia incompleta. La penetrancia de una mutación representa la proporción o porcentaje de personas que expresan el fenotipo (cáncer). Además, no todas los portadores manifiestan la enfermedad y se debe a: “contexto genético” de la persona; causas no genéticas (medioambientales); la función que ejerce el gen afectado en la célula y en el organismo; la localización de la mutación dentro del gen. [12] Antes de continuar definiremos que es una enfermedad compleja, la cual es el producto de “fallas menores” en los productos de diferentes genes que participan en una función relevante. Estas “fallas menores” constituyen cambios nucleotídicos en la secuencia del ADN que causan un cambio leve de la función biológica, siendo cambios de baja penetrancia. Además de los factores de riesgo en los genes existen factores no genéticos o medioambientales. Por otro sabemos que los diferentes tipos de cáncer son causados por variantes presentes en los genes, sólo una pequeña proporción presenta un tipo de herencia mendeliana, con mutaciones en genes de alta penetrancia. La gran mayoría de los casos de cáncer presentan una herencia compleja en la cual
se involucran alteraciones de moderada o baja penetrancia en diversos genes y heterogeneidad clínica (los diversos miembros de la familia presentan distintos fenotipos).
Cáncer de mama El cáncer de mama es una mutación de las células somáticas que hace que éstas crezcan descontroladamente formando un tumor en la zona de las mamas, que de no ser tratado se puede propagar por todo el organismo. [13] Esta mutación puede ser maligna (el llamado cáncer de mama) o benigna, cuando las células mutantes tienen una apariencia casi normal, crecen lentamente y no invaden tejidos próximos ni se propagan por todo el cuerpo. [13] El cáncer de mama tiene un componente hereditario. El estudio genético de las mutaciones que provocan este tipo de cáncer es cada día más utilizado ya que tiene un alto beneficio tanto para los pacientes como para sus familiares. [14] Según los factores que determinan su aparición, podemos distinguir distintos tipos de cáncer esporádico y familiar o hereditario. [3] La mayoría de los casos son esporádicos (70-75%) y suelen ocurrir a personas mayores. En estos casos, las alteraciones genéticas relacionadas con la cariogénesis solo están presentes en el tejido mamario afectado y su adquisición se debe a factores ambientales, por estilo de vida o por azar, como parte del envejecimiento de las células mamarias. En menor medida, un 20-25% de los pacientes muestra una predisposición familiar, que se ve favorecida por factores ambientales y que hacen a estos familiares más susceptibles de sufrir este cáncer. [15]
Entre los tipos de cáncer que presentan un componente hereditario de alta penetrancia están el cáncer de mama, el cáncer de colon, etc. Para comprender la herencia de estas alteraciones genéticas y su efecto real en la presentación de la enfermedad, se revisarán conceptos de genética humana involucrados en esta área. [14] Se estima que alrededor del 50% de los cánceres pueden ser prevenidos. Una medida fundamental es la eliminación de factores ambientales o las modificaciones del estilo de vida. La prevención primaria consiste en la eliminación de causas evitables y las más abordables son el tabaco, que es el cancerígeno más frecuente al que está expuesto el ser humano, las dieta o el estilo de vida. Se han realizado diversos estudios para correlacionar el contenido de grasa y la aparición de cáncer de mama. En un análisis que junta 7 estudios prospectivos con 337.000 mujeres y con más de 200 casos de cáncer de mama en cada uno, no se encontró ninguna correlación con el ingreso de grasas. Los factores físicos como la luz ultravioleta, la cual se ha demostrado que está asociada con la aparición de cáncer en la piel y por último, las infecciones como la Hepatitis o los virus papilomas que juegan un claro papel en la aparición de diversos canceres. [16] El diagnóstico precoz (prevención secundaria) consiste en la detención del cáncer en estadios muy precoces, cuando aún la enfermedad no ha manifestado síntomas. En el caso del cáncer de mama la técnica utilizada es la mamografía, puesto que es la más eficaz. Consiste en una radiografía de las mamas capaz de detectar lesiones en estadios muy incipientes de la enfermedad. La mamografía tiene muchas ventajas, ya que por ejemplo, permite
detectar lesiones de mama hasta dos años antes de que estas sean palpables. [17] Varios experimentos han demostrado que la pesquisa con mamografía en la población disminuye la mortalidad por cáncer de mama, siendo las más beneficiadas las pacientes de entre 50 y 69 años. [16]
Bioética: perros modificados genéticamente Unos científicos de China aseguran ser los primeros en emplear la modificación genética para crear perros mejor dotados. Creando un Beagle con el doble de la masa muscular normal al eliminar el gen que produce la miostatina, proteína que limita el crecimiento del tejido muscular. Parecido a la creación de una raza de super ratones cuyos músculos tenían el doble del tamaño normal, por parte de los científicos de la Johns Hopkins University de Baltimore. Al bloquear la miostatina, los científicos esperan potenciar la masa muscular en pacientes que padecen cáncer sida y otras enfermedades. Estos “súper perros” tienen más músculo esperando que tengan mayor capacidad de correr, lo que favorece la caza y algunas aplicaciones policiales, según Liang Xue Lai, investigador del Laboratorio Clave de Biología Regenerativa de los Institutos Guangzhou de Biomedicina y Salud. Lai y sus compañeros afirman que tienen planes de crear perros con otras mutaciones de ADN, incluidas las que imitan enfermedades humanas como el Parkinson y la distrofia muscular. “El objetivo es explorar un enfoque para la generación de nuevos modelos de enfermedad animales para las investigaciones biomédicas”, dice Lai. Los perros se parecen mucho a los humanos en cuanto a características metabólicas, fisiológicas y anatómicas.
