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8: Transducción de señales
Hay varias definiciones
● Es el movimiento de una señal de afuera de la célula al interior celular. ● Es la transmisión de la señal a través de la célula a un sitio de acción. ● Es la transferencia de una señal desde un compartimento de la célula a otro compartimento diferente dentro de la célula (señales intracelulares). ● Es la comunicación célula-célula. ● Les permite a las células responder a su ambiente. En resumen: Proceso por el cual una célula responde a señales tanto intracelulares como extracelulares, generando una determinada respuesta. Para esto, debe amplificar la señal dentro de la célula a través de un abanico de proteínas, cada una de las cuales se activa con señales específicas. En última instancia, esto genera una respuesta celular al estímulo recibido a través de la activación de factores de transcripción y otras proteínas. La comunicación entre células en un organismo multicelular está mediada por moléculas señal extracelulares. Estas se unen a receptores celulares , y la unión activa proteínas de señalización intracelulares. Estas proteínas intracelulares van a activar a las proteínas blanco ( proteínas efectoras ), las cuales son alteradas por la llegada de la señal extracelular y generan cambios en el comportamiento celular. Las proteínas efectoras pueden ser componentes del citoesqueleto (su activación altera el movimiento o la forma de la célula), factores de transcripción o traducción (alteran la expresión de los genes) o enzimas metabólicas (modifican una vía metabólica). Hay una variedad enorme de proteínas de señalización intracelulares y de proteínas efectoras. La señalización celular involucra:
- Una señal primaria.
2.Recepción de la señal: no todas las células responden a la misma señal, ya que hay una selectividad en la respuesta dada por los receptores que haya en una célula. 3.Transducción de la señal al interior para amplificar la señal. 4.Respuesta: puede haber múltiples respuestas a una señal o bien puede haber múltiples señales modulando la respuesta. La respuesta puede darse en cualquier lugar de la célula, si se activa un factor de transcripción ocurre en el núcleo, otras respuestas se dan en la membrana plasmática o en el citoplasma a través de la fosforilación de proteínas.
Distintos tipos de señalización intracelular
Contacto dependiente : algunas células producen moléculas señal transmembrana, que sólo puede afectar a células que tengan en su membrana el receptor específico para esa señal. Entonces, para que ocurra la comunicación y la formulación de una respuesta en base al estímulo enviado, debe haber un contacto entre células a través de estas dos proteínas de membrana. Este tipo de señalización es muy importante en la respuesta inmune (los linfocitos responden a este tipo de señalización). Paracrina : las células liberan al espacio extracelular las moléculas señal y son captadas por células en la cercanía. La señalización es autocrina cuando la propia célula libera la molécula señal que es capaz de activarla a ella misma. Sináptica : cuando las neuronas se despolarizan, generan un potencial de acción que se transmite a lo largo del axón, y cuando llegue al extremo terminal se induce la liberación de neurotransmisores al espacio sináptico. Estos son reconocidos por los receptores que están en la neurona contigua, con la que comparte el espacio sináptico la primera. Endocrina : las células endocrinas producen hormonas que viajan por el torrente sanguíneo y son capaces de activar a otras células lejos de ellas.
Las señales extracelulares se unen a receptores específicos
Las señales extracelulares pueden ser: proteínas , péptidos pequeños , aminoácidos , nucleótidos , ácidos grasos , óxido nítrico , etc. y pueden ser liberadas al espacio extracelular por exocitosis o permanecer unidas de la membrana
● Receptores unidos a proteínas G : actúan regulando la actividad de proteínas unidas a membrana que en general son enzimas o canales iónicos. Esto ocurre porque una proteína unida a GTP (GTP-binding protein, ( G protein )) regula la interacción entre el receptor activado y la proteína blanco. ● Receptores unidos a enzimas : actúan ellos mismos como enzimas o activan enzimas.
Distintos tipos de moléculas de señalización intracelular traducen la señal recibida por los
receptores de membrana al interior celular
Algunas de las moléculas de señalización intracelular son pequeños químicos llamados segundos mensajeros : se generan en grandes cantidades en respuesta a la activación de los receptores de membrana y difunden hacia distintos lugares de la célula. Ej: AMP cíclico , Ca2+ (son solubles en agua y difunden a distintos lugares en el citoplasma) y diacylglycerol (lípido que difunde en el plano de la membrana y ayuda a activar a proteínas de membrana). Los segundos mensajeros activan a su proteína efectora desencadenando respuesta. Sin embargo, la mayoría de las moléculas de señalización intracelular son proteínas , que funcionan como interruptores moleculares. Esto significa que cuando reciben la señal pasan de un estado inactivo a uno activo rápidamente hasta que el proceso las apaga volviéndolas a un estado inactivo.
Dos grandes grupos de proteínas que funcionan como interruptores moleculares
La mayoría de las proteínas “interruptoras” se activan por fosforilación o por unión a GTP, entonces los dos grupos son:
- Proteínas kinasas : dentro de este grupo se encuentran las threonine / serine kinasas (agregan fosfatos a los grupos OH de las treoninas o serinas) y tyrosine kinasas (agregan fosfatos a los grupos OH de las tirosinas). Todas estas están organizadas en cascadas de kinasas que se activan unas a otras por fosforilación.
- Proteínas de unión a GTP ( proteínas G ): dentro del grupo de unión a GTP hay dos grupos principales de proteínas: a) Proteínas de unión a GTP triméricas grandes, que ayudan a pasar la señal recibida por la activación de los receptores unidos a la proteína G. b) GTPasas monoméricas pequeñas.
Las proteínas G están reguladas por dos proteínas porque se requiere encendidos y apagados rápidos de estas proteínas.
- GAP (GTP activating proteins) llevan a la proteína a un estado inactivo aumentando la velocidad de hidrólisis del GTP.
- GEF (guanine exchange factor) que activan a las proteínas G ya que promueven la liberación del GDP permitiendo que se unan al GTP
Las señales que se traducen al interior de las células pueden ser rápidas o lentas
Ciertos tipos de señal inducen un aumento del crecimiento y división celular que implican cambios en la expresión génica y síntesis de nuevas proteínas, por lo tanto son cambios que ocurren más lentamente (la respuesta se produce 1 hora o más tarde desde que se recibió la señal). Hay otras señales que inducen cambios en el movimiento celular, secreción o metabolismo que no necesitan cambios en la expresión génica y entonces empiezan más rápido luego de que llega la señal. Estas implican fosforilaciones o defosforilaciones de proteínas.
Algunas proteínas G regulan la producción del AMP cíclico
Distintas señales extracelulares pueden cambiar la concentración de AMPc y generar respuestas diversas. El AMPc se sintetiza a partir de ATP por una enzima llamada adenil ciclasa y es destruido por una enzima llamada AMPc fosfdiesterasa. Además, muchas señales extracelulares aumentan la concentración de AMPc dentro de la célula. Estas señales activan GPCR que están unidos a proteínas G estimulatorias ( Gs ). La subunidad alfa de la Gs se une y activa a la adenilato ciclasa. Por otra parte, otras señales extracelulares actúan a través de otros GPCR reducen los niveles de AMPc porque activan a proteína G inhibitorias ( Gi ) las cuales inhiben a la adenilato ciclasa. Los cambios producidos por el AMPc ocurren rápidamente (segundos) y se los pueden visualizar a través de técnicas de microscopía de fluorescencia.
La proteína kinasa dependiente de AMP cíclico media la mayoría de los efectos del AMP cíclico
La proteína kinasa dependiente de AMPc ( PKA ) fosforila serinas y treoninas específicas en proteínas intracelulares y efectoras regulando su actividad. En su estado inactivo la PKA está formando un complejo con 2 subunidades catalíticas y 2 subunidades regulatorias. La unión del AMPc a las subunidades regulatorias induce un cambio conformacional causando la disociación de estas subunidades del complejo. Luego, las subunidades catalíticas se liberan y se activan para fosforilar sus proteínas blanco. Las subunidades regulatorias de la PKA (A-kinasa) son importantes para localizar la kinasa dentro del interior celular ya que son capaces de unirse a través de uno de sus dominios a proteínas de anclaje de kinasa A (A-kinase anchoring proteins (AKAPs)). Los AKAPs unen a las A-kinasas con el citoesqueleto o con las membranas de distintas organelas.
¿Cómo el aumento de los niveles intracelulares de AMPc aumenta la expresión génica?
El incremento de los niveles de AMPc puede generar respuestas rápidas (segundos) o respuestas más lentas (horas, por ejemplo cambios en la transcripción de genes o síntesis de novo de proteínas). Incluso, algunos genes regulados por AMPc tienen enhancers llamados CRE ( cyclic AMP response element ) que son reconocidos por los factores de transcripción CREB ( CRE-binding protein ). Cuando PKA se activa (por aumento de los niveles de AMPc), fosforila CREB que recluta otro coactivador llamado CBP ( CREB binding protein ) que estimula la transcripción de los genes blanco. En el cerebro este factor CREB es muy importante en procesos de memoria y aprendizaje.
Señalización a través de receptores unidos a enzimas
Los receptores unidos a enzimas son proteínas transmembrana de un solo paso transmembrana que tienen sitio de unión a la señal en la cara extracelular de la membrana plasmática y su dominio citosólico tiene actividad catalítica o se asocia con alguna enzima. Muchas señales extracelulares actúan a través de los receptores de tirosin kinasa (receptor tyrosine kinases ( RTK )). Hay como 60 tipos de receptores que se agrupan en 20 subfamilias, relacionadas a señales para proliferación y crecimiento. En todos los casos la unión del ligando al sitio de unión al ligando en el dominio extracelular activa el dominio de tirosin kinasa en el lado citosólico. Esto produce la fosforilación de las cadenas laterales de tirosina en la cara citosólica del receptor creando sitios de acoplamiento para varias proteínas intracelulares de señalización que pasan la señal al interior celular. Activación de receptores tirosin kinasa (RTK) La unión del ligando promueve la dimerización de los receptores RTK promoviendo la unión de los dos dominios citoplasmáticos y por lo tanto su activación. Una vez que el dominio kinasa del dímero de receptores está activado empieza a fosforilar sitios adicionales en la cara citosólica de los receptores, creando sitios de acoplamiento para proteínas intracelulares de señalización. Una vez unida al receptor RTK activado, la proteína puede fosforilarse en tirosina y activarse. La fosforilación del receptor sirve como un switch para activar el ensamblaje de complejos intracelulares de señalización que pueden llevar la señal a distintos efectores.
Las proteínas con dominios SH2 se unen a las tirosinas fosforiladas de los receptores RTK
Las proteínas de señalización intracelular que se unen a las fosfotirosinas de los receptores RTK lo hacen a través de dominios de unión a fosfotirosinas muy conservados que pueden ser:
- Dominios SH2 (por Scr homology region )
- Dominios PTB ( por phosphotyrosine binding ) Las tirosinas 740 y 751, cuando son fosforiladas, son reconocidas por la kinasa PI 3. La unión ocurre a través de los dominios SH2. La tirosina 771 fosforilada es reconocida por la proteína GAP, mediante los dos dominios SH2.
La GTPasa Ras media la mayor de las respuestas de los receptores RTK
La superfamilia de proteínas Ras está formada por varias familias de GTPasas monoméricas. Sólo las familias de proteínas Ras y Rho transmiten la señal que llega a los receptores de la superficie celular, a través de la interacción con distintas proteínas intracelulares de señalización. La GTPasa Ras tiene un grupo de lípidos unidos covalentemente que le permite anclarse en la cara citosólica de la membrana desde donde pasa la señal al interior celular. La GTPasa RAS se encarga de la mediación de las respuestas de los receptores RTK. Ras en general transmite al núcleo señales de proliferación o diferenciación. Si se inhibe su actividad, la proliferación y la diferenciación mediada por los receptores RTK no ocurre. El 30 % de los tumores humanos expresan una forma mutante hiperactiva de Ras que contribuye a la proliferación descontrolada de las células cancerígenas.
media corto largos, es la vía de las MAPKs. Esta vía que está muy conservada (mamíferos, Drosophila , etc) está compuesta por 3 componentes, todos ellos proteínas kinasas: la kinasa que es activada directamente por Ras se llama MAP kinasa kinasa kinasa. Ésta se fosforila y a su vez fosforila a otra kinasa llamada MAP kinasa kinasa que a su vez fosforila a otra kinasa llamada MAP kinasa. La MAP kinasa luego fosforila proteínas blanco como factores de transcripción y ciclinas por ejemplo para inducir expresión génica o cambiar su función proteíca. Vía MAPK/ERK (Mitogen-Activated Protein Kinase/Extracellular signal-Regulated Kinase): la última proteína fosforilada de la cascada de MAP kinasas es una proteína ERK, la cual es capaz de fosforilar distintos factores de transcripción, regulando la expresión de un montón de genes relacionados a la proliferación celular. La señal puede ingresar por un canal iónico o puede activar los receptores RTK de membrana. Vía MAPK/p38: dependiendo del equilibrio de señales, la respuesta final será de proliferación o muerte. Vía MAPK/jnk: relacionado a la proliferación, diferenciación, supervivencia y apoptosis.
Las Rho GTPasas median la respuesta entre los receptores de la superficie celular y el
citoesqueleto
Las GTPasas Rho regulan principalmente el citoesqueleto de actina y microtúbulos y por lo tanto controlan la forma , la polaridad y la adhesión celular. Los tres principales miembros de esta familia son: Rho, Rac y Cdc42. Se activan por GEF y se inactivan por GAP. Hay más de 80 GEF distintos para Rho y más de 70 GAPs distintos. No es una GTPasa de membrana a diferencia de Ras que sí lo es. Se mantiene inactiva en el citoplasma a través de la unión con guanine nucleotide dissociattion inhibitors (GDIs) que previenen que las Rho GTPasa interactúen con los Rho-GEFs en la membrana plasmática.
Phosphoinositide 3- Kinasa (PI 3K)
La PI3K es una proteína kinasa unida a la membrana plasmática. La PI3K se une a la cola intracelular de los receptores RTK y fosforila fosfatidilinositoles (PI). Puede ser activada tanto por receptores GPCR o RTK. Los PI tienen un grupo inositol que puede ser fosforilado en distintas posiciones del inositol. La PI3K fosforila 3 posiciones dentro del anillo generando distintos fosfoinosítidos. El PI(3,4,5)P3 sirve como lugar de unión de distintas proteínas de señalización intracelular. Las proteínas de señalización intracelulares se unen a PI (3,4,5)P3 a través de un dominio llamado pleckstrin homology (PH) domain presente en su estructura. Una proteína muy importante que tiene este dominio PH es Akt que es una serin/treonine kinasa.
que a su vez recluta a dos proteínas kinasas a la membrana: Akt y PDK1. Akt es fosforilada por PDK1 y por otra proteína kinasa (mTOR) para que se active y se suelte de la membrana. En el citosol va a estar libre en el citosol para fosforilar y activar diferentes proteínas blanco. Por ejemplo, puede fosforilar a la proteína Bad, que antes estaba unida a un inhibidor de la apoptosis (inactivándolo) y luego de la fosforilación se une a otra proteína para dejar libre y activo al inhibidor de la apoptosis. Entonces esta vía, promueve la proliferación celular. Tanto PI3K, Akt y mTOR son proteínas que suelen estar desreguladas en células cancerosas. Están activas todo el tiempo para impedir la muerte de la célula y mantener su proliferación constante.
Los receptores GPCR y los RTK activan vías de transducción de señales que se solapan
La interacción de estas vías permite que distintas moléculas señal modulen y coordinen los efectos de cada vía.
