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Farmacologia
FARMACOLOGIA GENERALE
Il farmaco può essere definito come: una sostanza oppure un insieme di sostanze che possa essere utilizzata sull’uomo o sull’animale allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche, esercitando un’azione farmacologica, immunologica o metabolica, ovvero di stabilire una diagnosi medica. Possono essere naturali o sintetici. Lo scopo del prodotto medicinale è quello di: Trattamento o prevenzione delle malattie Diagnosi di malattie o di condizioni fisiologiche Contraccezione Induzione dell’anestesia In qualsiasi altro modo limitazione o modificazione delle funzioni fisiologiche. I prodotti medicinali si suddividono principalmente in due categorie: -Farmaci da automedicazione (SOP, OTC) OTC: da “over the counter”. Cioè che si trovano sopra il Banco del farmacista. SOP: medicinali non soggetti a prescrizione medica.
- Specialità da vendersi dietro presentazione di ricetta medica (RR) I medici possono prescrivere farmaci ai pazienti solo per l’indicazione terapeutica autorizzata. Alcuni farmaci presenti in medicinali OTC sono soggetti a restrizione da parte del CIO/WADA come ad esempio Efedrina, Morfina e caffeina. Prima del 2004 anche la caffeina era una sostanza vietata. Esistono poi dei farmaci controllati che sono quelli che hanno bisogno sia di ricetta medica, sia di essere controllati nella somministrazione, ad esempio i farmaci che possono dare tossicodipendenza. Questi sono soggetti ad ulteriori restrizioni da parte della legge, sono ad esempio: Allucinogeni (LSD, Marijuana) Oppioidi (Morfina, Eroina)
Amfetamine Cocaina Farmaco generico o equivalente Un farmaco generico è un farmaco che è equivalente a un prodotto commerciale di marca per quello che riguarda dosaggio, potenza, via di somministrazione, qualità, efficacia e indicazioni. Il termine può anche riferirsi ai farmaci commercializzati col loro nome chimico senza essere pubblicizzati. Ogni tanto cambiano gli eccipienti cioè quello che si trova insieme al farmaco (ad esempio la capsula, l’effervescenza, …) I farmaci hanno una storia molto lunga, i primi sono risalenti al 3000 a.C. questi erano i farmaci terapeutici ovvero rimedi naturali a base di erbe. Da questi poi si sono sviluppati attraverso la comprensione della Chimica, lo sviluppo delle Scienze biomediche e il Commercio, andando a comporre quella materia conosciuta oggi come Farmacologia.
FASI DI SVILUPPO DI UN FARMACO
Solitamente, salvo casi estremi di sviluppo (Covid-19), i tempi di realizzazione di un farmaco sono di circa 10-12 anni. Nel percorso di sviluppo devono essere seguite necessariamente le tappe prefissate che sono: Ricerca
Uso ricreativo/sociale in un individuo (giovane sano e ricco) che pratica attività sportiva Uso per il potenziamento o il mantenimento delle prestazioni sportive di un individuo che pratica attività sportiva. Cenni storici dell’abuso di farmaci nello sport III secolo a.C: Galeano descrive l’uso di stimolanti in atleti greci per le loro prestazioni sportive 1850-1950: uso occasionale di caffeina, stricnina, alcol, cocaina ed etere in atleti. 1904: T.Hicks vince la maratona alle Olimpiadi di S.Louis grazie all’uso di uova sbattute, iniezioni di stricnina e bicchierini di cognac. 1940-1950: massimo sviluppo (soldati in II guerra mondiale) e massimo uso sociale di anfetamine Anni 60’: ha inizio l’ampio uso di farmaci nello sport (motivi di costume, farmaci ci più potenti e selettivi) 1964: olimpiadi di Tokyo, abuso di farmaci ormai noto 1963: prima legislazione nazionali anti-doping (Francia) 1965: Seconda legislazione nazionale anti-doping (Belgio) 1967: Si stabilisce Commissione medica del CIO (morte di T. Simpson) 1968: La Commissione medica del CIO da una definizione di doping e presenta una lista di sostanze proibite 1968: Olimpiadi di Città del Messico, iniziano i test sugli atleti. Negli anni si sono susseguite varie definizioni incomplete di doping. Secondo il CIO è l’uso da parte degli atleti di sostanze o metodi proibiti che possono migliorare le prestazioni sportive. Alla fine la WADA ha stilato una lista di violazioni che sanciscono i limiti del doping. Quest’ultimo è quindi definito come la violazione di una o più delle seguenti regole anti-doping:
- La presenza di una sostanza proibita o di suoi metaboliti o markers nel campione biologico di un atleta.
- L’uso o il tentato uso di una sostanza o metodo proibiti.
- Il rifiuto o il sottrarsi senza giustificazione valida ad un prelievo di campioni biologici in seguito a notifica in base alle regole anti-doping.
- La violazione delle disposizioni riguardanti la disponibilità degli atleti per i test fuori-competizione compreso l’obbligo di fornire indicazioni precise circa la propria reperibilità.
- La falsificazione o tentata falsificazione di qualsiasi elemento che faccia parte delle procedure di controllo anti-doping.
- Il possesso di sostanze o metodi proibiti.
- Il traffico di qualsiasi sostanza o metodi proibiti.
- La somministrazione o tentata somministrazione di una sostanza o metodo proibiti a qualsiasi atleta, o l’assistenza, incoraggiamento, aiuto, istigazione, copertura o qualsiasi altro tipo di complicità che riguardi la violazione o il tentativo di violazione di una regola anti-doping
La farmacologia generale si suddivide in farmacocinetica e farmacodinamica, queste comprendono eventi e dinamiche differenti. Farmacocinetica : iniziamo dalla dose di farmaco somministrato. La dose è un valore misurabile. Da questa si passa alla concentrazione del farmaco nella circolazione sistemica questo avviene tramite un processo di assorbimento. A noi interessa sapere quanto della dose del farmaco entra nel sangue. L’assorbimento può essere immediato, quindi per via endovenosa, molto rapido per via intramuscolare o molto lento per via orale. Una volta che il farmaco raggiunge il sangue deve passare nei tessuti di distribuzione. Questo è il viaggio di andata del farmaco, ma non termina qui perchè deve essere anche metabolizzato o eliminato per escrezione principalmente tramite i reni. La tappa successiva è la concentrazione del farmaco a livello dei siti di azione, cioè dove il farmaco agisce e dove può espletare il suo effetto. La risposta può essere con tossicità o con un’efficacia clinica. Farmacologia classica (occidentale) L’effetto biologico di un farmaco dipende dalla sua concentrazione all’organo bersaglio. La concentrazione deve essere adeguata, né troppo alta, né troppo bassa. L’omeopatia è una farmacologia alternativa ideata da Hahnemann (1755-1843) che ebbe una curiosa intuizione (similia similibus curantus) cioè ti curo con una piccola percentuale della tua malattia. Il secondo principio dell’omeopatia dice che un farmaco funziona meglio se è più diluito (principio delle ultradiluizioni). Per valutare la validità di qualsiasi terapia farmacologica l’unica cosa che conta sono i dati di efficacia statisticamente significativi pubblicati su riviste scientifiche internazionali. La concentrazione di farmaco che arriva all’organo bersaglio dipende dall’insieme di 4 processi della farmacocinetica definiti ADME: Assorbimento Distribuzione Metabolismo Escrezione
Assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione sono influenzati dalla capacità del farmaco di attraversare le membrane. Per passare da un compartimento all’altro un farmaco deve poter oltrepassare le membrane.
Il viaggio del farmaco all’interno del nostro organismo
Il mondo della chimica, visto dal punto di vista farmacologico, può dividersi in due macrocategorie: quello delle sostanze idrofile e quello delle sostanze lipofile. A volte alcune sostanze possono presentare entrambe le caratteristiche come ad esempio l’alcol. La membrana delle cellule è fosfolipidica, cioè presentano una testa idrofila e una coda idrofobica o lipofila. La membrana presenta un doppio strato fosfolipidico. Quest’ultimi sono 4 e rappresentano un rivestimento protettivo per la cellula: Fosfatil-colina Fosfatil-Serina Fosfatil-Etanolamina Fosfatil-inositolo I meccanismi molecolari attraverso cui può avvenire il passaggio di farmaci attraverso la membrana plasmatica sono i seguenti: Diffusione passiva: I farmaci lipofili possono passare perché si sciolgono bene nella membrana (IMPORTANTE) Diffusione attraverso canale idrofilo Diffusione mediante carrier (trasporto attivo) Endocitosi Endocitosi con recettore A noi interessa solo la diffusione passiva perché è quella che utilizzano i farmaci. Per essere assorbito, distribuito e metabolizzato un farmaco deve poter passare le membrane. Questa condizione non è necessaria per essere escreto. La diffusione passiva di un farmaco attraverso le membrane è possibile solo se:
- Il farmaco è LIPOFILO (prevalentemente), ha cioè un alto coefficiente di ripartizione nei lipidi. Più alto è il coefficiente più velocemente passerà la membrana.
Via sistemica o generale (va nella circolazione sistemica): Orale (x os) Endovenosa (e.v) Intramuscolare (i.m) Sottocutanea (s.c anche depot) Rettale Inalatoria (tipo cannabinoidi, nicotina, Crack) Le vie e.v, i.m e s.c sono parenterali cioè saltano il filtro epatico, perchè il passaggio del farmaco da quest’organo potrebbe distruggerlo. Via locale o topica (agisce a livello locale): Transcutanea (transdermica) Inalatoria? (x aerosol, spray) Intraoculare (collirio) Otologica (goccioline) Infiltrazione intra-articolare Infiltrazione tendinea Intrapleurica Intratecale La via di somministrazione condiziona le caratteristiche dell’assorbimento La somministrazione per via inalatoria può avere:
Azione sistemica: anestetici generali Azione topica: broncodilatatori, cortisonici, antiallergenici, mucolitici, antibiotici, antiinfiammatori.
Metabolismo ed escrezione dei farmaci
Il metabolismo dei farmaci esiste per permettere all’organismo di poterlo eliminare. Per essere assorbiti e distribuiti ai vari distretti dell’organismo, i farmaci devono possedere caratteristiche fisico-chimiche che sono diverse da quelle che ne favoriscono l’escrezione. Per essere eliminato il farmaco non deve più passare le membrane, questo è consentito grazie al metabolismo. Il farmaco lipofilo è quello che viene assorbito e distribuito all’organismo, già dalla prima pompata di cuore il farmaco arriva nel rene che è un filtro. Dal rene passano sostanze a basso peso molecolare. Arrivato nel tubulo del rene, il farmaco passa dalle membrane e viene riassorbito, questo non permette la sua escrezione, infatti il rene possiamo dire che “se ne pente di filtrare tutta quella quantità di sostanze”. Più una sostanza è liposolubile, più viene riassorbita. Per facilitare l’escrezione del farmaco l’organismo esegue una biotrasformazione (metabolismo) nel fegato rendendolo più idrofilo. Il metabolismo serve per eliminare i farmaci. Come mai una sostanza idrofila viene eliminata più facilmente di una sostanza lipofila? Perché quella lipofila viene più facilmente riassorbita.
Metabolismo dei farmaci
Il metabolismo dei farmaci è il risultato dei processi di biotrasformazione, solitamente su base enzimatica, attraverso cui una molecola esogena è soggetta a modificazioni chimiche negli organismi viventi. L’obiettivo principale è quello di trasformare una molecola esogena (che viene da fuori) lipofila e apolare in metaboliti più idrofili e polari e a più alto peso molecolare, in modo da favorirne l’escrezione e quindi l’eliminazione dall’organismo. Abbiamo detto che la sede principale del metabolismo è il fegato, ma non è l’unica, ad esempio i polmoni, l’intestino, la cute e il rene possono metabolizzare parte del farmaco.
Il farmaco viene introdotto nell’organismo tramite l’assorbimento e subisce: Fase 1: Il farmaco subisce una serie di reazioni chimiche di funzionalizzazione. Ad esempio, l’acido acetil-salicilico o aspirina viene ossidata e dealchilata e trasformata in acido salicilico o Derivato o Metabolita. Fase 2: è quella della coniugazione. Alla molecola derivata viene attaccata una molecola più grossa facendola diventare, nel caso dell’aspirina Glucuronato rendendo la molecola più idrofila e con peso molecolare maggiore. Il prodotto finale del metabolismo è quindi definito Coniugato. Alcuni farmaci possono passare direttamente alla Fase 2. La biotrasformazione di un farmaco quindi può portare alla formazione di metaboliti che possono essere: Inattivi: la maggior parte Attivi: -Profarmaci: levodopa (inattiva) -> dopamina (attiva) -Eroina e morfina Tossici: paracetamolo (il prodotto del suo metabolismo può diventare tossico) Metabolismo presistemico (effetto di primo passaggio) Se assumo un farmaco per via orale, questo dall’intestino passerà al fegato tramite la vena porta (primo passaggio), dopodichè tramite la vena cava inferiore arriva al cuore, e quindi l’effetto si presenterà dopo un certo periodo di tempo. Alcuni farmaci, quindi, non possono essere presi per bocca perché verrebbero immediatamente distrutti dal fegato al primo passaggio. Invece i farmaci presi per endovena vanno prima a tutti i sistemi e poi passano dal fegato. Un farmaco per essere eliminato deve passare milioni di volte dal fegato, tranne alcuni casi come nel testosterone che appena passa da quella sede viene degradato. Metabolismo dei farmaci: Reazioni di Fase 1 Sono dette anche reazioni di funzionalizzazione: hanno la finalità di aggiungere, sottrarre o mettere in evidenza nella molecola gruppi funzionali (come gruppi -OH, -NH1, -COOH, -CH3), sempre nel tentativo di rendere la molecola più idrofila. Le reazioni di Fase 1 o di funzionalizzazione sono le seguenti:
Ossidazione (99% dei farmaci) -Microsomiali -Non microsomiali Riduzioni Idrolisi Le ossidazioni microsomiali sono le biotrasformazioni di fase 1 di gran lunga più importanti per numero di farmaci interessati. Sono operati da una famiglia di enzimi, chiamati ossidasi a funzione mista (OFM o MEOS) localizzati nei microsomi epatici (artefatto sperimentale del reticolo endoplasmatico liscio). Il sistema OFM è composto da: Citocromo P450 (CYP450) Citocromo P450-reduttasi Fosfatidilcolina E richiede: NADPH (agente riducente) O 2 (viene inserito nel substrato, creando un intermedio) L’enzima CYP450 possiede una famiglia che deriva da lui e ognuno di loro catalizza una determinata reazione. Gli enzimi sono localizzati nella membrana del reticolo endoplasmatico per attrarre le molecole lipofile. Le ossidazioni non microsomiali sono: Ossidazioni di alcoli e aldeidi Ossidazioni di amine catecoliche e indoliche (monoaminossidasi) Ossidazioni di purine (xantina ossidasi) Metabolismo dei farmaci: Reazioni di Fase 2 Sono reazioni enzimatiche di biosintesi per mezzo delle quali un composto esogeno o un metabolita derivato dalle reazioni di Fase 1 si lega in modo covalente con una molecola endogena. Avvengono ad opera di enzimi solubili localizzati nel citoplasma e nei mitocondri di fegato, rene o polmone. Le più importanti reazioni di Fase 2 (o di coniugazione) sono le seguenti: Glucoronazione Acetilazione
Sostanze chimiche Alimenti Queste sostanze sono chiamate induttori enzimatici (alcol e barbiturici). L’induzione farmaco metabolica quindi si traduce in un’accellerazione del metabolismo e in una riduzione dell’azione farmacologica non solo della sostanza indotta (autoinduzione), ma anche di farmaci somministrati contemporaneamente all’induttore. Ad esempio, l’enzima CYPxy che sta metabolizzando il farmaco B. Il prodotto della metabolizzazione è il metabolita inattivo del farmaco B. A questo punto entra in gioco un farmaco A induttore provocando un’induzione enzimatica che va ad aumentare la sintesi di questo enzima. La conseguenza sarà che il farmaco B verrà metabolizzato più rapidamente e che ci sarà più concentrazione di metabolita inattivo. Per questo il farmaco avrà una durata di azione più breve e quindi funzionerà per meno tempo. Fenomeno dell’autoinduzione Se il farmaco A viene metabolizzato dall’enzima CYPxy, allora anche lui verrà smaltito più rapidamente. Questo succede con l’alcol, che una volta assunto va a velocizzare l’azione dell’enzima che lo metabolizza, quindi viene a sua volta metabolizzato più rapidamente. Questo meccanismo sta alla base della tolleranza alcolica. Inibizione enzimatica Con l’inibizione enzimatica il metabolismo di un farmaco viene rallentato. Ad esempio, il succo di pompelmo è un inibitore enzimatico del CYP3A41 che metabolizza tantissimi farmaci. Se assumiamo succo di pompelmo, tutti i farmaci metabolizzati dall’enzima sopra citato verranno metabolizzati più lentamente.
Vie di eliminazione dei farmaci
L’eliminazione del farmaco avviene per escrezione del farmaco immodificato o dei suoi metaboliti attraverso le seguenti vie: -Principali: Renale Epatica -Secondarie Polmonare Cutanea
Intestinale Salivare Lacrimale Latte mammario
FARMACOCINETICA
La farmaco cinetica è come sappiamo lo studio di tutti i processi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione di un farmaco dall’organismo. Questa può essere espressa in modo qualitativo, come abbiamo già fatto nelle lezioni precedenti, ma anche in modo quantitativo e grafica. I grafici ricavati dagli studi quantitativi servono per poter avere una previsione della concentrazione di un farmaco nei vari distretti dell’organismo in funzione della dose, della via e dei tempi di somministrazione. Ovviamente il grafico fornisce anche l’andamento nel tempo del farmaco da quale è possibile estrapolare uno schema di dosaggio al fine di raggiungere e mantenere le concentrazioni desiderate del farmaco nei siti di azione.
Biodisponibilità (orale)
La percentuale della dose somministrata di un farmaco che raggiunge la circolazione sistemica. Se la somministrazione è e.v. la biodisponibilità sarà ovviamente il 100%. A noi interessa la biodisponibilità orale, cioè qual è la quantità di farmaco che realmente arriva nel sangue. I Fattori che possono influenzare la biodisponibilità orale sono: Forma farmaceutica del farmaco Proprietà fisico chimiche del farmaco (liposolubilità, grado di ionizzazione, p. molecolare) Eventuale presenza di cibo pH e motilità del tratto gastroenterico Contemporanea somministrazione di altri farmaci Esteso metabolismo pre-sistemico (effetto di primo passaggio) La biodisponibilità orale è il rapporto delle AUC dello stesso farmaco iniettato o preso per bocca. L’intera parte di AUC endovenosa che non viene sovrapposta è la percentuale di farmaco che viene perso con la somministrazione orale. AUC sovrapponibii non necessariamente devono essere considerate “bioequivalenti”. In questo esempio di una identica dose dello stesso farmaco somministrato per via orale in 3 forme farmaceutiche diverse (es gocce, capsule e compresse), le AUC e quindi assorbimento e
biodisponibilità, sono identiche ma il significato biologico delle curve è profondamente diverso. (A è tossico, C è inefficace, solo B è efficace e sicuro. In farmacocinetica si tiene di conto essenzialmente di 4 cose: La max concentrazione del farmaco La velocità di salita della concentrazione La velocità di discesa della concentrazione L’AUC che va confrontata con altri farmaci. Modello a compartimento La dose viene immessa nel sistema gastrointestinale e poi assorbita secondo una costante di assorbimento. Nel sangue si raggiunge un volume Vd. Poi da qui si passa dal metabolismo all’escrezione. Il modello a compartimento è utile in fisica e matematica perché segue una cinetica di 1° ordine dove: l’entità di rimozione di un farmaco da un compartimento è proporzionale alla quantità di farmaco in esso presente. E la frazione di farmaco eliminata dall’organismo ad ogni dato intervallo di tempo, risulta costante. La concentrazione plasmatica decade in modo esponenziale. La Kel è la pendenza della curva di eliminazione. Da questo grafico io posso calcolare l’emivita.
Emivita
Emivita è il tempo necessario affinché la concentrazione plasmatica di un farmaco si riduca del 50%. Questo probabilmente è il parametro più importante della farmacocinetica. L’emivita dipende anche dal corredo enzimatico soggettivo di una persona. Si calcola come 0,693 x Vd/Cl. L’importanza dell’emivita: Fornisce indicazioni sulla durata di azione di un farmaco Importante per determinare l’intervallo tra le somministrazioni di un farmaco Può costituire un discriminante per scegliere un farmaco in determinate situazioni
