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Le malattie genetiche, Dispense di Patologia

Patologia

Igiene, anatomia, fisiologia e patologia: le malattie genetiche. 1. Le malattie genetiche cromosomiche (Sindrome di Cri du chat, Emofilia, Distrofia muscolare di Duchenne, Daltonismo, Sindrome di Down, Sindrome di Klinefelter, Sindrome di Turner, Maschi 47 XYY, Femmine 47 XXX) 2. Le malattie genetiche monofattoriali (Anemia falciforme, Fibrosi cistica, Fenilchetonuria, Malattia di Tay-Sachs, Acondrodisplasia, Malattia di Huntington) 3. Le malattie genetiche multifattoriali: le malattie poligeniche e le malattie plurifattoriali 4. La prevenzione (consulenza genetica e diagnosi prenatale: tecniche invasive e non invasive)

Tipologia: Dispense

2024/2025

In vendita dal 22/11/2025

francescaserazzi
francescaserazzi 🇮🇹

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Le malattie genetiche
Le malattie genetiche vengono classificate in 3 categorie:
o Malattie genetiche cromosomiche
o Malattie genetiche monofattoriali o puntiformi o Mendeliane
o Malattie genetiche multifattoriali
MALATTIE GENETICHE CROMOSOMICHE
Le malattie genetiche cromosomiche sono dovute ad
un’alterazione della struttura o del numero dei cromosomi, perciò
sono individuate tramite l’analisi del cariotipo (o cariogramma);
esso è una rappresentazione fotografica dei cromosomi del
genoma di un individuo e, infatti, normalmente, essendo l’essere
umano un diploide (2n) è formato da 23 coppie di cromosomi
(22 autosomiche, che si indicano con i numeri, e 1 sessuale, che
si indica con X, Y):
CARIOTIPO MASCHILE: 46, XY
CARIOTIPO FEMMINILE: 46, XX
Per realizzare un cariotipo si preleva un campione di sangue (per facilità di estrazione), ma essendo i globuli bianchi
gli unici elementi corpuscolati a possedere un nucleo (e quindi il genoma):
1. Si coltiva in vitro, in cui le cellule si replicano per mitosi
2. Si utilizza la colchicina, una sostanza che blocca la mitosi in metafase, ossia quando i cromosomi sono ben
visibili e condensati
3. Si effettua una centrifuga che determina la formazione di 3 strati:
• Plasma
• Gel (formato da globuli bianchi e piastrine)
• Globuli rossi
4. Si estrae il plasma
5. Si inseriscono gli elementi figurati in una soluzione ipotonica, così che:
• I globuli rossi si gonfino fino a scoppiare
• I globuli bianchi si gonfino
6. Si effettua una seconda centrifuga, che permette di separare i globuli rossi dai globuli bianchi
7. Si prelevano i globuli bianchi e si fissano su un vetrino, applicando la tecnica del bandeggio (che permette di
formare delle bande chiare e scure sui cromosomi)
8. Si inserisce il vetrino in un microscopio ottico con fotocamera digitale
9. Un programma informatico assembla le foto associando i cromosomi uguali, ottenendo il cariogramma
In caso di piccole alterazioni cromosomiche, però, esse vengono
individuate tramite la FISH (ibridazione in sito fluorescente);
ovviamente questa tecnica viene applicata solo dopo aver
effettuato delle ipotesi e analizzato il cariogramma, perciò:
1. Si seleziona un DNA sonda, ossia una sequenza di DNA
complementare ad un frammento di cromosoma
ipoteticamente alterato, marcato con una sostanza
fluorescente
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Anteprima parziale del testo

Scarica Le malattie genetiche e più Dispense in PDF di Patologia solo su Docsity!

Le malattie genetiche

Le malattie genetiche vengono classificate in 3 categorie: o Malattie genetiche cromosomiche o Malattie genetiche monofattoriali o puntiformi o Mendeliane o Malattie genetiche multifattoriali

MALATTIE GENETICHE CROMOSOMICHE

Le malattie genetiche cromosomiche sono dovute ad un’alterazione della struttura o del numero dei cromosomi, perciò sono individuate tramite l’analisi del cariotipo (o cariogramma); esso è una rappresentazione fotografica dei cromosomi del genoma di un individuo e, infatti, normalmente, essendo l’essere umano un diploide (2n) è formato da 23 coppie di cromosomi (22 autosomiche, che si indicano con i numeri, e 1 sessuale, che si indica con X, Y): CARIOTIPO MASCHILE: 46, XY CARIOTIPO FEMMINILE: 46, XX Per realizzare un cariotipo si preleva un campione di sangue (per facilità di estrazione), ma essendo i globuli bianchi gli unici elementi corpuscolati a possedere un nucleo (e quindi il genoma):

  1. Si coltiva in vitro, in cui le cellule si replicano per mitosi
  2. Si utilizza la colchicina, una sostanza che blocca la mitosi in metafase, ossia quando i cromosomi sono ben visibili e condensati
  3. Si effettua una centrifuga che determina la formazione di 3 strati:
    • Plasma
    • Gel (formato da globuli bianchi e piastrine)
    • Globuli rossi
  4. Si estrae il plasma
  5. Si inseriscono gli elementi figurati in una soluzione ipotonica, così che:
    • I globuli rossi si gonfino fino a scoppiare
    • I globuli bianchi si gonfino
  6. Si effettua una seconda centrifuga, che permette di separare i globuli rossi dai globuli bianchi
  7. Si prelevano i globuli bianchi e si fissano su un vetrino, applicando la tecnica del bandeggio (che permette di formare delle bande chiare e scure sui cromosomi)
  8. Si inserisce il vetrino in un microscopio ottico con fotocamera digitale
  9. Un programma informatico assembla le foto associando i cromosomi uguali, ottenendo il cariogramma In caso di piccole alterazioni cromosomiche, però, esse vengono individuate tramite la FISH (ibridazione in sito fluorescente); ovviamente questa tecnica viene applicata solo dopo aver effettuato delle ipotesi e analizzato il cariogramma, perciò:
  10. Si seleziona un DNA sonda, ossia una sequenza di DNA complementare ad un frammento di cromosoma ipoteticamente alterato, marcato con una sostanza fluorescente
  1. Si indirizza il DNA sonda contro il DNA target (il frammento di cromosoma ipoteticamente alterato):
    • Se il cromosoma non è alterato il legame tra il DNA sonda e Il DNA target determina fluorescenza
    • Se il cromosoma è alterato il legame non si verifica e, quindi, nemmeno la fluorescenza Le malattie genetiche cromosomiche possono essere di 2 tipi: o Malattie genetiche cromosomiche su base cromosomica, se l’alterazione è dovuta alla struttura dei cromosomi, le anomalie strutturali possono essere di 4 tipi:
      • Delezione, che è quella più grave; essa consiste nella perdita di un frammento di cromosoma
      • Inversione, per cui un frammento di cromosoma si stacca e si reinserisce nel cromosoma ma ruotato di 180°
      • Duplicazione, per cui un frammento di cromosoma si stacca e si unisce al cromosoma omologo (ovvero l’altro cromosoma appartenente alla coppia) o al cromatidio fratello
      • Traslocazione, per cui un frammento di cromosoma si stacca e si unisce a un altro cromosoma (sostituendo un frammento che, a sua volta, si inserisce al suo posto) Queste anomalie strutturali possono interessare:
      • I cromosomi autosomici. Un esempio di malattia genetica determinata da questo tipo di alterazione è la Sindrome di Cri du chat, dovuta a un’alterazione a livello del cromosoma 5; in questo caso i bambini presentano ritardo mentale, una testa più piccola del normale e un pianto simile a un miagolio
      • I cromosomi sessuali, in particolare quello X; in questo caso la trasmissione è recessiva e ha un’ereditarietà legata al cromosoma Y, perché: - Le donne sono portatrici ma non manifestano la malattia, poiché l’allele presente sull’altro cromosoma X bilancia l’allele mutato (prevale su esso) - Gli uomini presentano la patologia, poiché il gene mutato non viene bilanciato (visto che i maschi sono dotati di un solo cromosoma X) Tra queste malattie troviamo: o Emofilia, dovuta a una delezione (quindi alla mancanza) di un gene che codifica per un fattore di coagulazione; l’emofilia può essere di 3 tipi: - A, in cui manca il gene che codifica per il fattore VIII della coagulazione - B, in cui manca il gene che codifica per il fattore IX della coagulazione - C, in cui manca il gene che codifica per il fattore XI della coagulazione Questa patologia determina problemi nella coagulazione del sangue, perciò può verificarsi un’emorragia anche a causa di una breve ferita. Ad oggi i fattori della coagulazione vengono prodotti in laboratorio, perciò vengono inseriti nell’organismo. o Distrofia muscolare di Duchenne, dovuta a un’alterazione a livello del gene che codifica per la distrofina (una proteina); l’assenza di questa proteina causa la lacerazione delle fibre muscolari ad ogni contrazione. Essa si manifesta fin dall’infanzia determinando: - Astenia dei muscoli motori
  • I cromosomi sessuali. Tra le malattie genetiche determinata dall’alterazione della loro quantità troviamo: o Sindrome di Klinefelter, il cui cariotipo è 47, XXY, perciò colpisce solo i maschi (in cui è presente un cromosoma X in più). Essa determina: - Ritardo nello sviluppo degli organi sessuali - Sviluppo di caratteristiche sessuali femminili secondarie (ES. ingrossamento del seno) - Sterilità dovuta ad azoospermia (la mancanza di spermatozoi nel liquido seminale) - Alta statura, a causa della lunghezza degli arti Le capacità mentali non vengono modificate da questa patologia. o Maschi 47, XYY, determinata (come suggerisce il nome stesso) dalla presenza di un cromosoma Y in più. Essa è quasi sempre innocua e non intacca la fertilità, ma in qualche caso determina: - Alta statura - Ritardo psicomotorio o Femmine 47, XXX, determinata (come suggerisce il nome stesso) dalla presenza di un cromosoma X in più). Questa patologia non ha particolari conseguenze e non determina manifestazioni fenotipiche (visibili dall’esterno), perciò non può essere riconosciuta se non per il cariotipo; l’unica difficoltà che si può incontrare è quella nel concepimento, ma la fertilità non varia. o Sindrome di Turner, l’unica monosomia (ovvero patologia determinata dalla mancanza di un cromosoma) compatibile con la vita; il suo cariotipo è 45, X0, perciò colpisce le femmine. Essa è determinata dalla mancanza di un cromosoma X o da un’alterazione a livello del suo braccio corto (perciò può anche rientrare nelle malattie cromosomiche su base cromosomica). Essa determina: - Altezza inferiore a 140cm - Sterilità - Cardiopatia congenita (nel 20% dei casi) Queste malattie hanno, quindi, gravi conseguenze (ritardo mentale, ritardo nella crescita, anomalie somatiche…) e:
  • Sono la causa di alcuni aborti spontanei
  • Colpiscono l’1% dei bambini nati vivi

MALATTIE GENETICHE MONOFATTORIALI

Queste malattie sono dette monofattoriali o puntiformi o Mendeliane (poiché seguono una trasmissione mendeliana); esse sono determinate dall’alterazione di un singolo gene e vengono classificate in: o Malattie monofattoriali recessive, che hanno una trasmissione autosomica recessiva e si manifestano solo quando l’individuo ha genotipo aa (quindi recessivo per quel gene); tra queste malattie troviamo: o Anemia falciforme, determinata da un’alterazione a livello del gene che codifica per la catena β dell’emoglobina: l’acido glutammico che si trova nel gene viene sostituito dalla valina, che determina la spiralizzazione dell’emoglobina (detta, a questo punto, HbS); questo tipo di emoglobina tende a spiralizzare e, quando la

concentrazione di O 2 diminuisce, induce una deformazione dei globuli rossi, che assumono la forma di una falce. Questi globuli rossi ostacolano il flusso sanguigno determinando:

  • Forti dolori
  • Febbre periodica
  • Danni a cuore, reni, milza, cervello
  • Infarto, che è la principale causa di morte Essi, inoltre, sono molto fragili, e vanno incontro a plasmolisi (cioè vengono distrutti) determinando l’insorgenza di anemia e un indebolimento fisico. I soggetti affetti non manifesteranno mai la malaria, poiché l’agente eziologico si riproduce nei globuli rossi che, in questo caso, vengono distrutti. o Fibrosi cistica, determinata da un’alterazione a livello del gene CF che codifica per la proteina CFTR (che si occupa di trasportare acqua e ioni, in particolare Cl-, a livello della membrana citoplasmatica); l’assenza di questa proteina:
  • Rende i liquidi biologici più densi
  • Facilita l’accumulo di muco e di ioni Cl-, aumentando le infezioni batteriche Tra i sintomi della malattia figurano:
  • Muco denso
  • Difficoltà a digerire e assorbire sostanze nutritive (quindi un rallentamento della crescita) Per quanto riguarda la diagnosi:
  • Un tempo veniva effettuata tramite il test del sudore, ovvero si “assaggiava” il sudore: se troppo salato (a causa dell’elevata presenza di ioni Na+^ e Cl-) il test risultava positivo
  • Ad oggi prevede l’individuazione della mutazione del gene CF La terapia prevede:
  • L’utilizzo di farmaci che aiutano ad espellere il muco in eccesso
  • Il trapianto dei polmoni
  • La terapia genica con DNA ricombinante (per via inalatoria), che permette di inalare il gene alterato o Fenilchetonuria, determinata da un’alterazione a livello del gene che codifica per la fenilalanina idrossilasi, che trasforma la fenilalanina in tiroxina; essa consiste, quindi, nell’incapacità di metabolizzare l’a.a. fenilalanina (un amminoacido essenziale) e comporta un accumulo dell’a.a. nel sangue e di acido piruvico nelle urine. Essa può manifestarsi attraverso:
  • Ritardo mentale
  • Ritardo nella crescita
  • Alopecia
  • Cute a chiazze L’unica terapia disponibile è quella alimentare, che consiste nel sostituire le proteine alimentari con una miscela di aa privi di fenilalanina. o Malattia di Tay-Sachs, in cui i gangliosidi (una categoria di lipidi) non vengono metabolizzati. I soggetti che ne soffrono vivono pochissimo. o Malattie monofattoriali dominanti, che si esprimono negli individui con genotipo AA o Aa.

Per prevenire le malattie genetiche è possibile effettuare: o Consulenza genetica, che non può essere obbligatoria e il cui risultato non deve essere necessariamente visto dal richiedente o Diagnosi prenatale, ossia l’insieme delle indagini strumentali o laboratoriali che permettono di individuare eventuali anomalie/malformazioni nel feto; se vengono individuate alterazioni gravi, secondo la legge 194 del 1978 , la madre può interrompere la gravidanza anche dopo il limite previsto. Le tecniche di diagnosi prenatale possono essere: o Non invasive, basate sull’utilizzo di apparecchiature ad ultrasuoni. Tra queste tecniche troviamo:

  • Ecografia morfologica, che individua malformazioni o anormalità fetali (generalmente dopo 8 settimane)
  • Ecocardiografia fetale, che studia il funzionamento del cuore e ne individua eventuali anomalie
  • Translucenza nucale, che permette di stabilire la quantità di liquido accumulato dietro la nuca del feto (quindi tra la nuca e la parete della placenta); maggiore è lo spessore di liquido accumulato, maggiore è la probabilità che il feto sia affetto da anomalie (ES. Sindrome di Down)
  • Test combinati, che uniscono i risultati della translucenza nucale a quelli dei test effettuati sul sangue della madre. I test effettuati sul sangue della madre permettono di dosare l’ormone β-HCG (prodotto dall’embrione dopo 8 giorni dalla fecondazione) e la proteina plasmatica A (prodotta dalla placenta). o Invasive, che vengono effettuate nei casi in cui vengano individuate delle anomalie durante la diagnosi non invasiva; esse prevedono l’utilizzo di un ago che, per via transaddominale, raggiunge il feto prelevando del materiale. Tra queste troviamo:
  • Amniocentesi; in questo caso si preleva il liquido amniotico (costituito dall’essudato e dall’urina prodotti dal feto e da amniociti), sotto guida ecografica, e si sottopone a esami citologici, biochimici e/o molecolari. È possibile distinguere:
  • Amniocentesi precoce, che viene effettuata tra la 16° e la 18° settimana di gravidanza per individuare alterazioni cromosomiche o genetiche
  • Amniocentesi tardiva, che viene effettuata dopo la 25° settimana di gravidanza per osservare il grado di maturazione del feto Questa tecnica ha dei rischi, infatti:
  • Nell’1% dei casi determina aborto (causato dalla perdita di liquido amniotico)
  • Può determinare infezioni, nel caso in cui venga utilizzato un ago non sterile
  • Villocentesi; in questo caso si preleva una piccola porzione di villi coriali (delle piccole “diramazioni” della placenta in formazione, dotati dello stesso patrimonio genetico dell’embrione) e si sottopone a indagini laboratoriali che permettano di individuare eventuali malattie genetiche. Questo test si effettua tra la 10° e la 13° settimana di gravidanza e può essere effettuato
  • Tramite un ago introdotto per via transaddominale, come nella maggior parte dei casi
  • Tramite un tubicino introdotto attraverso la vagina e il canale cervicale (quindi per via transcervicale) per entrare nella cavità dell’utero e raggiungere la placenta
  • Funicolocentesi o cordocentesi, che non è più molto diffusa ma consiste nel prelievo di sangue fetale dal cordone ombelicale da sottoporre ad analisi laboratoriale. L’esame viene effettuato tra la 18° e la 20° settimana e consiste nell’introduzione di un ago (sotto guida ecografica) dalla cute dell’addome materno fino ai vasi sanguigni del cordone ombelicale. Tra i rischi ritroviamo l’aborto, in circa il 2% dei casi. Questa tecnica è consigliata nei casi in cui:
  • Non si ottengono risultati soddisfacenti o rapidi con le altre 2 tecniche
  • Si sospettano infezioni del feto o malattie del sangue