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Linee guida di reparto sull’uso della clozapina
La clozapina è una dibenzodiazepina appartenente al gruppo degli antipsicotici atipici, utilizzata per il trattamento dei pazienti schizofrenici e schizoaffettivi che non rispondono ai trattamenti tradizionali.
Farmacocinetica della clozapina
L’assorbimento della clozapina dopo la somministrazione per via orale è del 90-95% e non viene modificato dall’assunzione di cibo. Il farmaco raggiunge il picco di concentrazione plasmatica in media entro 2,5 ore e viene metabolizzato dal sistema del citocromo P-450 (preferenzialmente dal CYP-3A4 e dal CYP-1A2, in una piccola percentuale dal CYP-2D 6 ) nei principali metaboliti rappresentati dalla norclozapina (demetilclozapina), farmacologicamente attiva, e dai composti idrossilati e N-ossidati inattivi. Nella maggior parte della popolazione il metabolismo della clozapina risulta esteso rispetto ad una piccola parte di popolazione che presenta un metabolismo ridotto con conseguente accumulo del farmaco. Il metabolismo ridotto è generalmente determinato dalla presenza nel paziente di un tratto autosomico recessivo (mutazione o delezione di entrambi gli alleli). Per alcuni enzimi, come il CYP-2D6, una piccola proporzione della popolazione presenta un metabolismo ultra-esteso responsabile di basse concentrazioni plasmatiche del farmaco alle posologie standard. L’uso contemporaneo di altri farmaci può influenzare il metabolismo della clozapina: per esempio l’isoenzima CYP-1A2 è fortemente inibito dalla fluvoxamina, il CYP-3A3/4 è indotto dalla carbamazepina, di conseguenza la fluvoxamina aumenta la concentrazione della clozapina, la carbamazepina la riduce.
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Alcuni fattori ambientali e le malattie fisiche quali epatopatie e infiammazione determinano incrementi dei livelli plasmatici della clozapina. L’assunzione di nicotina (induttore del CYP-1A2) determina la riduzione dei livelli plasmatici del farmaco mentre l’assunzione di caffeina (inibitore del CYP-1A2) determina incrementi della concentrazione della clozapina. Le donne e i soggetti più anziani presentano concentrazioni del farmaco più elevate rispetto agli uomini e ai soggetti più giovani. I composti inattivi vengono escreti per via renale (50%) ed intestinale (30%) e sola una piccola quota del farmaco viene escreta immodificata. L’eliminazione è bifasica con una emivita di 8 ore (4-12 ore) dopo la somministrazione di una singola dose e di 12 ore (4-66 ore) dopo la somministrazione di dosi multiple. La clozapina si lega per il 97% alle proteine plasmatiche, altri siti di distribuzione sono le cellule della serie rossa del sangue. Il volume di distribuzione è pari a 6L/Kg (Micromedex) 1,6L/Kg (Scheda Tecnica) STEADY STATE (un giorno – undici giorni). Il metabolita norclozapina ha una emivita di 13,2 ore e viene escreta in parte nelle urine ed in parte nelle feci Il metabolita viene ulteriormente metabolizzato in un composto instabile, tossico per i precursori emopoietici delle linee eritroide e mieloide.
Farmacodinamica
La clozapina è un antipsicotico atipico caratteristico che presenta un ampio profilo recettoriale, interagisce infatti con i recettori del sistema dopaminergico, serotoninergico, colinergico e adrenergico. L’atipicità della clozapina consiste nella sua capacità di esercitare l’effetto antipsicotico con un basso rischio di sintomi extrapiramidali e nessun rischio di iperprolattinemia. Per quanto riguarda il sistema dopaminergico, la clozapina, così come alcuni altri antipsicotici atipici, presenta un’affinità per i recettori dopaminergici D 2 minore rispetto a quella degli antipsicotici tipici, con un occupazione recettoriale che varia dal 16 al 68%. Diversi studi hanno osservato che è necessario un blocco del 65% de recettori D 2 per ottenere l’effetto antipsicotico e un’occupazione recettoriale del 70% come soglia da non superare per evitare la comparsa di sintomi extrapiramidali. Kapur e Seeman in uno studio pubblicato nel 2001 hanno proposto come possibile meccanismo responsabile dell’atipicità della clozapina la sua rapida dissociazione dai recettori dopaminergici D2. Questo meccanismo potrebbe essere responsabile di una modulazione fisiologica della trasmissione dopaminergica e consentirebbe così al farmaco di esercitare l’effetto antipsicotico senza effetti extrapiramidali e aumento della prolattina.
Reazioni avverse
Le reazioni avverse più comuni sono:
- a carico del SNC: sonnolenza, sedazione, vertigini, cefalea; le convulsioni si presentano soprattutto in pazienti che assumono dosi superiori ai 450 mg/die;
- a carico del SNA: secchezza delle fauci, scialorrea, disturbi del visus, della sudorazione e della termoregolazione;
- a carico del sistema cardiovascolare: tachicardia, ipotensione e miocardite (soprattutto nei primi due mesi di trattamento) in alcuni casi fatale. La reazione avversa più grave provocata dalla clozapina è l’agranulocitosi (è indicata l’esecuzione dell’emocromo con formula leucocitaria prima dell’inizio del trattamento e una volta alla settimana per i primi sei mesi, successivamente una volta al mese) che nel 95% dei casi si presenta entro i primi 6 mesi di trattamento con un rischio massimo entro la 18a^ settimana. L’agranulocitosi sembra sia più frequente nei pazienti anziani e di sesso femminile. Indipendentemente dalla dose l’incidenza è prossima al 1% entro alcuni mesi di terapia. L’agranulocitosi è una reazione avversa di tipo B, idiosincrasica, non prevedibile, dose- indipendente. La deplezione della serie granulocitaria può manifestarsi con:
- Leucopenia <3500 GB/mm^3 con granulociti intorno ai 1500/mm^3 ;
- Neutropenia <1500 granulociti /mm^3 ma più di 500/mm^3 ;
- Agranulocitosi con <500 granulociti/mm^3.
Indicazioni
La clozapina è utilizzata per il trattamento dei pazienti schizofrenici e schizoaffettivi che non rispondono o che presentano reazioni avverse neurologiche gravi e non trattabili con gli altri farmaci antipsicotici compreso un antipsicotico atipico. La non risposta viene definita come assenza di miglioramento clinico soddisfacente, nonostante l’uso di dosi appropriate di almeno due differenti antipsicotici, incluso un atipico, prescritti per un periodo di tempo sufficientemente lungo. Per intolleranza si intende l’impossibilità di acquisire un adeguato beneficio con altri antipsicotici, incluso un atipico, a causa della comparsa di effetti neurologici gravi e non trattabili. Il trattamento con clozapina è indicato inoltre nel trattamento dei disturbi psicotici in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una terapia classica.
Controindicazioni
Ipersensibilità verso i componenti. Pazienti con anamnesi positiva per granulocitopenia/agranulocitosi da farmaci o per disturbi mieloproliferativi, o con conta leucocitaria < 3500/ mm^3. Epilessia non controllata, psicosi alcolica ed altre psicosi tossiche, intossicazione da farmaci, condizioni comatose. Collasso circolatorio e/o depressione del SNC di qualsiasi causa. Gravi malattie epatiche, renali o insufficienza cardiaca. Glaucoma ad angolo chiuso, ipertrofia prostatica. L’uso del farmaco in gravidanza e/o allattamento e nei soggetti di età inferiore ai 16 anni è da riservare, a giudizio del medico, ai casi di assoluta necessità.
Precauzioni d’uso
Ematologiche: dato che la clozapina può causare agranulocitosi non può essere utilizzata in concomitanza con farmaci mielosoppressivi. Inoltre dovrebbe essere evitato il concomitante uso di antipsicotici a lunga durata a causa dell’impossibilità di rimuovere rapidamente dall’organismo questi farmaci, dotati di possibile effetto mielosoppressivo. I pazienti in trattamento con clozapina richiedono uno stretto controllo medico perché il farmaco può, soprattutto nella fase iniziale e in associazione con un troppo rapido incremento posologico, causare ipotensione ortostatica con o senza sincope, collasso accompagnato o non da arresto cardiaco e/o respiratorio. La clozapina ha inoltre un’azione anticolinergica, è necessario perciò un appropriato controllo specialistico nei pazienti con ipertrofia prostatica, glaucoma ad angolo chiuso e ileo paralitico. Un regolare monitoraggio della funzionalità epatica è necessario nei pazienti con epatopatie, mentre nei pazienti con storia di convulsioni, disturbi cardiovascolari, renali o aortici non gravi, il dosaggio iniziale del farmaco ed ogni suo incremento deve essere il minimo consigliato.
Posologia
La dose abituale somministrata giornalmente per via orale varia dai 300 ai 450 mg e i limiti vanno dai 12,5 mg ai 600-900 mg/die. La posologia iniziale è di 12,5mg somministrata una o due volte per il primo giorno, seguita da una o due compresse da 25 mg il secondo giorno. La posologia può essere aumentata con incrementi da 25 a 50 mg al giorno, fino a raggiungere un livello di 300 mg al giorno dopo 2 o 3 settimane; se necessario la dose di farmaco può essere aumentata sino ad un massimo di 900 mg/die. Sovradosaggio: i casi di sovradosaggio acuto di clozapina dei quali è noto l’esito hanno presentato una mortalità di circa il 12%. La maggior parte dei casi fatali è risultata associata ad una
correlato con il tempo intercorso per raggiungere una determinata concentrazione plasmatica stabile. Diversi lavori hanno preso in considerazione i livelli plasmatici a livello dei quali il farmaco esercita l’effetto terapeutico; mentre sono pochi gli studi nei quali vengono indicate le concentrazioni sieriche di farmaco che devono essere considerate tossiche. Uno studio di Ulrich et al (2003) indica un basso rischio di ricaduta per livelli sierici >250 ng/ml e un aumento del rischio di intossicazione per livelli >750 ng/ml. I lavori attualmente disponibili non precisano gli intervalli di valutazione delle concentrazioni plasmatiche della clozapina, comunque viene consigliato il monitoraggio terapeutico nelle seguenti condizioni:
- scarsa risposta clinica alle posologie standard
- segni di tossicità o reazioni avverse correlabili con i livelli plasmatici (per esempio.convulsioni)
- uso concomitante di farmaci che interagiscono con il sistema del CYP-450, in particolare CYP- 1A2 (Tabella 1)
- la modificazione del consumo usuale di nicotina o caffeina da parte del paziente
- la presenza di una malattia epatica
- non compliance (cautela nella valutazione poiché, come già detto, i livelli plasmatici dovrebbero essere interpretati considerando l’estrema variabilità inter e intraindividuale). In tutti gli altri casi il monitoraggio dovrebbe essere effettuato per valutare la risposta terapeutica e gli eventi avversi.
TABELLA 1 - Alcuni esempi di interazioni della clozapina con il sistema del citocromo P Sostanze che aumentano i livelli plasmatici di clozapina
Sostanze che riducono i livelli plasmatici di clozapina
Caffeina Carne grigliata
Cimetidina Carbamazepina
Ciprofloxacina Nicotina
Eritromicina Fenobarbitone
Fluoxetina Fenitoina
Fluvoxamina Rifampicina
Tabella tratta dall’articolo “Serum Clozapine levels”di Greenwood-Smith et. al., 2003
Non sono attualmente disponibili per il metabolita norclozapina dei range di plasma levels di efficacia e tossicità ai quali fare riferimento.
Algoritmo monitoraggio livelli plasmatici clozapina
Pazienti schizofrenici e schizoaffettivi che non rispondono alla terapia tradizionale possono essere trattati con clozapina alla posologia standard di 300-450 mg/die (è necessaria una valutazione della risposta clinica per un periodo di tempo che va da 1-2 settimane fino a 1 anno).
Monitoraggio concentrazione plasmatica della clozapina in pazienti clinicamente responder:
- primo dosaggio all’inizio del trattamento (solitamente vengono rilevati valori di 350- ng/ml, possono però essere presenti valori inferiori) (dopo un mese)
- successivi dosaggi per valutarne la stabilità nel tempo (entro i primi 6 mesi, ogni due mesi)
- ulteriori dosaggi da valutare in base all’andamento della risposta clinica e all’eventuale comparsa di reazioni avverse (fare riferimento ai soggetti clinicamente non responder).
Monitoraggio concentrazione plasmatica della clozapina in pazienti clinicamente non responder:
- è necessario proseguire l’osservazione clinica per almeno un anno dall’inizio del trattamento
- eseguire dosaggi ripetuti del farmaco ogni mese (valori < 250 ng/ml = non risposta)
- valutare compliance
- uso di farmaci che interagiscono con gli isoenzimi del sistema del CYP-
- tipo di metabolismo (paziente con CYP-2D6, metabolismo ultra-esteso )
- assunzione di nicotina
- incrementare la posologia sino a dosaggi massimi di 600-900 mg/die(valutare rischio ADR, soprattutto convulsioni)
- ripetere dosaggi della concentrazione plasmatica della clozapina sino a raggiungere valori superiori ai 250 ng/ml (considerando le ADR) che devono rimare stabili nel tempo
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