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Farmacologia
Introduzione alla Farmacologia
Definizione di Farmacologia
La farmacologia è una disciplina che studia i farmaci e le loro caratteristiche di azione fisiologica e di applicazione terapeutica. La farmacologia comprende:
- FARMACODINAMICA : Studia i meccanismi d’azione dei farmaci e gli effetti biochimici e fisiologici degli stessi;
- FARMACOCINETICA : Studia i movimenti del farmaco nell’organismo;
- FARMACOTERAPIA : Studia l’impiego dei farmaci nella prevenzione e trattamento delle patologie;
- TOSSICOLOGIA : Studia gli effetti nocivi dei farmaci e più in generale di qualsiasi sostanza chimica. La farmacologia oggi include anche:
- BIOTECNOLOGIA : Uso delle tecnologie del DNA ricombinante per costruzione di proteine a uso terapeutico, la diagnosi, la produzione di animali transgenici;
- FARMACOGENETICA : Studio dell’influenza genetica nella risposta ai farmaci;
- FARMACOGENOMICA : Uso delle informazioni genetiche per guidare la scelta della terapia farmacologica su basi individuali;
- FARMACOEPIDEMIOLOGIA : Studia gli effetti dei farmaci sulla popolazione;
- FARMACOVIGILANZA : Studia le reazioni avverse dei farmaci.
Farmaco
Un Farmaco è qualunque sostanza usata allo scopo di modificare o studiare funzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio di chi la riceve. I farmaci venduti in farmacia sono dimostrati e testati secondo rigorosi e particolari criteri per la loro efficacia, al contrario, quelli venduti in supermercati, senza l’aiuto del farmacista, non sono stati dimostrati e perciò non vengono considerati farmaci. In farmacia hanno un’autorizzazione per essere venduti come tali.
Placebo
Un Placebo è una sostanza farmacologicamente inerte che può provocare un effetto sul paziente, sintomo, malattia.
Efficacia clinica
Per efficacia clinica di un farmaco si intende la sua capacità di modificare in senso positivo, la storia naturale di una malattia, cioè di ridurre la mortalità, la durata di una patologia, di eliminare i sintomi o di migliorare la qualità della vita del paziente. L’efficacia clinica di un farmaco si può determinare solo attraverso le sperimentazioni cliniche condotte secondo regole precise.
Approvazione del commercio dei farmaci
L’EMA ( European Medicines Agency ) è l'ente comunitario istituito nel 1995 che si occupa di proteggere e promuovere la salute dei cittadini e degli animali valutando e monitorando i medicinali all'interno dell'Unione Europe e dello Spazio Economico Europeo. Le imprese vi si rivolgono per richiedere un'autorizzazione all'immissione in commercio di un medicinale nell'intero territorio dell'UE e del SEE che, se concessa, viene rilasciata dalla Commissione europea. L’EMA è responsabile per la valutazione scientifica e il controllo dei medicinali; essa include tutte le autorità sanitarie e nazionali sui farmaci (sia umani che veterinari). I compiti dell’EMA sono:
- Controllo scientifico sullo sviluppo dei medicinali (7 comitati scientifici);
- Valutazione dell’immissione in commercio dei farmaci;
- Controllo sulla sicurezza dei farmaci (farmacovigilanza) a livello europeo;
- Fornisce informazioni sui farmaci a pazienti e operatori sanitari nelle diverse lingue. L’EMA non controlla i seguenti aspetti:
- Prezzo delle medicine;
- L’accesso alla popolazione delle medicine;
- Le pubblicità dei medicinali;
- Brevetto del medicinale;
- Dispositivi medici;
- Medicinali omeopatici;
- Integratori alimentati;
- Cosmetici;
- Tabacco.
Immissione in commercio dei farmaci
Tutti i farmaci per essere venduti devono avere una autorizzazione all’immissione in commercio (AIC). Le procedure di immissione possono essere di tipo:
- Centralizzata : una sola domanda presentata a livello europeo (EMA). Il farmaco entra in commercio nello stesso momento in tutti gli Stati Membri. I farmaci a procedura centralizzata devono comunque essere approvati dall’autorità nazionale che ne decide Prezzo e rimborsabilità; in Italia l’autorità nazionale sui farmaci è l’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco). Le commissioni scientifiche dell’AIFA sono: 1. Commissione Tecnico Scientifica (CTS); 2. Commissione Prezzi e Rimborsi (CPR).
- Nazionale : riguarda uno o più paesi e può essere a sua volta di tipo: o Decentralizzato : la domanda di immissione viene presentata contemporaneamente in alcuni paesi; o Mutuo riconoscimento : un farmaco è già disponibile in uno Stato e ne viene chiesto il riconoscimento in altri; o Nazionale : la domanda di immissione presentata in un singolo Paese. Le fasi di una sperimentazione di un farmaco si possono dividere in: A. Studi pre-clinici in vitro (cellule, organi isolati) e in vivo (animali da laboratorio); B. Studi clinici (persone) suddivisi in tre fasi:
- FASE I – come si comporta il farmaco nell’uomo?
- FASE II – Efficacia: aiuterà il paziente?
- FASE III – Confronto: esiste qualcosa di meglio?
- FASE IV – Post-marketing: funziona effettivamente nella popolazione?
Clinical Trial
Il Clinical Trial rappresenta qualsiasi forma di esperimento pianificato che coinvolge persone, disegnato per chiarire il trattamento più appropriato per futuri pazienti con una determinata condizione patologica.
Sperimentazioni cliniche di FASE I, FASE II e FASE III
Fase Obiettivi Soggetti Durata
I
- Tollerabilità nell’uomo;
- Dati di farmacocinetica e farmacodinamica;
- Schema di dosaggio da impiegare nella fase II. Da 20 a 80 volontari sani (o pazienti in caso di farmaci ad alta tossicità) 1 - 2 anni II
- Definizione della efficacia e tollerabilità nei pazienti;
- Individuazione del rapporto dose/effetto. 100 - 200 pazienti, ma anche fino ad oltre 500 1 - 2 anni La METODOLOGIA si basa su studi comparativi e non comparativi III
- Acquisizione di dati di efficacia e tollerabilità su un ampio campione;
- Verifica del significato clinico delle interazioni farmacologiche prevedibili;
- Definizione finale del rapporto dose/effetto. 1000 - 3000 pazienti, ma anche fino ad oltre 5000 3 - 4 anni
Il processo di ricerca e sviluppo
Tutti i farmaci hanno un processo di ricerca e sviluppo.
Significato etico della sperimentazione
Il significato etico della sperimentazione si rifà alla Dichiarazione di Helsinki del 1964. “Il progresso della medicina si fonda sulla ricerca, che in ultima analisi deve basarsi parzialmente sulla sperimentazione su soggetti umani” “Agli interessi del soggetto va sempre accordata la priorità sugli interessi della scienza e della società” Dichiarazione di Helsinki sui principi etici per la ricerca medica che coinvolge i soggetti umani- 1964.
Eticità
Uno degli aspetti più problematici è quello di assicurare un giusto bilanciamento tra l’etica collettiva e quella individuale.
- Non è etico effettuare una sperimentazione mal pianificata o mal eseguita;
- Non è etico condurre una sperimentazione che non si preveda possa portare dei benefici reali alla collettività (etica collettiva);
- Non è etico non assicurare il miglior trattamento a ciascun paziente (etica individuale).
Il comitato etico
Il Comitato Etico è un organismo indipendente al quale sono attribuite le competenze sulla sperimentazione clinica sui medicinali, ogni altra questione sull’uso dei medicinali e dei dispositivi medici, sull’impiego di procedure chirurgiche e cliniche o relativa allo studio di prodotti alimentari sull’uomo, generalmente rimessa, per prassi internazionale, alla valutazione dei comitati. I Comitati Etici hanno la responsabilità di garantire la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere delle persone in sperimentazione e di fornire pubblica garanzia di tale tutela. Decreto Ministeriale 8/2/2013 - Legge 8/11/2012 n. 189 (Balduzzi)
Origine dei farmaci
I farmaci possono essere naturali o di sintesi :
- NATURALI : farmaci ricavati dal mondo animale, vegetale, biologica e minerale; o ES: Minerale: bicarbonato; Vegetale: digitale; Animale: insulina; Biologica: penicillina.
- SINTETICI : farmaci analoghi di sostanze naturali o molecole chimiche non presenti in natura. o ES: Analoghi: aspirina; molecole chimiche non presenti in natura: diazepam.
Farmaci BIOTECNOLOGICI
I farmaci biotecnologici sono una sottocategoria dei farmaci biologici ottenuti mediante processi di estrazione e purificazione a partire da cellule/animali che hanno subito un processo di ingegnerizzazione genetica (inserimento del gene di interesse) o modifica (fusione cellulare, anticorpi monoclonali) di varia entità. Alcuni esempi di farmaci ingegnerizzati sono:
- L’ Insulina : Nel 1982 venne approvato dalla FDA il primo prodotto biotecnologico, l’ insulina umana , ottenuto ingegnerizzando (rDNA) un sistema vivente (batterico). Prima di questa data (dal 1921) l’insulina si purificava dal pancreas di suini e bovini.
- L’ ormone della crescita (somatotropina STH) : Nel 1986 venne ingegnerizzato e prodotto in laboratorio. Prima di questa data (dal 1921) veniva generato con un processo di purificazione a partire da ghiandole ipofisarie umane prelevate da cadaveri.
Farmaci BIOLOGICI
I farmaci biologici sono macromolecole (es. proteine, glicoproteine o polisaccaridi) ottenuti mediante procedimenti di produzione diversi dalla sintesi chimica, estraendo il farmaco da fonti biologiche (es. culture di cellule, plasma). I farmaci biologici sono molto complessi per i seguenti motivi:
- Hanno un ampio numero di componenti molecolari;
- Hanno elevate dimensioni e peso molecolare;
- Hanno una mancanza di informazioni chimiche dettagliate;
- Sono derivati da organismi viventi, perciò difficili da produrre e replicare;
- Ogni linea cellulare è unica;
- Sono più costosi;
- Provocano più frequentemente una risposta immunitaria.
Classificazione degli anticorpi monoclonali
Tipo Suffisso % di murine Esempi
Murino omab 100 Blinatum omab , Solit omab Chimerico ximab 25 Abci ximab , Cetu ximab , Infli ximab Umanizzato zumab 5 - 10 Bevaci zumab , Efali zumab , Omali zumab Umano umab o Adalim umab , Belim umab , Denos umab
I Medicinali
I medicinali sono costituiti da un farmaco o principio attivo, che rappresenta la sostanza usata a beneficio di chi la riceve, e da sostanze inerti farmacologicamente, cioè che non producono effetti sull’organismo ma che servono a dare al farmaco una particolare forma che ne consente la somministrazione. Queste sostanze sono chiamate:
- ECCIPIENTI : sostanze inerti solide (glicerina, lattosio, amido), utilizzate per la produzione di due tipologie di formulazioni farmaceutiche: o Solide : pillole, compresse, supposte, etc. o Semi-solide : unguenti, pomate, etc. Gli eccipienti sono farmacologicamente neutri.
- VEICOLI : sostanze inerti liquide (acqua, alcool, olio), utilizzate per la produzione di formulazioni farmaceutiche liquide (sciroppi, soluzioni per iniezioni, lozioni, etc.). Anche se da un punto di vista farmacologico sono considerate sostanze inerti, possono comunque avere rilevanza per la sicurezza di un medicinale: ad esempio, i farmaci che contengono saccarosio devono essere somministrati con attenzione ai pazienti con diabete, e quelli contenenti lattosio sono controindicati agli intolleranti a questa sostanza. Con il nome farmaco viene indicata da paziente la SPECIALITÀ MEDICINALE.
- La specialità medicinale rappresenta il nome di fantasia con il quale le industrie farmaceutiche mettono in commercio il farmaco. Esempi di specialità medicinali sono: Viamal Moment Malarone Fluss Fluimucil Ciproxin Augmentin Serenase Menorest Dalmadorm Agiolax Normalene Valontan Sustenium Cardionorm
Una specialità medicinale può essere presente sul mercato sottoforma di diverse confezioni che differiscono tra loro o per la formulazione farmaceutica (compresse, supposte, sciroppo, iniezioni, etc.) e/o per il dosaggio (5mg, 25mg, 12 compresse, 30 compresse, 125ml, etc.). Come si può notare dalla tabella sottostante, diverse specialità medicinali contengono lo stesso identico principio attivo:
Principio attivo Specialità medicinale
Amoxicillina Alfamox, Amoflux, Amosol, Amox, Amoxillin, Amoxina , Bradimox solutab, Dodemox, Drupox, Genimox, Hydramox, Mopen, Moxiren, Neo-ampiplus, Neotetranase, Oralmox, Pamocil, Simoxil, Simplamox, Sintopen, Velamox, Zimox Acido Acetilsalicilico Acesal, ASA Ratio, Aspirina , Aspirinetta, Aspro, Bufferin, Cardioaspirin, Cemirit, Kilios Diclofenac Algosenac, Dealgic, Deflamat, Diclocular, Diclofan, Dicloreum, Dolaut, Fenadol, Flogofenac, Itami, Leviogel, Novapitina, Pensaid, Solaraze, Topfans, Voltadol, Voltaren , Doroxan, Dropflam, Diclotears, Dicloftil, Fender I farmaci con lo stesso principio attivo, alla stessa dose e con la stessa forma farmaceutica sono da considerare uguali:
Specialità medicinale Forma farmaceutica Dosaggio
Algimesil 30 bustine 100 mg Aulin 30 bustine 100 mg Domes 30 bustine 100 mg Efridol 30 bustine 100 mg Isodol 30 bustine 100 mg I medicinali possono essere suddivisi in:
- Monocomposti : contengono un solo principio attivo;
- Policomposti (o associati ): contengono due o più principi attivi. Esempi di medicinali policomposti sono: - Bactrim®, contiene due principi attivi con attività antibatterica: sulfametoxazolo e trimetoprim. - Rifater®, contiene tre principi attivi con attività antitubercolare: isoniazide , pirazinamide e rifampicina.
Utilizzo dei farmaci bioequivalenti in Italia
Alcuni dati dal rapporto OsMed 2018 sull’utilizzo dei farmaci in Italia. Consumo dei farmaci erogati in regime di assistenza convenzionata di classe A-SSN distinti per copertura brevettuale nell’anno 2018 Composizione per Regione della spesa in regime di assistenza convenzionata 2018 per i farmaci a brevetto scaduto di classe A-SSN
Biosimilari
Le versioni generiche dei prodotti biotecnologici non più protetti da brevetto sono denominate biosimilari: sono una nuova versione di un farmaco biotecnologico esistente, che usa lo stesso meccanismo d’azione ed ha le stesse indicazioni terapeutiche del farmaco originatore. Possono quindi essere prodotti (e venduti) da altre ditte ma devono rifare parte degli studi di efficacia (la produzione è più complessa). La variabilità che caratterizza le varie fasi del processo di biosintesi e l’elevata complessità strutturale dei prodotti biotecnologici rendono molto difficile:
- La riproducibilità del prodotto;
- La dimostrazione, attraverso i metodi utilizzati per i farmaci chimici, che un biosimilare sia biologicamente e funzionalmente equivalente all’originatore. I prodotti biologici per i quali sono attualmente presenti in commercio in Italia medicinali biosimilari sono riportati nella seguente tabella:
Farmaco biologico Indicazioni Terapeutiche
Adalimumab Artrite reumatoide; artrite idiopatica giovanile; spondiloartrite assiale; artrite psoriasica; psoriasi; psoriasi a placche pediatrica; idrosadenite suppurativa; malattia di Crohn; colite ulcerosa; uveite. Epoetina alfa Trattamento anemia in pazienti: con insufficienza renale cronica, in terapia antitumorale, che necessitano di trasfusioni di sangue in programma di predonazione per la produzione di sangue autologo. Etanercept Artrite reumatoide; artrite idiopatica giovanile; artrite psoriasica; spondiloartrite assiale; psoriasi a placche. Filgrastim Neutropenia: in pazienti trattati con chemioterapia citotossica o sottoposti a terapia mieloablativa; in pazienti con infezioni da HIV. Follitropina alfa Anovulazione; stimolazione dello sviluppo follicolare; induzione della spermatogenesi in uomini affetti da ipogonadismo. Infliximab Artrite reumatoide; malattia di Crohn; colite ulcerosa; spondilite achilosante; artrite psoriasica; psoriasi. Insulina glargine Trattamento del diabete mellito. Rituximab Linfoma non-Hodgkin; leucemia linfatica cronica; artrite reumatoide; granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica. Somatropina Terapia sostitutiva dell’ormone della crescita.
- Effetti indesiderati (avversi):
- Indicano i possibili effetti negativi che si possono verificare anche con il normale uso del medicinale e le misure da adottare.
- Scadenza e conservazione:
- Informazioni sulla modalità di conservazione del farmaco (temperatura, umidità, etc.). È opportuno controllare sempre la data di scadenza stampata sulla confezione che si riferisce al farmaco integro, correttamente conservato.
- Data di ultima revisione:
- Ultima data di revisione del foglietto da parte dell’Agenzia del farmaco. Tutti i foglietti illustrativi vengono periodicamente rivalutati e aggiornati dall’autorità regolatoria. I foglietti illustrativi dei farmaci sono consultabili su internet (sito dell’AIFA, EMA, o Torrinomedica).
I farmaci
I farmaci si possono dividere in:
- Farmaci che si usano in ospedale;
- Farmaci che si usano anche fuori dal contesto ospedaliero (territorio): A loro volta, i farmaci “territoriali” si dividono in: a. Farmaci che hanno bisogno di una ricetta (prescrizione) da parte del medico; b. Farmaci che possono essere presi senza ricetta direttamente in farmacia.
I farmaci OTC
I farmaci OTC (Over The Counter), letteralmente “sopra il bancone”, è l’espressione inglese per i farmaci da banco vendibili senza prescrizione medica, sono i tipici farmaci da automedicazione; Le caratteristiche dei farmaci OTC sono:
- In condizioni normali di utilizzo non devono presentare pericoli rilevanti per la salute;
- Non devono contenere sostanze dagli effetti ancora poco conosciuti;
- Non possono essere somministrati per iniezione intramuscolare o endovenosa;
- Possono essere consigliati dal farmacista;
- I farmaci di automedicazioni riportano sulla scatola un bollino;
- Sono gli unici per i quali è possibile fare pubblicità al pubblico, a patto che rispetti alcune condizioni (la pubblicità è soggetta ad una specifica regolamentazione).
La pubblicità dei farmaci (D. Lgs aprile 2006)
Art. 114 – Principi fondamentali. La pubblicità di un medicinale: a. Deve favorire l'uso razionale del medicinale, presentandolo in modo obiettivo e senza esagerarne le proprietà; b. Non può essere ingannevole; Art. 116 – Contenuto minimo a. Prodotto chiaramente identificato come medicinale; b. Denominazione del medicinale e la denominazione comune della sostanza attiva; l'indicazione di quest'ultima non è obbligatoria se il medicinale è costituito da più sostanze attive; c. Invito esplicito e chiaro a leggere attentamente le avvertenze nel foglio illustrativo o sull'imballaggio esterno; nella pubblicità scritta l'invito deve risultare facilmente leggibile dal normale punto d'osservazione. Art. 117 – Contenuti pubblicitari non consentiti a. Fa apparire superflui la consultazione di un medico; b. Induce a ritenere l'efficacia del medicinale priva di effetti indesiderati o superiore o pari ad un altro trattamento o ad un altro medicinale; c. Induce a ritenere che il medicinale possa migliorare il normale stato di buona salute del soggetto; d. Comprende una raccomandazione di scienziati, di operatori sanitari o di persone largamente note al pubblico; e. Assimila il medicinale ad un prodotto alimentare, ad un prodotto cosmetico o ad un altro prodotto di consumo; f. Induce a ritenere che la sicurezza o l'efficacia del medicinale sia dovuta al fatto che si tratta di una sostanza «naturale»; g. Fa riferimento in modo improprio, impressionante o ingannevole a attestazioni di guarigione.
Farmaci con ricetta – regina di fornitura
I farmaci con ricetta possono essere:
- Ricetta ripetibile (RR) : ricetta vale 6 mesi, può essere usata più volte, il paziente non viene identificato e la ricetta non viene conservata;
Disease mongering
Nota come Disease mongering, o mercificazione della malattia, questa pratica estrema del marketing funziona in modo abbastanza semplice:
- basta abbassare i valori di una grandezza misurabile (diabete, pressione arteriosa, colesterolo ecc.), o diagnosticare come disturbo una presunta anomalia del comportamento (tristezza, ansia, timidezza) e il numero di malati cresce automaticamente. Secondo l’OMS i farmaci essenziali sono quelli che soddisfano i bisogni della maggioranza della popolazione in materia di cure sanitarie e devono essere disponibili in quantità sufficiente e sotto forma di farmaceutica appropriata. Se nei Paesi ricchi abbiamo il problema del consumismo farmacologico, nei Paesi poveri abbiamo il problema opposto: la mancanza dei farmaci essenziali
ATC (Classificazione Anatomica Terapeutica Chimica)
Nasce ai primi anni ‘70 in seguito all’attività del Norvegian Medicinal Depot (NMD) che contestualmente, allo scopo di avere una standardizzazione della misura del consumo, introdusse anche la DDD ( Defined Daily Dose ) Il Nordic Council on Medicines , fondato nel 1975 per il coordinamento tra i paesi scandinavi (Danimarca, Finlandia, Islanda, Norvegia e Svezia), collaborò con il NMD nello sviluppo del sistema ATC/DDD, pubblicando la prima codifica nel 1976. Nel 1981 l’OMS raccomanda l’uso di questa codifica per gli studi di farmacoutilizzazione e crea l’anno seguente un ente responsabile della preparazione e della diffusione della codifica, il WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. L’ente ha sede presso il Norvegian Medicinal Depot (NMD) che ha una grande esperienza nell’uso di tale metodo, ed è finanziato dal governo norvegese. Il codice ATC ha un massimo di 7 caratteri :
- 1° LIVELLO – Gruppo Anatomico principale (una lettera);
- 2° LIVELLO – Gruppo Terapeutico principale (due cifre);
- 3° LIVELLO – Sottogruppo Terapeutico (una lettera);
- 4° LIVELLO – Sottogruppo Chimico/Terapeutico (una lettera);
- 5° LIVELLO – Sottogruppo Chimico (due cifre).
ATC di Primo Livello
La suddivisione di primo livello si basa sul gruppo anatomico principale: A. Apparato gastrointestinale e metabolismo; B. Sangue ed organi emopoietici; C. Sistema cardiovascolare;
D. Dermatologici; G. Sistema genito-urinario ed ormoni sessuali; H. Preparati ormonali sistemici, esclusi gli ormoni sessuali; J. Antimicrobici generali per uso sistemico; L. Farmaci antineoplastici ed immunomodulatori; M. Sistema muscolo-scheletrico; N. Farmaci antineoplastici ed immunomodulatori; P. Farmaci antiparassitari, insetticidi e repellenti; R. Sistema Respiratorio; S. Organi di senso; V. Vari. Esempio: DIAZEPAM – N05BA
- N : Sistema Nervoso;
- 05 Psicolettici;
- B : Ansiolitici;
- A : Derivati benzodiazepinici;
- 01 : Diazepam. Esempio: MEDAZEPAM – N05BA0 3 - N : Sistema Nervoso; - 05 Psicolettici; - B : Ansiolitici; - A : Derivati benzodiazepinici; - 03 : Medazepam.
Unità di misura del consumo di farmaci – Defined Daily Dose (DDD)
La DDD ( Defined Daily Dose ), dose definite giornaliera, è l’unità tecnica di misura stabilita dal WHO International Working Group on Drug Statistics Methodology. Definizione : dose media del farmaco assunta giornalmente per l'indicazione principale in un paziente adulto. La DDD non va considerata un “valore esatto”, ma un compromesso internazionale basato sulla documentazione disponibile ESEMPIO: Il DDD dell’Acido Acetilsalicilico è uguale a 3 gr.
- Aspirina 20 cpr 0,5 g → 20 x 0,5 = 10 gr → 3,33 DDD.
- Cemirit ad 30 cpr 800 mg → 30 x 0,8 = 24 gr → 8 DDD.
