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La descrizione dettagliata delle 3 vie, i recettori del complemento, la funzione e l'attivazione della risposta immunitaria, l'elusione del complemento e opsonizzazione
Tipologia: Appunti
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Le principali funzioni degli anticorpi sono la neutralizzazione ed eliminazione dei microrganismi infettivi e delle tossine da essi prodotti. Gli anticorpi sono i prodotti delle plasmacellule negli organi linfoidi secondari e nei siti infiammatori, la loro funzione è invece svolta in luoghi distanti dai siti di produzione. Le funzioni effettrici svolte dagli anticorpi sono dovute alle regioni Fc delle IG, inoltre i diversi isotipi delle catene pesanti delle IG svolgono funzioni diverse. -NEUTRALIZZIONE DEI MICRORGANISMI E TOSSINE: gli anticorpi bloccano l'infettività dei microrganismi legandosi ad essi e competendo stericamente per l'interazione con i loro recettori presenti sulle cellule bersaglio. Bloccano anche gli effetti patologici delle tossine prevenendo il loro legame con le cellule dell'ospite. -OPSONIZZAZIONE: Gli antigeni rivestiti da anticorpi vengono fagocitati attraverso l'interazione della pz FC degli anticorpi con i FCR dei fagociti. Esisono diversi FcR, ognuno specifico per una delle diverse sottoclassi di IG. L'interazione produce la trasduzione del segnale che stimola l'attività microbicida dei fagociti. Per le IgG (per la catena pesante di queste) sono i FCRy, classificati in 3 gruppi in base alle rispettive affinità per le catene pesanti. tipo 1: altà affinità, espresso maggiormente da macrofagi e neutrofili tipo 2: bassa affinità La fagocitosi degli antigeni opsonizzati dalle igG è dovuta all'interazione della pz Fc con i recettori FcyR espressi dai fagociti, avviandone la loro internalizzazione in vescicole fagocitiche. FcyRIIB è un recettore inibitorio, inibisce ln B attraverso il feedback anticorpale, espresso dalle DC, neutrofili, macrofagi, e mastociti. Tramite i loro FcR, le NK e altri leucociti sono in grado di legare e uccidere le cellule opsonizzate dagli anticorpi attraverso un processo definito citotossicità mediata da anticorpi. NK infatti attraverso il loro FcyRIIA, recettore a bassa affinità, lega le igG solo quando queste si presentano aggreggate sulla sup di una cellula, non quando sono presenti in forma monomerica circolante. Quindi questo fenomeno si avvera solo quando una cellula è opsonizzata da igG. SISTEMA DEL COMPLEMENTO CAP 13
Meccanismo effettore dell'immunità innata, scoperto da Jules Bordet che incubando dei batteri con siero contenente anticorpi specifici a 37c vedeva la lisi dei batteri. Se invece la temperatura era >56c, il siero perdeva la capacità di lisi e questo non era dovuto alla denaturazione degli anticorpi perchè mantengono la capacità di agglutinare gli anticorpi dopo il riscaldamento, quindi era un'altra componente, temolabile che complementava la lisi. Costituito da diverse proteine solubili e di membrana presenti nel torrente circolatorio sotto forma di precursori innativi, attivati dalla proteolisi sequenziale delle diverse componenti che porta all'assemblaggio di diversi complessi enzimatici con attività proteolitica definiti zimogeni. In seguito all'attivazione i prodotti si legano covalentemente agli antigeni sulla superficie dei
microbi o agli anticorpi che hanno riconosciuto il microrganismo, nonchè ai corpi apoptotici. Esistono 3 vie: Classica rappresenta un mecc effettore dell'immunità umorale adattiva, mentre le altre 2 sono risposte innate. L'evento centrale è la lisi del frammento C3 ad opera del complesso enzimatico C3 convertasi che lo scinde in 2 frammenti, C3a e C3b , il quale ha molte funzioni: -si lega ai microbi e promuove la fagocitosi perchè il suo recettore si trova sui fagociti ossia neutrofili e macrofagi -stimola l'infiamazione Questa lisi del C3 è quello che differenzia le 3 vie perchè dallo step successivo è comune: Assemblaggio C5 convertasi che scinde in 2 frammenti, C5a eC5b
Porta alla proteolisi della frazione C3 e conseguente formazione di C3b che si lega covalentemente alla sup microbi in assenza di anticorpi. C3 viene lentamente degradato in un processo definio tickover: contiene un gruppo tioesterico reso inaccessibile da un dominio tioesterico che lo circonda. Quando si ha la lisi di C3, si ha un cambiamento conformazionale a livello del dominio, che porta all'esposizione del gruppo tioesterico che ora è stato reso accessibile. -> C3a è libera in circolo -> C3b subisce questi cambiamenti, e deve legarsi alla sup dei microbi, se questo legame non avviene il frammento rimane in fase fluida e il suo gruppo tioesterico viene idrolizzato e diventa inattivo. Il processo di cambiamento conformazionale porta anche all'esposizione di un sito di legame per il fattore B , una proteina plasmatica, che si lega al frammento C3b a sua volta legato alla sup della cellula e viene tagliato dal fattore D, una serina proteasi plasmatica, rilasciando un frammento Ba in circolo e un Bb associato al complesso C3b associato alla sup della cellula, formando il complesso C3CONVERTASI DELLA VIA ALTERNATIVA C3bBb. Questo complesso si deve formare sulla sup del microbo, non sulla sup della cellula ospite perchè essa presenta delle proteine regolatrici specificamente espresse su queste cellule. Il frammento C3b si lega al C3 convertasi definito il complesso C5 CONVERTASI che taglia la frazione C5 e innesca le fasi terminali dell'attivazione del complemento.
Avviata dal legame della frazione C1 ai domini Ch2 delle igG o domini Ch3 delle igM complessate dall'antigene. C1: formato da -C1q deputata al legame con anticorpo, struttura simile ad un ombrello con 6 catene disposte radialmente con una testa globulare e connesse ad uno stello centrale. Questa subunità lega le regioni Fc delle catene mi e di alcune catene pesanti y. Ogni Fc possiede un solo sito di legame per C1q, questa però per attivarsi richiede l'interazione con aleno due Fc. Poichè ogni IgG possiede solo una regione Fc, è necessario che le IgG si aggreghino tra di loro prima di legare la subunità C1q, quindi risultano più anticorpi legati ad un
Gli effetti biologici del sistema del complemento dipendono dalla capacità di alcuni frammenti di legare i recettori presenti su alcuni tipi cellulari, in particolar modo i recettori per i frammenti di C3. -CR1 recettore per il complemento 1, espresso dalle cellule ematopoietiche ha alta affinità per i frammenti C3b e C4b, quindi lega gli antigeni opsonizzati da questi frammenti. Il legame stimola i mecccanismi microbidi intracellulari associati alla fagocitosi. -CR2 recettore per il complemento2, espresso sulla sup dei lnB, FDC e cellule epiteliali, ha affinità per i frammenti C3d, C3dg e iC3b (inattivo). Il legame stimola la risposta umorale potenziando attivazione dei lnB da parte dell'antigene e favorendo intrappolamento degli immunocomplessi nei centri germinativi. -CR3, definito anche MAc-1, sulla sup dei neutrofili, fagociti, mastociti e NK. E' un integrina che agisce per il frammento iC3b inattivo.
Sono presenti proteine di membrana e circolanti che hanno il compito di regolare l'attivazione del complemento perchè esso potrebbe attivarsi sulla sup delle cellule normali dell'ospite danneggiandole oppure potrebbe difondersi alle cellule normali adiacenti. I meccanismi vanno principalmente a
-FAGOCITOSI: I microrganismi vanno ad essere opsonizzati dai frammenti C3b, iC3b e C4b, e questi vanno ad essere riconosciuti dai recettori espressi sulla superficie dei neutrofili e dei macrofagi. C3b e C4b si legano a CR1, se i microrganismi sono anche opsonizzati dalle IGG che si legano ai recettori FCy espressi dai fagociti porta alla fagocitosi. iC3b si lega a CR3 e CR -ATTIVAZIONE DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA: i frammenti solubili C3a, C4a e il più potente, C5a attivano l'infiammazione acuta agendo su mastociti, neutrofili e cellule endoteliali: legandosi ai mastociti ne inducono la degranulazione, con liberazione di istamina e altri mediatori vasoattivi che vengono definito anafilotossine. Ca5, nei neutrofili stimola la motilità e adesione stabile all'endotelio e a dosi elevate stimola la produzione di ROS. Agisce anche a livello delle cellule endoteliali aumentando l'espressione di P selectina e
favorendo l'adesione dei neutrofili alle cellule endoteliali stesse. -CITOLISI: -RISPOSTA UMORALE: quando c'è una risposta anticorpale verso un antigene presente nel circolo si produce una quantità di immunocomplessi circolanti, e se questa quantità diventa grande essi si depositano a livello della parete vascolare. Le proteine del complemento si legano ad essi e ne favoriscono la solubilizzazione e la fagocitosi.
Per sfuggire all'azione del complemento i patogeni hanno sviluppato diversi mecc: -ACIDO SIALICO: molti patogeni lo esprimono sulla loro sup, in quanto inibiscono la via alternativa legando il fattore H, il quale causa distacco del frammeno C3b dal Bb. Come fanno ad esprimerlo? O lo staccano dalla sup della cellula ospite oppure si sono evoluti queste vie biosintetiche proprie per generarlo. Oppure sintetizzato direttamente proteine in grado di legare il fattore H, come l'HIV. -Mimando le funzioni delle proteine regolatrici del complemento: E.coli produce una proteina C1q binding protein capace di inibire la formazione del complesso tra le subunità C1q,C1r e C1s Lo strafiloccocco produce invece una proteina che inibisce la C3 convertasi sia della via classica che alternativa. -Inibendo il processo infiammatorio scatenato dal complemento attraverso l'inibizione di C5a.
La protezione immunologica del neonato è una forma di immunità passiva fornita dagli anticorpi materni trasportati attraverso la placenta, o ingeriti con il latte matterno e traspostati attraverso l'epitelio intestinale del neonato grazie ad un FcRn, un recettore specifico per la pz Fc delle IgG.