vasodilatatori diretti, Appunti di Farmacologia

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FARMACOLOGIA

DELL’OSSIDO NITRICO

Il monossido d’Azoto, definito anche nitrossido, è un

semplice composto costituito da un atomo di azoto e uno di

ossigeno

E’ una molecola ad emivita molto breve e con la peculiarità

di diffondere attraverso le membrane cellulari e di

reagire con una varietà di bersagli

SINTESI DELL’NO

L'NO è prodotto dal gruppo guanidino-terminale dell'aminoacido L-arginina durante la sua degradazione enzimatica in L-citrullina.

FAD

e- e- e-

NAPDH

NAPD+

H+

Arginina

O 2

Citrullina

NO

H4B

Dominio reduttasico Dominio ossigenasico

FMN Fe

Nel 1994 è stata identificata una famiglia di tre geni in grado di

codificare la NOS

NITROSSIDO SINTASI

Tipo NOS I Tipo NOS II Tipo NOS III

La NOS è un complesso di attività enzimatiche, intimamente

connesse fra loro, che consistono in

• una monoossigenasi tetraidrobiopterino-dipendente,
  • una diidropteridina reduttasi NADPH-dipendente
    • una NADPH ossidasi

Costitutivo Inducibile Costitutivo

Sia in forma citoplasmatica sia in forma associata alla membrana (^65)

E’ PARTE ATTIVA DI IMPORTANTI FUNZIONI:

• sviluppo neuronale
• plasticità sinaptica
• rigenerazione e regolazione dell’espressione genica

ATTIVATA DA^ Ach, Bk , 5-Ht ,ADP

DOWN-REGULATION glucocorticoidi, LPS, INF-γ

REGOLAZIONE NOS I

• Nelle cellule dello stipite monocito-macrofagico.
• Indotta in tutte le cellule attivabili da citochine e prodotti di derivazione batterica, tra cui l'endotelio, il muscolo liscio e quello cardiaco, i cheratinociti, gli epatociti, i mastociti, gli adipociti bianchi e bruni.

Attività indipendente dai valori di Ca

Tipo NOS II = i-Nos

Produzione di NO in concentrazioni micromolari e

per tempi prolungati

• Nell'endotelio,
• nel sistema nervoso
• nell'epitelio renale, ma anche nei miociti cardiaci, nei linfociti T e B, in epatociti, negli adipociti bianchi e bruni ed in molte linee cellulari.

Attività dipendente da elevati livelli di Ca – (calmodulina ++)

Tipo NOS III = eNOS

Produzione di NO in concentrazioni nanomolari

e per tempi limitati (minuti) 60

In generale Ach, Bk , 5-Ht ,ADP

ATTIVATA DA

REGOLAZIONE NOS III

Nelle cellule endoteliali e nei cardiomiociti la NOS III è localizzata alla membrana plasmatica per interazione con la proteina caveolina-1.

La fosforilazione e la defosforilazione della NOS III permette rispettivamente l’associarsi e il dissociarsi del complesso eteromerico NOS/caveolina.

[Ca2+] (^) Il complesso si dissocia NOS III si attiva

[Ca2+] (^) Il complesso si riforma NOS III si inattiva

• APPARATO

CARDIOVASCOLARE

• APPARATO RESPIRATORIO

• SISTEMA NERVOSO

• SISTEMA IMMUNITARIO

• METABOLISMO

• ORGANI SESSUALI

• SISTEMA

GASTRODUODENALE

PRINCIPALI SEDI D’AZIONE E FUNZIONI

• CONTROLLO DELLA VASODILATAZIONE
• CONTROLLO DEL TONO BRONCHIALE
• CONTROLLO DELLA NEUROTRASMISSIONE
• MECCANISMI DI DIFESA
• AZIONE ANTIAGGREGANTE PIASTRINICA
• AZIONI SUL SITEMA GASTRODUODENALE
• EFFETTI SUGLI ORGANI SESSUALI
• EFFETTI TROFICI

Sedi d’azione

Funzioni

CHIMICA dell’ NO ENDOGENO

 Interazione con il gruppo eme della guanilato ciclasi

[ modificazione conformazionale attivante l’enzima ]

 Interazione con il gruppo eme di altre proteine (citocromo c ossidasi)

[ controllo della respirazione cellulare ]

 Interazione con l’anione superossido

[ formazione radicali (-OONO), mediatori di eventi patologici ]

 Nitrosazione di proteine, lipidi e acidi nucleici

[ mediatore danni cellulari ]

AZIONE DELL’NO SULLA MUSCOLATURA LISCIA VASALE

L’ACh stimola la sintesi e il rilascio di NO (Endothelial-Derived Relaxing Factor = EDRF)

L’ NO aumenta i livelli di

cGMP a livello del

muscolo vasale

(vasodilatazione)

Se il vaso è privo

di endotelio l’ACh

causa

vasocostrizione

NO ED ATTIVAZIONE DELLA GUANILATO CICLASI

Ca2+^ /

calmodulina

Ca2+/calmodulina

ACh

NOS

inattiva

NOS

attiva L-arginina

citrullina

+ NO

GC^ NO

basale

GC

attiva

cGMP GTP

RILASSAMENTO

CELLULA

ENDOTELIALE

CELLULA

M. LISCIA

Attivazione proteine cGMP-dipendenti :

Stimolazione G chinasi

- Chinasi, - fosfodiesterasi, - canali di membrana

53

La capacità aggregante delle piastrine dipende dalla quantità

di Ca ++^ liberato in esse attraverso un meccanismo mediato

dai vari recettori presenti sulla superficie piastrinica.

L’NO può impedire l’aggregazione riducendo la

concentrazione intracellulare di calcio, attraverso un

meccanismo dipendente dall’attivazione della guanilato ciclasi

solubile con conseguente > di GMPc che a sua volta provoca

un sequestro di ioni Ca++^ liberi.

AZIONE ANTIAGGREGANTE

APPARATO RESPIRATORIO

• Favorisce il trasferimento di

ossigeno ai tessuti

• Agisce sulla pervietà bronchiale e

può alleviare gli episodi di asma

Il ruolo fisiologico dell'NO a livello polmonare non è stato ancora caratterizzato in maniera definitiva