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Agonistas colinérgicos
I. Antecedentes:
Los fármacos que actúan sobre el sistema nervioso autónomo se dividen en dos grupos, según el tipo de neuronas que intervienen en su mecanismo de acción.
1. Los fármacos colinérgicos actúan sobre los receptores que se activan por la acetilcolina.
2. Los fármacos adrenérgicos actúan sobre los receptores estimulados por la noradrenalina
o la adrenalina.
II. La neurona colinérgica:
Las fibras preganglionares que terminan en la médula suprarrenal, los ganglios neurovegetativos o viscerales (parasimpáticos y simpáticos) y las fibras posganglionares de la división parasimpática, utilizan la acetilcolina como neurotransmisor.
A. Neurotransmisores en las neuronas colinérgicas:
1. Síntesis de acetilcolina:
La colina se transporta del líquido extracelular hasta el citoplasma de las neuronas colinérgicas. La enzima colina acetiltransferasa cataliza la reacción de la colina con la acetilcoenzima A (CoA) (Proviene del ciclo de Krebs) para formar acetilcolina , un éster, en el citosol.
2. Almacenamiento de acetilcolina en vesículas:
La acetilcolina se acumula en las vesículas presinápticas mediante un proceso de transporte activo que se acompaña de una salida de protones.
3. Liberación de la acetilcolina:
Se da un potencial de acción y se abren los canales de calcio y aumenta la concentración intracelular de calcio lo que promueve la fusión de las vesículas sinápticas con la membrana celular y se da liberación de contenido en la hendidura sináptica
4. Unión al receptor:
La acetilcolina liberada de las vesículas sinápticas difunde a través del espacio sináptico y se fija a uno de los dos receptores postsinápticos sobre la célula blanco, o a los receptores presinápticos en la membrana de la neurona que liberó la acetilcolina. Los receptores colinérgicos postsinápticos en la superficie de los órganos efectores son de dos tipos:
5. Degradación de la acetilcolina:
Es debido a que la acetilcolinesterasa disocia la acetilcolina en colina y acetato en la hendidura sináptica
6. Reciclaje de la colina :
La colina puede recapturarse por un sistema de captación de alta afinidad, unido al sodio, que transporta la
molécula de nuevo al interior de la neurona, donde se acetila a acetilcolina y vuelve a almacenarse hasta que es liberada por otro potencial de acción.
III. Receptores colinérgicos:
A. Receptores muscarínicos:
Además de unirse a la acetilcolina, estos receptores reconocen también a la muscarina, un alcaloide que está presente en ciertas setas venenosas. Hay 5 tipos de receptores muscarínicos: M1, M2, M3,M4, M5 pero solo M1 y M2 son funcionales
1. Localización:
Se han hallado estos receptores en los ganglios del sistema nervioso periférico y en los órganos efectores neurovegetativos, como el corazón, el músculo liso, el cerebro y las glándulas exocrinas.
- M1 se hallan también en las células parietales gástricas.
- M2, en las células cardíacas y musculares lisas.
- M3 en la vejiga, en las glándulas exocrinas y en el músculo liso.
2. Mecanismos de transducción de señal:
Diversos mecanismos moleculares transmiten la señal generada cuando la acetilcolina ocupa el receptor.
3. Agonistas y antagonistas:
Actualmente se está tratando de desarrollar agonistas y antagonistas muscarínicos dirigidos frente a determinados subtipos de receptores.
B. Receptores nicotínicos:
-Estos receptores, además de unirse a la acetilcolina, reconocen la nicotina, pero sólo muestran una débil afinidad por la muscarina. -La nicotina (o la acetilcolina) estimula inicialmente el receptor, y luego lo bloquea.
-Los receptores nicotínicos están localizados en el SNC, la médula suprarrenal, los ganglios neurovegetativos y la unión neuromuscular.
Los que se hallan en la unión neuromuscular se denominan a veces NM, y los demás, NN
IV. Agonistas colinérgicos de acción directa:
A. Acetilcolina:
Tiene unos profundos efectos sobre los sistemas cardiovascular y gastrointestinal por su actividad de estimulación ganglionar; inicialmente, puede estimular estos sistemas y luego deprimirlos. Por su acción nicotínica, puede liberar adrenalina de la médula suprarrenal. Instilado localmente en el ojo, imita los efectos de la acetilcolina.
2. Usos terapéuticos:
Agente miótico en el ojo para tratar el glaucoma, ya que produce contracción pupilar y descenso de la presión intraocular.
3. Efectos adversos:
Son escasos o nulos
D. Pilocarpina:
Presenta actividad muscarínica
1. Acciones:
Produce rápidamente miosis y contracción del músculo ciliar. El ojo experimenta miosis y espasmo de acomodación; la visión se fija a una determinada distancia, con imposibilidad de enfocar, también es estimulante de secreciones (Sudor, lagrimas y saliva)
2. Usos terapéuticos en el glaucoma:
Es el fármaco de elección para el descenso urgente de la presión intraocular en el glaucoma, tanto de ángulo estrecho (también denominado de ángulo cerrado) como de ángulo ancho (también denominado de ángulo abierto)
3. Efectos adversos:
puede penetrar en el cerebro y causar trastornos en el SNC. Sudoración, secreción salival
V. Agonistas colinérgicos de acción indirecta: Anticolinesterasas (Reversibles):
Los inhibidores de la acetilcolinesterasa tienen indirectamente una acción colinérgica, porque prolongan el tiempo de vida de la acetilcolina que se produce endógenamente en las terminaciones nerviosas colinérgicas. Así, se acumula acetilcolina en la hendidura sináptica.
A. Edrofonio:
es el prototipo de inhibidor de AChE (Acetilcolinesterasa) de acción breve. Se une de manera reversible al centro activo de la AChE, con lo que impide la hidrólisis de la ACh. Se absorbe con rapidez y su efecto dura 10 a 20 min., se usa en el diagnóstico de miastenia grave (Enfermedad autoinmune)
B. Fisostigmina:
1. Acciones:
No solamente estimula los lugares muscarínicos y nicotínicos del sistema nervioso autónomo, sino también los receptores nicotínicos de la unión neuromuscular. La fisostigmina puede penetrar en los sitios colinérgicos del SNC y estimularlos.
2. Usos terapéuticos:
El fármaco aumenta la motilidad intestinal y vesical, y esto contribuye a su acción terapéutica en casos de atonía de uno u otro órgano, Produce miosis y espasmo de acomodación y descenso de la presión intraocular, , se puede tratar el glaucoma.
3. Efectos adversos:
Sobre el SNC pueden provocar convulsiones, bradicardia y descenso del gasto cardíaco, parálisis del musculo esquelético.
C. Neostigmina:
1. Acciones:
Sus efectos sobre el músculo esquelético son mayores que los de la fisostigmina, y puede estimular la contractilidad antes de provocar parálisis, no penetra SNC
2. Usos terapéuticos:
Se emplea para estimular la vejiga y el tracto GI, y también como antídoto de la tubocurarina y de otros bloqueadores neuromusculares competitivos
3. Efectos adversos:
Los efectos adversos de la neostigmina incluyen los asociados a la estimulación colinérgica generalizada, como sialorrea, rubefacción, disminución de la presión arterial, náuseas, dolor abdominal, diarrea y broncoespasmo,
D. Piridostigmina y ambemonio
Se utilizan en el tratamiento crónico de la miastenia grave., efectos adversos igual que la neostigmina
E. Tacrina, Donepezilo, Rivastigmina y galantamina:
Se utilizan para el tratamiento del Alzheimer, pero solo la retrasa.
VI. Agonistas colinérgicos de acción indirecta: Anticolinesterasas (Irreversibles)
Diversos compuestos organofosforados sintéticos tienen la capacidad de unirse covalentemente a la acetilcolinesterasa. El resultado es un aumento prolongado de la acetilcolina en todos los lugares donde se libera.
