ANEMIA y su fisiopatología, Apuntes de Medicina Interna

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392 7 11YVd sapepaunajua ap U9peJuasald Á saeuIpIe> SaUODeIsaJue y STA _Anemia y policitemia John W. Adamson, Dan L. Longo HEMATOPOYESIS Y BASES FISIOLÓGICAS DE LA PRODUCCIÓN DE ERITROCITOS La hematopoyesis es el proceso a través del cual se producen los elementos formes de la sangre. Este proceso está regulado por una serie de etapas que se inician con las células madre hematopoyéticas, el cual tiene la capacidad de producir eritrocitos, todas las clases de granulocitos, monocitos y pla- quetas, y las células del sistema inmunitario. No se conoce con detalle el mecanismo molecular exacto (sea por factores intrínsecos de las células madre o extrínsecos) que lleva a dicho tipo de célula a derivarse hacia una línea particular. Sin embargo, datos de experimentos en ratones sugieren que las células eritroides provienen de un progenitor eritroide/megacario- cito común que no se desarrolla en ausencia de la expresión delos factores de transcripción GATA-1 y FOG-1 (cofactor de GATA-1) (cap. 89%). Des- pués del compromiso o diferenciación con una línea celular, el hemocito- blasto y la célula precursora se hallan cada vez más bajo la influencia reguladora de factores de crecimiento y hormonas. Para la producción de eritrocitos, la hormona reguladora es la eritropoyetina (EPO), que es nece- saria para conservar comprometidas a las células progenitoras eritroides; éstas, en ausencia de dicha hormona, entran en una fase de muerte progra- mada (apoptosis). El fenómeno regulado de la producción de eritrocitos es la eritropoyesis y en la figura 77-1 se muestran sus elementos básicos. En la médula ósea, el primer precursor eritroide reconocible, en términos morfológicos, es el pronormoblasto. Esta célula puede experimentar cuatro a cinco divisiones celulares que dan lugar a la producción de 16 a 32 eritrocitos maduros. Con el incremento de la producción de EPO, o tras su administra- ción exógena como fármaco, se amplifica el número de células progenitoras y a su vez, aumenta el número de eritrocitos. La regulación de la producción dela propia EPO se relaciona con la disponibilidad de oxígeno. En los mamíferos, el O, se transporta a los tejidos unido a la hemoglo- bina contenida en los eritrocitos circulantes. El eritrocito maduro tiene un diámetro de 8 jim, es anucleado, tiene forma de disco y posee una gran capacidad de plegamiento para poder atravesar la microcirculación; la in- tegridad de su membrana se mantiene mediante la generación intracelular de trifosfato de adenosina (ATP, adenosine triphosphate). La producción normal de eritrocitos hace posible la sustitución diaria de 0.8 a 1% de todos los eritrocitos circulantes en el organismo, dado que el eritrocito promedio tiene una vida de 100 a 120 días. El órgano encargado de la producción de eritrocitos se denomina eritrón. Éste es un órgano dinámi- co constituido por una reserva de rápida proliferación de precursores ce- lulares eritroides de la médula ósea y una gran masa de eritrocitos maduros circulantes. El tamaño de la masa constituida por los eritrocitos refleja el equilibrio entre la producción y la destrucción de éstos. Las bases fisioló- Acido fólico, hierro y vitamina By2 Médula eritroide A Destrucción de eritsocitos Eritropoyotina Volumen. plasmático Concentración de Hb a -—— Corazón A Vasos Concentraciones almosfóricas de O, Pulmones FIGURA 77-1. Regulación fisiológica de la eritropoyesis según la tensión de oxígeno hístico. Hb, hemoglobina. gicas de la producción y destrucción de los eritrocitos proporcionan el conocimiento de los mecanismos que pueden causar anemia. El regulador fisiológico de la producción de eritrocitos, la hormona glu- coproteínica EPO, se sintetiza y libera a partir de las células del revesti- miento capilar peritubular en el riñón. Estas células constituyen un tipo de epitelio muy especializado. Una pequeña cantidad de EPO la producen los hepatocitos. El estímulo fundamental para la producción de EPO es la dis- ponibilidad de O, para las necesidades metabólicas hísticas. Un factor de- cisivo en la regulación génica de EPO es el factor inducible por hipoxia (HIE hypoxia-inducible factor)-La. En presencia de oxígeno, el HIF-Lo. se hidroxila hasta una prolina clave, lo cual posibilita que se ubiquitine y de- grade por medio de la vía del proteasoma. Si el O, disminuye, no sucede este importante paso de hidroxilación y ello provoca que HIF-10: se una a otras proteínas, se transloque hacia el núcleo y estimule al gen EPO, entre otros fenómenos. La disminución del aporte de O, al riñón puede dar lugar a una dismi- nución de la masa de eritrocitos (anemia), una alteración de la capacidad de captación del O, por parte de la molécula de hemoglobina (hipoxemia) o, de manera infrecuente, una reducción del flujo sanguíneo que alcanza el riñón (estenosis de la arteria renal). La EPO controla la producción diaria de eritrocitos y sus concentraciones pueden cuantificarse en plasma me- diante técnicas sensibles de inmunoanálisis (la concentración normal es de 10 a 25 U/L). Cuando la concentración de hemoglobina desciende por debajo de 100 a 120 g/L (10 a 12 g/100 mL), la concentración plasmática de EPO aumenta en proporción a la gravedad de la anemia (fig. 77-2). En la circulación, la EPO posee una semivida de eliminación de 6 a 9 h. La EPO actúa mediante su unión a receptores específicos situados en la superficie delos precursores eritroides de la médula, lo que induce su proliferación y maduración. Bajo el estímulo de la EPO, la producción de eritrocitos pue- de aumentar cuatro a cinco veces durante un periodo de una a dos sema- nas, pero sólo en presencia de los nutrimentos apropiados, en particular el hierro. Por tanto, la capacidad funcional del eritrón exige una produc- ción renal normal de EPO, una médula eritroide funcional y un aporte apropiado de los sustratos necesarios para la síntesis de hemoglobina. Un defecto en cualquiera de estos componentes clave puede ocasionar ane- mia. Por lo general, esta alteración se diagnostica en el laboratorio cuando la concentración de hemoglobina o el hematocrito del paciente disminu- yen por debajo de un valor esperado (el intervalo normal). La probabi- lidad y gravedad de la anemia se definen según sea la desviación que presenta la hemoglobina/hematocrito del paciente respecto de los valores esperados en las personas normales con edad y género similares. La con- centración de hemoglobina en el adulto tiene una distribución gaussiana. El valor hematocrito medio en el varón adulto es de 47% (desviación es- 2 2 2 a 3 R Normal 9 a 26 mU/mL Eritropoyetina sérica (mU/ML) 101 Lt A LA 3 6 9 12 15 Hemoglobina (9/100 mL) FIGURA 77-2. Concentraciones de eritropoyetina en respuesta a la anemia. Sila concentración de hemoglobina disminuye a 120 g/L (12 g/100 mL), aumen- tan de modo logarítmico las concentraciones de eritropoyetina plasmática. En caso de nefropatías o inflamación crónica, los valores de EPO son de manera típi- ca menores de lo que cabe esperar en relación con un grado particular de ane- mía. Al parecer, a medida que las personas envejecen, aumenta el valor de eritro- poyetina necesario para conservar las concentraciones normales de hemoglobina (Tomado de RS Hillman et al.: Hematology in Clinical Practice, 5th ed. New York, McGraw-Hill, 2010,