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SEMINARIO 8
TEMA 41. ANTIFÚNGICOS
Macarena Navarro Gallardo, María del Rosario Serrano Gómez Souad el Bachiri María Castillo Martínez Jesús Caras Villegas
**1. Generalidades de los antifúngicos. Clasificación. Micosis humanas
- Antifúngicos que actúan sobre la síntesis de la pared celular**
- Antifúngicos que actúan a nivel de la membrana**
- Antifúngicos poliénicos: Anfotericina, Nistatina
- Inhibidores de la síntesis de ergosterol: Compuestos azólicos o Imidazoles o Triazoles o **Alilaminas
- Antifúngicos que interfieren en la formación de microtúbulos:**
- Antifúngicos que interfieren con la síntesis de ácidos nucléicos**
1. GENERALIDADES DE ANTIFÚNGICOS.
Fue a comienzos del s. XX cuando se empleó por primera vez el yoduro potásico por vía oral como antifúngico de espectro muy limitado, hasta que en 1961 se empezó a comercializar la Anfotericina B que supuso un buen tratamiento para numerosas micosis, pero su elevada toxicidad hizo que a finales de los sesenta empezaran a usarse como tratamiento preferente los azoles (clotrimazol, ketoconazol, fluconazol), y fue así como la línea de investigación se dirigió para la obtención de fórmulas con menos resistencias ,menos tóxicos y capaces de tratar las micosis sistémicas que poco a poco fueron aumentando. A diferencia de las infecciones bacterianas, el desarrollo de los fármacos para el tratamiento de las micosis ha sido mucho más tardío y limitado, resulta mucho más difícil conseguir toxicidad selectiva en las células de hongos eucariotas que en las bacterias. Aunque disponemos de un gran arsenal de medicamentos antimicóticos, éstos se clasifican en unos pocos grupos farmacológicos, pues la mayoría tienen mecanismos de acción iguales. En general, el tratamiento de las infecciones por hongos es mucho más tediosa y menos exitosa que el de infecciones bacterianas, debido a la similitud de las células eucariotas de los hongos y las células humanas. Es por ello que muchos de los fármacos que inhiben o matan a los hongos son también bastante tóxicos para los humanos. A esto se le suma la capacidad de los hongos de detoxificación, mecanismo a través del cual modifican muchos antibióticos, hidroxilándolos. Los hongos en su membrana poseen esteroles, pero es este caso es ergosterol, sobre el cual se centran los antifúngicos para desarrollar su actividad.
Clasificación de antifúngicos según su origen:
I. Antifúngicos que actúan sobre la síntesis de la pared celular
- Equinocandinas: Acetato de caspofungina, Micafungina, Anidulafungina.
II. Antifúngicos que actúan a nivel de la membrana
- Antifúngicos poliénicos: Anfotericina, Nistatina y natamicina
- Inhibidores de la síntesis de ergosterol: son azolesÆ inhibidores de la C14-alfa-demetilasa.
Compuestos azólicos o Imidazoles o Triazoles Inhibidores del escualeno 2,3-epoxidasa: Alilaminas
III. Antimetabolitos inhibidores de la síntesis de ARN y ADN: Flucitosina IV. Drogas que degradan el huso mitótico: Griseofulvina.
MICOSIS HUMANAS:
Las micosis humanas en el pasado representaban un lugar poco relevante dentro del panorama de las enfermedades infecciosas, y las micosis superficiales eran las que ocupaban el mayor espacio en el diagnóstico, mientras que las sistémicas era esporádicas. La elección del tratmiento antifúngico no representaba un problema importante ya que las opciones terapeúticas eran muy limitadas y se reducían prácticamente a tinturas y soluciones con productos químicos y a la anfotericina B. Este panorama ha cambiado radicalmente en los últimos 20 años. Elo aumento de pacientes inmunocomprometidos, los trasplantes de médula y de órganos, el mayor número de pacientes cancerossos, la utilización de antimicrobianos de ampio espectro y la epidemia de SIDA han sido responsables de este cambio. La infección nosocomial por hongos tiene cada vez mayor relevancia y son también más numerosas las especies de hongos que se asocian amicosis profundas. Actualmente se dispone de antifúngicos nuevos con menores efectos colaterales tanto de administración tópica como sistémica. Existen diferentes tipos de micosis humanas en función del nivel de tejido infectado: superficiales, cutáneas, subcutáneas, sistémicas y oportunistas.
- Micosis superficiales: Los hongos responsables se limitan a la superficie externa del pelo y de la piel. Las micosis superficiales que afectan al pelo se llaman piedras, debido a los nódulos duros que forman los micelios. Algunas micosis superficiales se llaman tiñas, que son infecciones que afectan a las zonas superficiales de la piel, uñas y pelo. Forman escamas sobre la piel. Una buena higiene cutánea evita estos hongos. Ejemplos de hongos productores: Piedraia hortae, Malassezia furfur.
- Micosis cutáneas: También llamadas dermatomicosis o tiñas y están muy extendidas entre los seres humanos. Causadas principalmente por Epidermophyton, Microsporum y Trichophyton. Para diagnosticarlas se hace un examen microscópico de las áreas de la piel que se han tomado de muestra a través de una biopsia. El tratamiento se hace con Miconazol, Tolnaftato o Clotrimazol vía tópica o Griseofulvina o Itraconal vía oral.
resistentes a polienos y azoles. Sin embargo, existen algunos hongos como Cryptococcus neoformans y Trichosporum frente a los que las equinocandinas no presentan ninguna actividad in vitro, probablemente atribuible al hecho de ser todos ellos organismos con una baja actividad en la síntesis de glucano.
- Desde el punto de vista farmacológico, estos compuestos presentan un buen perfil de seguridad y pocos efectos adversos. Su eliminación es esencialmente hepática,
- Su posible utilización clínica humana se ha centrado en procesos de candidiasis mucosa y sistémica, y para el tratamiento de la aspergilosis.
- Actualmente han sido desarrollados tres compuestos semisintéticos a partir de la molécula original para su uso en clínica humana: A nidulafungina , Micafungina y Caspofungina. La caspofungina ha sido la primera equinocandina aprobada por la Federal Drug Administration y la Agencia Europea del Medicamento para el tratamiento de la aspergilosis invasora en pacientes que no respondan o no toleren la el tratamiento antifúngico convencional, y para la candidiasis invasora en adultos no neutropénicos. Este producto, ya disponible en España.
Caspofungina: Se trata de una equinocandina semisintética disponible en forma de acetato de caspofungina para su administración parenteral. Su mecanismo de acción es el bloqueo de la síntesis del glucano, común para todos los compuestos de este grupo. Presenta un amplio espectro antifúngico en el que se incluyen Candida y Aspergillus , entre otros. Posee menor efecto frente a hongos dimórficos como Histoplasma capsulatum , Coccidiodes immitis y Blastomyces dermatitidis. Su actividad es nula frente a C. neoformans y muy limitada en el caso de Trichosporum beigelii , especies del género Fusarium y Rhizopus arrhizus.
II. Antifúngicos que actúan a nivel de la membrana
• Antimicoticos que alteran la permeabilidad de membrana: Antifúngicos poliénicos:
Anfotericina, Nistatina y natamicina
Los antifúngicos poliénicos comprenden: la amfotericina B en sus diferentes formulaciones, la nistatina y la natamicina. Son moléculas anfifílicas con actividad fungicida. Es soluciones acuosas tienden a agruparse en número de 6-8 moléculas formando una estructura ciclíndrica con la parte hidrofílica hacia dentro y la hidrofóbica hacia fuera. Esta formación se inserta en la membranaoriginando poros por los que se pierde potasio y otros cationes y se incorpora protones. La unión del polieno a la membrana se realiza aprovechando las moléculas de ergosterol. Si el hongo ha estado expuesto al efecto de algún inhibidor de la síntesis del ergosterol, la cantidad de ergopsterol presente en la membrana es menor y el efecto del poliénico disminuye (antagonistas). El antagonismo es frecuente si se administra antes el azolico pero no si se administra después de poliénico. Ninguno de ellos se absorbe por vía oral. Se utilizan para tratar las infecciones orales, orofaríngeas y periorales mediante aplicación tópica en la boca.
AMFOTERICINA B
La anfotericina en perfusión intravenosa se emplea en el tratamiento de las infecciones fúngicas generalizadas y muestra actividad contra la mayoría de los hongos y levaduras. Se une mucho a las proteínas y penetra mal en los líquidos y tejidos corporales. Cuando se administra por vía parenteral, la amfotericina resulta tóxica y produce efectos adversos. Las formulaciones lipídicas de amfotericina (Abelcet, AmBisome y Amphocil) son significativamente menos tóxicas pero son más caras. Indicaciones : infecciones fungicas generalizadas Mecanismo de acción : Se une al ergosterol de las membrana celular, originando poros que permean componentes intracelulares esenciales (p.e, iones potasio, aminoácidos). La base de su toxicidad selectiva radica en la mayor afinidad del antibiótico por el ergosterol
(el principal esterol de la membrana fúngica) frente al colesterol (el principal esterol de las células eucariotas de mamíferos). La resistencia a la anfotericina B se produce cuando el hongo es capaz de alterar el ergosterol de su membrana. Precauciones : cuando se administra por vía parenteral es frecuente la toxicidad (se precisa una supervisión médica estrecha y una dosis de prueba); insuficiencia renal; se precisa vigilancia de la función hepática y renal, hemograma y electrolitos plasmáticos (incluso la concentración plasmática de potasio y magnesio); corticosteroides (evitar excepto cuando haya que tratar las reacciones); embarazo; lactancia; evitar la perfusión rápida (riesgo de arritmias). Efectos adversos : la administración parenteral puede seguirse de anorexia, náuseas y vómitos, diarrea, dolor epigástrico; reacciones febriles, cefalea, artromialgias; anemia; alteraciones de la función renal y toxicidad renal. Asimismo, toxicidad cardiovascular, trastornos hemáticos, trastornos neurológicos, alteraciones de la función hepática, dolor y tromboflebitis en el lugar de inyección.
NISTATINA
La nistatina se usa principalmente en las infecciones de la piel y mucosas por Candida albicans , entre otras la candidiasis esofágica e intestinal. Efectos adversos : náuseas, vómitos, diarrea con dosis altas; irritación y sensibilización orales y rara vez, síndrome de Stevens-Johnson. NOTA: No autorizada para tratar la candidiasis de los neonatos.
- Inhibidores de la síntesis de ergosterol: compuestos azólicos: imidazoles, triazoles y alilaminas
Antifúngicos imidazólicos.
Se emplean en el tratamiento local de la candidiasis vaginal y de las dermatofitosis Mecanismo de acción: Interfieren con la síntesis de ergosterol, al inhibir la C14-alfadesmetilasa, una enzima acoplada al citocromo P-450 y que transforma lanosterol en ergosterol. Esta inhibición altera la fluidez de la membrana, aumentado la permeabilidad y produciendo una inhibición del crecimiento celular y de la replicación. Esta inhibición del citocromo P-450 es responsable de los efectos adversos que los azoles pueden causar en humanos.
CLOTRIMAZOL
Indicaciones : micosis cutáneas; candidiasis vaginal ; otitis externa. Precauciones : evitar contacto con ojos y mucosas Efectos adversos : Las reacciones ocasionales de irritación local e hipersensibilidad incluyen sensación de quemazón leve, eritema y prurito. Hay que suspender el tratamiento si la reacción es intensa.
Indicaciones : micosis cutáneas; candidiasis vaginal Efectos adversos : Las reacciones ocasionales de irritación local e hipersensibilidad incluyen sensación de quemazón leve, eritema y prurito. Hay que suspender el tratamiento si la reacción es intensa.
• KETOCONAZOL
Indicaciones : micosis cutáneas; infecciones fúngicas generalizadas o resistentes; candidiasis vulvar Efectos adversos : Las reacciones ocasionales de irritación local e hipersensibilidad incluyen sensación de quemazón leve, eritema y prurito. Hay que suspender el tratamiento si la reacción es intensa. El ketoconazol se absorbe mejor por vía oral que otros imidazoles. Se ha asociado con hepatotoxicidad mortal; el CSM del Reino Unido ha advertido a los prescriptores para que valoren los posibles beneficios del
menstruales, hipopotasemia, erupciones, prurito, síndrome de Stevens-Johnson y alopecia; con inyección intravenosa, muy raramente, hipertensión e hiperglucemia. El itraconazol presenta actividad contra multitud de dermatofitos. El itraconazol en cápsulas precisa del medio ácido del estómago para su absorción óptima. El itraconazol se ha asociado con lesiones hepáticas y debe evitarse o usarse con precaución en pacientes con hepatopatías; el fluconazol se asocia menos veces con hepatotoxicidad.
• VORICONAZOL
Indicaciones : aspergilosis invasiva; infecciones graves por especies de Scedosporium, Fusarium o Candida invasivas y resistentes al fluconazol (entre otras, C. krusei) candidemia. Precauciones : vigilar la función hepática antes y durante el tratamiento; neoplasias hematológicas malignas (aumento del riesgo de reacciones hepáticas); insuficiencia hepática; vigilar la función renal; insuficiencia renal; embarazo (asegurar la anticoncepción eficaz durante el tratamiento); trastornos electrolíticos, miocardiopatía, bradicardia, arritmias sintomáticas, antecedentes de prolongación del intervalo QT, uso concomitantes de otros fármacos que prolongan el intervalo QT; evitar la exposición a la luz solar. Contraindicaciones: lactancia. Efectos adversos : trastornos gastrointestinales, ictericia; edema hipotensión, dolor torácico; síndrome de dificultad respiratoria, sinusitis, cefalea, mareos, astenia, ansiedad, depresión, confusión, agitación, alucinaciones, parestesia, y muchas mas Al ser tan tóxico. el voriconazol que es un antifúngico de amplio espectro, solo está autorizado para su uso en las infecciones potencialmente mortales.
ALILAMINAS
Las alilaminas, como la naftifina y la terbinafina, son antifúngicos de espectro menor que los azoles, activos frente a dermatófitos, determinados mohos y levaduras del género Candida, y menos efectivos sobre algunas especies del género Pityrosporum. Mecanismo de accion: Su acción es similar a la de los azoles: inhiben la síntesis de ergosterol de la membrana celular fúngica, al interferir la conversión de escualeno en lanosterol, lo que conduce a una acumulación intracelular de escualeno que ocasiona la muerte celular. Estos antifúngicos penetran bien en las capas queratinizadas y permanecen en concentraciones inhibitorias durante periodos prolongados. A concentraciones bajas, la terbinafina es fungicida frente a dermatófitos. Las alilaminas tienen buena actividad antifúngica pero resultan más caras que los azoles. Su uso tópico está indicado en Tinea pedis , Tinea corporis, Tinea cruris y pitiriasis versicolor. En las onicomicosis, la administración oral de terbinafina resulta muy eficaz.
III. Antifúngicos que intervienen con la sintesis de acidos nucleicos:
FLUCITOSINA
La flucitosina es una pirimidina fluorada que guarda relación con el fluorouracilo y la floxuridina. Es un derivado fluorado de la citosina, se transforma en el organismo en 5-fluorouracilo (5-FU), un inhibidor no competitivo de la timidilato sintetasa y de la síntesis de DNA. También inhibe la síntesis de proteínas por sustituir al uracilo en el ARN fúngico. Es análogo fluorado de la pirimidina, el compuesto activo es el resultado de su metabolismo en el interior de la célula (5-fluorouracilo)
A diferencia de las células fúngicas, las células humanas no transforman grandes cantidades de 5- fluorcitosina. Las ce´lulas huimanas no poseen citosina desaminasa aunque se ha observado que alrededor del 4% del fármaco se trasnforma en 5 fluorouracilo al parecer por las bacterias intestinales lo que podría explicar la toxicidad. La flucitosina posee actividad contra Cryptococcus neoformans , Candida y los agentes causales de la cromomicosis. La resistencia al fármaco que surge durante su administración (secundaria) es causa importante de ineficacia terapéutica cuando se utiliza solo la flucitosina en criptococosis y candidiasis. No debe utilizarse en monoterapia, pues los hongos pueden mutar y hacerse resistentes de forma rápida. Acción: Todos los hongos sensibles son capaces de desaminar la flucitosina hasta dar 5-fluorouracilo, que es un potente antimetabolito. Este producto termina en 5-fluorodesoxiuridílico, que es un inhibidor potente de la timidilato sintetasa. La síntesis de DNA se anula como resultado final de esta última reacción. Las células de mamíferos no transforman la flucitosina en fluorouracilo, y este hecho es crucial para la acción selectiva de este compuesto.
Aplicaciones terapéuticas:
La flucitosina se usa en combinación con anfotericina B. Excepto en el tratamiento de la cromoblastomicosis, la apariciòn rápida de cepas resistentes a flucitosina ha limitado su empleo como monofármaco. La flucitosina puede ser útil en el tratamiento de infecciones de vías urinarias por cándida, pero no lo es si hay una sonda en la vejiga. La administración concomitante de anfotericina B y de flucitosina constituye una terapéutica eficaz contra la meningitis por criptococos y en la causada por cándida.
Efectos adversos:
La flucitosina puede deprimir la función de la médula ósea y generar leucopenia, neutropenia y trombocitopenia. También se observan otros efectos adversos como erupciones, náuseas, vómito, diarrea y enterocolitis intensa. La toxicidad es más habitual en individuos con SIDA o hiperazohemia (incluidos quienes reciben también anfotericina B) y cuando las concentraciones del fármaco en plasma rebasan los 100ug/ml.
IV. Antifúngicos que interfieren en la formacion de microtúbulos:
La mayoría de estos compuestos se utilizan como antifúngico de plantas. EL único utilizado en clínica es la griseofulvina.
GRISEOFULVINA
Es un producto natural obtenido de Penicillium , especialmente P. griseofulvum. Inhibe el proceso de la mitosis por interacción con los microtúbulos y por lo tanto impide la separación de los cromosomas_._ También tiene efecto sobre la replicación del ADN fungico. De acción fungistática sobre dermatofitos. No activa frente a Candida. Administrada por vía tópica tiene poco efecto terapéutico. Por el contrario por vía oral se absorbe lentamente y se fija a las células queratinizadas. Los dermatofitos al invadir la queratina incorporan griseofulvina y se alcanzan concentraciones necesarias para inhibir los amicrotúbulos.
Indicaciones:
