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Los virus son parásitos intracelulares obligados que utilizan muchas vías bioquímicas y metabólicas de las células hospederas infectadas, que contienen un genoma de ARN o ADN rodeado por una cubierta protectora codificada por el mismo virus. Morfológicamente están compuestos por una cubierta proteica, también denominada cápside que envuelve al ácido nucleico. La función principal del virión, de acuerdo al tipo de virus, es introducir ADN o ARN, dentro de la célula huésped, de modo tal que el genoma pueda transcribirse y traducirse en la célula parasitada.
- La replicación del genoma de la mayoría de los virus compuestos por ADN, se produce dentro del núcleo de la célula parasitada.
- La replicación de los virus de ARN, se produce por lo general en el citoplasma. Los virus pueden ser divididos en 2 grandes grupos sobre la base de si contienen DNA o RNA en sus ácidos nucleicos
Para comprender el mecanismo de acción de las drogas, es necesario considerar el ciclo vital completo de un virus típico, que puede ser desglosado en 5 pasos o etapas (fig. 1): Adhesión. Penetración. Pérdida del revestimiento. Duplicación del genoma viral. Duplicación de las proteínas virales. Ensamblaje o armadura. Liberación.
- Inhibidores de la penetración viral: La primera etapa de la infección es la fijación del virus a la célula huésped gracias a una interacción específica entre una proteína de la superficie externa del virus y una o varias moléculas de la superficie celular, el receptor o receptores. Los inhibidores de la penetración viral, son los fármacos que impiden que el virus penetre en las células o que liberen su carga genética en el citoplasma celular
a) Inhibición selectiva de la neuraminidasa viral: presente en los virus
de la influenza A y B (Ej. olsetamivir, zanamivir).
b) unión a la proteína CD4: para impedir la fusión de la cápside del
virus a la membrana celular y la entrada del material viral dentro
del citoplasma (Ej. maraviroc, enfuvirtida).
c) inhibición de la proteína viral M2: que permite la acidificación del
virión necesaria para la decapsidación del virus (Ej. amantadina,
rimantadina)
- Inhibidores de la replicación del material genético viral: actúan inhibiendo las enzimas que participan en la reproducción genética del virus, por lo que impiden su multiplicación en la célula afectada. a) inhibidores de la ADN polimerasa que permite la replicación del material genético de los ADN virus b) inhibidores de la transcriptasa inversa c) inhibidores de la integrasa d) inhibidores de la ARN polimerasa (NS5B) y de la proteína NS5A:
- Inhibidores del ensamblaje de nuevas partículas virales
TERAPÉUTICA ANTIVIRAL CONTRA
LOS VIRUS DE LA INFLUENZA
AMANTADINA
Generalidades: Amantadina es una amina tricíclica sintética con actividades antivirales, antiparkinsonianas y antihiperalgésicas. Efecto antivírico: Actúa contra el virus de la influenza A al interferir con la proteína viral M2, evitando la liberación de ácidos nucleicos virales en las células huésped y evitando el ensamblaje del virus. Farmacodinamia: Indicaciones: Profilaxis y tratamiento de la gripe A (Influenza A) en ciertas circunstancias, especialmente durante brotes o pandemias. No es eficaz para la influenza B. Resistencia: Las cepas de influenza A, incluyendo H1N1 y H3N2, pueden ser resistentes a la amantadina. Mecanismo de acción: Inhibe la penetración celular bloqueando la proteína M2, que impide la acidificación del virión y la liberación del ácido nucleico viral. Farmacocinética: Absorción: Rápida y completa por vía oral; absorción en el tracto gastrointestinal , con biodisponibilidad del 86-90%. Distribución: Atraviesa la barrera hematoencefálica y la placenta. Se distribuye ampliamente por el cuerpo. Eliminación: El 90% se elimina por orina. Semivida de eliminación de 11-15 horas en personas con función renal normal. En pacientes con insuficiencia renal, la semivida aumenta. Excreción: La acidificación de la orina aumenta la excreción renal. Solo una pequeña fracción se elimina por diálisis. Indicaciones y Posología: Tratamiento de la Influenza A: Adultos < 65 años: 200 mg/día, en una o dos dosis, iniciando el tratamiento a los primeros síntomas y continuando 24-48 horas después de la desaparición de los síntomas. Ancianos: 100 mg/día, al inicio de los síntomas. Niños >10 años: 5 mg/kg/día, hasta 200 mg/día. Profilaxis de la Gripe: Adultos < 65 años: 200 mg/día en una o dos dosis durante 10 días tras la exposición, hasta 90 días si no hay vacuna disponible. Niños >10 años: 5 mg/kg/día, hasta un máximo de 200 mg/día. Niños de 1 a 9 años: 5 mg/kg/día, hasta 150 mg/día. Efectos adversos de la amantadina: Sistema nervioso central: Mareos, ansiedad, incoordinación, insomnio y nerviosismo (menos del 5% de los casos), especialmente en ancianos. Gastrointestinales: Náuseas/vómitos (5-10%), y con menor frecuencia diarrea, estreñimiento, anorexia y sequedad bucal, debido a efectos anticolinérgicos. Los efectos suelen ser leves o moderados y desaparecen al suspender el tratamiento. Embarazo y lactancia: administración contraindicada
OSELTAMIVIR
El oseltamivir es un antiviral utilizado para tratar y prevenir infecciones por los virus de la influenza A y B en adultos y niños. Química y farmacocinética: Es un profármaco (fosfato de oseltamivir) que se convierte en su forma activa, carboxilato de oseltamivir, en el organismo. Biodisponibilidad: 75-80% del carboxilato de oseltamivir tras metabolización. El fármaco se distribuye por el cuerpo, tiene baja unión a proteínas plasmáticas y se excreta mayormente por vía renal. Mecanismo de acción:. Inhibe la neuraminidasa de la influenza, impidiendo la liberación del virus de las células infectadas, reduciendo la replicación viral y limitando la propagación del virus. Indicación: Tratamiento de la influenza A y B en pacientes mayores de 2 semanas de edad, dentro de las primeras 48 horas de los síntomas. Prevención post-exposición en personas de 1 año o más que hayan estado en contacto con alguien infectado. Posología: Tratamiento: 75 mg cada 12 horas durante 5 días en adultos y niños mayores de 1 año. Prevención: 75 mg una vez al día durante 7 días tras exposición al virus. Ajustes: No recomendado en pacientes con insuficiencia renal severa o en diálisis. Eficacia: Reduce la duración de los síntomas en menos de un día, pero su efectividad es moderada, y hay controversia sobre su impacto en la mortalidad o complicaciones adicionales (como neumonía). Efectos adversos: Comunes: náuseas, vómitos, dolor abdominal, insomnio, vértigo. Menos comunes: colitis hemorrágica, neumonía, síndrome de Stevens-Johnson. En niños: dermatitis de pañal y erupciones. Embarazo y lactancia: Embarazo: Categoría C. Solo se debe usar si el beneficio para la madre justifica el riesgo para el feto. Lactancia: Se excreta en la leche materna; solo usar si los beneficios superan los riesgos para el bebé.
PERAMIVIR
Indicaciones: Tratamiento de la influenza A no complicada en adultos y adolescentes (en los primeros 2 días de síntomas). Utilizado en pacientes hospitalizados con influenza grave, aunque sin evidencia clara de beneficio adicional en estos casos. Mecanismo de acción: Inhibe la neuraminidasa del virus de la gripe, evitando la liberación de partículas virales de las células infectadas y la propagación del virus. Farmacocinética: Administrado por vía intravenosa. Relación lineal entre dosis y concentración sérica. Vida media de eliminación de aproximadamente 20 horas. Principal vía de eliminación: renal (90% del aclaramiento). Posología: Adultos y adolescentes: 600 mg por infusión intravenosa durante 15-30 minutos. Niños (2-12 años): 12 mg/kg (máximo 600 mg), por infusión intravenosa durante 15-30 minutos. Efectos adversos: Reacciones alérgicas (erupción cutánea, urticaria, hinchazón facial). Confusión, alucinaciones, comportamiento inusual. Mareos, boca seca, aumento de la frecuencia urinaria, diarrea, estreñimiento. Embarazo: No hay datos suficientes sobre su uso en embarazo. Estudios en animales no muestran efectos perjudiciales, pero se recomienda evitarlo como medida de precaución. Lactancia: Peramivir se excreta en la leche. Se debe considerar el riesgo para el bebé frente al beneficio para la madre antes de tomar una decisión.
RIMANTADINA Indicaciones: Tratamiento y, en raras ocasiones, prevención de la infección por el virus de la influenza A. Eficaz si se administra dentro de los primeros 1-2 días de síntomas, para acortar la duración y moderar la gravedad de la enfermedad. Actualmente, debido a la resistencia en cepas pandémicas (H1N1, H3N2), no se recomienda su uso para la influenza. Mecanismo de acción: Inhibe la replicación del virus de la influenza A bloqueando la proteína M2, impidiendo la penetración del virus en el huésped. No inhibe la neuraminidasa viral y su acción se produce en una etapa temprana del ciclo de replicación. Farmacocinética: Bien absorbida en el tracto gastrointestinal. Vida media de 27-36 horas, con pico sérico entre 2-6 horas. Se metaboliza en el hígado y se elimina por orina. La excreción urinaria promedio de rimantadina y sus metabolitos es del 19% de la dosis administrada. Posología: Niños (1-9 años): 5 mg/kg/día cada 12 horas, con dosis máxima de 150 mg/día. Niños >10 años y adultos >40 kg: 100 mg cada 12 horas. En casos de profilaxis, la duración de la terapia debe ajustarse según el caso específico (de 2 semanas a 2- días, dependiendo de la situación del paciente). Recomendación: Iniciar tratamiento preferentemente dentro de las primeras 48 horas desde el inicio de los síntomas. Efectos adversos: Cardiovasculares: Palpitaciones, taquicardia, hipertensión (menos del 0,3%). Sistema nervioso central: Insomnio, vértigo, cefalea, nerviosismo (1-3%); efectos más graves como alucinaciones y convulsiones (menos del 0,3%). Gastrointestinales: Náuseas, vómitos, anorexia, sequedad de boca (1-3%); diarrea, dispepsia (0,3-1%). Otros: Cambios en el gusto (menos del 0,3%). Embarazo: No se recomienda, a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo para el feto. Clasificación FDA categoría C. Lactancia: No debe
TERAPEUTICA ANTIVIRAL CONTRA EL VIRUS DE LA HEPATITIS B (VHB) Clase Terapéutica Adefovir es un análogo nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa con actividad contra el virus de la hepatitis B (VHB), el virus del herpes y el VIH.
- Profármaco El Adefovir dipivoxilo es un profármaco que se administra por vía oral para tratar infecciones crónicas por el VHB.
- Origen y Química Es un nucleótido fosfonato acíclico análogo del monofosfato de adenosina. Tras ser transportado a las células, se convierte en difosfato de adefovir, inhibiendo las polimerasas víricas.
- Farmacodinamia Actúa in vitro contra hepadnavirus, incluidas formas de VHB resistentes a lamivudina y mutaciones de escape frente a inmunoglobulina de hepatitis B.
- Mecanismo de Acción Tras la conversión en difosfato de adefovir, inhibe la ADN polimerasa (transcriptasa inversa) del VHB, provocando la terminación de la cadena de ADN viral.
- Farmacocinética La biodisponibilidad es del 59%, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas a las 1.75 horas. Se distribuye principalmente en riñones, hígado e intestinos. Tiene una semivida de 7.22 horas. Se excreta por vía renal.
- Posología y Administración Adultos: Dosis recomendada de 10 mg al día, por vía oral. Niños (2-18 años): 10 mg al día durante 48 semanas. En insuficiencia renal, ajustar la dosis según el aclaramiento de creatinina. No recomendado en pacientes con aclaramiento de creatinina <30 ml/min.
- Efectos Adversos Comunes: Elevación de aminotransferasas, náuseas, diarrea, vómitos, dolor abdominal. Graves: Brotes de hepatitis tras suspensión repentina del tratamiento, resistencia antiviral. Efectos raros incluyen falla renal y osteomalacia.
- Embarazo y Lactancia Embarazo: No hay datos suficientes, se recomienda usar anticonceptivos eficaces. Lactancia: Se desconoce si el fármaco se excreta en la leche materna, por lo que se recomienda interrumpir la lactancia durante el tratamiento. ADEFOVIR
LAMIVUDINA
Lamivudina es un antiviral utilizado para tratar la hepatitis B crónica, inhibiendo la replicación del virus y mejorando la enfermedad hepática. Eficacia: Buena tolerancia y eficacia en todas las formas de hepatitis B crónica.
- Origen y Química Lamivudina es un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa (NRTI), utilizado tanto en monoterapia para VHB como en combinación con otros medicamentos para VIH.
- Farmacodinamia Mecanismo de acción: Inhibe la síntesis de ADN viral mediante la incorporación de lamivudina monofosfato en el ADN de VHB, lo que termina la cadena de ADN viral y reduce la liberación viral. No inhibe directamente la producción de proteínas virales, sino que suprimen la replicación viral. 4. Farmacocinética Biodisponibilidad: 80-85%. Absorción: Rápida, alcanzando concentraciones máximas en 1 hora. Volumen de distribución: 1.3-1.5 L/kg. Eliminación: >70% por vía renal, con un metabolismo hepático mínimo (<10%).
- Indicación y Posología Adultos con hepatitis B crónica y enfermedad hepática compensada: 100 mg al día. Niños (2-11 años): 3 mg/kg al día (máximo 100 mg). Duración del tratamiento: 6-12 meses tras confirmar seroconversión o pérdida de eficacia.
- Ajuste de Dosis en Insuficiencia Renal: En pacientes con insuficiencia renal, ajustar la dosis dependiendo del aclaramiento de creatinina: Aclaramiento 30-50 ml/min: 50 mg/día. Aclaramiento 15-30 ml/min: 25 mg/día. Aclaramiento <5 ml/min o hemodiálisis: 10 mg post-hemodiálisis.
- Efectos Adversos Frecuentes: Cefalea, malestar, fatiga, náuseas, diarrea, vómitos, dolor abdominal, insomnio. Graves: Pancreatitis, neuropatía periférica, neutropenia, anemia (en combinación con zidovudina), trombocitopenia, aumento transitorio de enzimas hepáticas. Precaución: En pacientes con alteración renal moderada a grave, ajustar dosis y suspender tratamiento si hay elevación rápida de transaminasas o acidosis metabólica/láctica.
- Embarazo y Lactancia Embarazo: No hay estudios suficientes en humanos, se debe usar solo si los beneficios justifican los riesgos. Lactancia: No se dispone de información suficiente sobre la excreción en leche materna.
ENTECAVIR Indicación: Tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) en adultos y niños mayores de 2 años con daño hepático. Aprobación: Aprobado en 2005 y clasificado como medicamento esencial por la OMS. Disponibilidad: Está disponible en Argentina.
- Origen y Química Composición: Es un análogo nucleósido de guanosina con actividad selectiva contra el VHB. Nombre químico: 2-amino-1,9-dihidro-9-[(1S, 3R, 4S)-4-hidroxi-3-(hidroximetil)-2-metilenciclopentil]-6H-purin-6- ona, monohidrato.
- Farmacodinamia Actividad antiviral: Eficaz específicamente contra el VHB, siendo más potente que la lamivudina. Mecanismo de acción: Inhibe las tres actividades de la polimerasa del VHB (cebo de bases, transcripción inversa y síntesis de ADN viral) al competir con el desoxiguanosina trifosfato.
- Farmacocinética Absorción: Concentraciones máximas plasmáticas ocurren entre 0.5-1.5 horas después de la administración oral. Distribución: Amplia distribución en tejidos, con una vida media de eliminación de 128-149 horas. Unión a proteínas: Aproximadamente 13% in vitro. Excreción: Mayormente por orina; el metabolito fosforilado tiene una vida media de 15 horas.
- Indicación y Posología Enfermedad hepática compensada: Adultos sin tratamiento previo: 0.5 mg/día. Adultos refractarios a lamivudina: 1 mg/día. Enfermedad hepática descompensada: 1 mg/día con el estómago vacío. Pediátricos (2 a 18 años): 0.5 mg (10 ml) de solución oral o comprimidos. Ajustes de dosis: En insuficiencia renal (ClCr < 50 ml/min), ajustar la dosis según el aclaramiento de creatinina. Efectos Adversos Comunes: Cefalea (9%), fatiga (6%), mareos (4%), náuseas (3%). Exacerbaciones hepáticas: Posibles exacerbaciones de hepatitis durante y después de la interrupción del tratamiento.
- Embarazo y Lactancia Embarazo: No se dispone de datos suficientes; potencial riesgo de toxicidad reproductiva en animales. No debe usarse a menos que sea necesario. Lactancia: Desconocido si se excreta en la leche materna. No se recomienda amamantar durante el tratamiento con entecavir debido al riesgo potencial en los lactantes.
TENOFOVIR Qué es: Análogo de nucleótido usado para tratar VIH, hepatitis B y como profilaxis pre-exposición (PrEP). Formas: Tenofovir disoproxil fumarato (TDF) y tenofovir alafenamida (TAF). Origen y Química: Tenofovir disoproxil fumarato (TDF) es un profármaco que se convierte en tenofovir activo dentro de las células, el cual se convierte en tenofovir-difosfato, un terminador de cadena. Farmacodinamia: Ambos TDF y TAF son efectivos contra el VIH y la hepatitis B. TAF es una versión mejorada de TDF, aprobada en
- TAF se absorbe más rápido y produce niveles más altos del fármaco activo dentro de las células, permitiendo dosis menores y menos efectos adversos en riñones y huesos. Mecanismo de acción: Contra el VHB: Tenofovir inhibe la replicación viral al competir con nucleótidos naturales por unirse a la polimerasa del VHB. Contra el VIH: El tenofovir se convierte en tenofovir-difosfato que inhibe la transcriptasa inversa del VIH, terminando la cadena de ADN viral. Farmacocinética: TDF: Se absorbe rápidamente, tiene vida media de 17 horas en suero y más de 60 horas intracelularmente, permitiendo administración diaria. La biodisponibilidad es del 25% en ayunas. TAF: Es más estable en plasma y se convierte a tenofovir dentro de los hepatocitos, donde se activa con mayor eficacia, permitiendo dosis menores. Acción farmacológica: TDF y TAF se usan en combinación con otros antivirales para tratar VIH y hepatitis B crónica. Indicación y Posología: TDF: 300 mg una vez al día para la hepatitis B crónica en adultos y adolescentes mayores de 12 años. TAF: 25 mg/día para hepatitis B crónica en adultos y adolescentes ≥ 12 años con peso ≥ 35 kg. Duración del tratamiento: Depende del AgHBe y la respuesta al tratamiento. Para pacientes sin cirrosis, se recomienda al menos 6-12 meses tras confirmación de seroconversión. Efectos adversos: TDF: Mareos, náuseas, diarrea, nefrotoxicidad, pérdida ósea, acidosis láctica. La nefrotoxicidad se puede revertir al suspender el tratamiento. TAF: Dolor de cabeza, náuseas, fatiga, diarrea, vómitos, mareos, y efectos raros como angioedema. Embarazo: TDF no ha mostrado toxicidad fetal/neonatal. Puede ser utilizado en embarazo si es necesario. Reduce la transmisión vertical del VHB al recién nacido. Lactancia: El tenofovir se excreta en la leche materna, por lo que no se recomienda su uso durante la lactancia. Disponibilidad en Argentina: TDF y TAF están disponibles como monodrogas o en combinación con otros antivirales como emtricitabina o lamivudina.
TERAPEUTICA ANTIVIRAL CONTRA EL VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC) RIBAVIRINA Uso: Antiviral utilizado principalmente para tratar la hepatitis C crónica, en combinación con interferón alfa. Espectro: Actúa contra virus de ARN y ADN (ej., hepatitis C, RSV, algunas fiebres hemorrágicas). Mecanismo: Inhibe la síntesis de ARN viral, polimerasas y retrotranscriptasa en el VIH. Exacto mecanismo aún no totalmente entendido. Farmacodinamia: Indicación: Hepatitis C crónica, combinada con interferón alfa. Eficacia: Incrementa la eficacia antiviral cuando se usa con interferón alfa. Dosis recomendada: Genotipos 1 y 4: 1,000-1,200 mg/día, 48 semanas. Genotipos 2 y 3: 800 mg/día, 48 semanas. Pediátricos: Dosis según peso (400-1,200 mg/día). Efectos adversos: Comunes: Anemia, infecciones bacterianas, depresión. Graves: Descompensación hepática, problemas renales. Precauciones: Embarazo: Contraindicado (teratogénico y genotóxico). Lactancia: Interrumpir lactancia antes del tratamiento. SOFOSBUVIR Uso: Antiviral de acción directa para el tratamiento de la hepatitis C crónica, en combinación con otros antivirales como ribavirina, peginterferón-alfa, simeprevir, ledipasvir, daclatasvir o velpatasvir. Mecanismo: Inhibe la ARN polimerasa dependiente de ARN NS5B del virus de la hepatitis C, impidiendo la replicación viral. Farmacocinética: Se administra oralmente (400 mg/día) y se metaboliza en el hígado, con una vida media de 27 horas. El 80% se excreta por orina. Farmacodinamia: Inhibe la ARN polimerasa NS5B del VHC, bloqueando la replicación del virus al incorporar su metabolito activo en el ARN viral, terminando la síntesis del mismo. Posología: Combinado con ribavirina o peginterferón por 12 a 24 semanas, dependiendo del genotipo del virus. Efectos Adversos: Anemia, fatiga, insomnio, náuseas, cefalea, entre otros. En combinación con ribavirina y peginterferón, pueden ocurrir efectos adicionales como neutropenia y pérdida de peso. Embarazo: Contraindicado (riesgo X), especialmente si se usa con ribavirina. Se requieren precauciones anticonceptivas. Lactancia: No recomendado debido a la falta de estudios concluyentes.
VOXILAPREVIR Uso: Antiviral de acción directa en combinación con sofosbuvir y velpatasvir para tratar la hepatitis C crónica en pacientes previamente tratados o con infección resistente. Mecanismo: Inhibe la proteasa NS3/4A del virus, impidiendo la replicación viral. Farmacocinética: Se administra en combinación con otros antivirales. Se une en más del 99% a proteínas plasmáticas y tiene una vida media de 33 horas. Se elimina principalmente por excreción biliar. Farmacodinamia: Inhibe la proteasa NS3/4A del VHC, evitando la escisión del polipéptido viral y previniendo la replicación y ensamblaje del virus. Posología: Se presenta en la combinación fija "Vosevi" (400 mg de sofosbuvir, 100 mg de velpatasvir, 100 mg de voxilaprevir), administrada una vez al día con alimentos, durante 8 a 12 semanas. Efectos Adversos: Dolor de cabeza, fatiga, diarrea, náuseas, insomnio. Generalmente, estos efectos son leves o moderados. Embarazo: No recomendado debido a la falta de estudios en mujeres embarazadas. Lactancia: No recomendado debido a la falta de información sobre su eliminación en la leche materna. Grazoprevir y Elbasvir Grazoprevir es un inhibidor de la proteasa del virus de la hepatitis C (VHC) de segunda generación. Elbasvir es un inhibidor de la proteína no estructural 5A (NS5A) del VHC.
- Farmacodinamia Grazoprevir se administra en combinación con Elbasvir para tratar la hepatitis C crónica, particularmente para los genotipos 1a, 1b y 4 del VHC. Mecanismo de acción de Grazoprevir: Inhibe la proteasa NS3/4A del VHC, bloqueando la replicación viral. Mecanismo de acción de Elbasvir: Inhibe la proteína NS5A, crucial para la replicación y ensamblaje del virus. Farmacocinética Grazoprevir: Alcanza concentraciones plasmáticas máximas 2 horas después de la administración. Vida media de aproximadamente 31 horas. Se une en un 98,8% a las proteínas plasmáticas. Se elimina en su mayoría por heces (>90%). Elbasvir: Alcanza concentraciones plasmáticas máximas entre 3-6 horas después de la administración. Tiene una biodisponibilidad del 32%. Se une en un 99,9% a las proteínas plasmáticas. Se elimina principalmente por heces (90%) y mínimamente por orina (<1%).
