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HEPATITIS
La hepatitis viral es una infección que afecta principalmente al hígado, pero también puede tener manifestaciones clínicas sistémicas. Es la causa más común de hepatopatía crónica. La gran mayoría de los casos de hepatitis se deben a uno de los cinco virus hepatotropos: virus de la hepatitis A (VHA), virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC), virus de la hepatitis D (delta) (VHD) y virus de la hepatitis E (VHE). El VHB, el VHC y el VHD también causan hepatitis crónica, mientras que el VHA no. El VHE causa hepatitis aguda en huéspedes sanos, pero puede causar hepatitis crónica y prolongada en pacientes inmunosuprimidos. HEPATITIS VIRAL AGUDA Manifestaciones clínicas: Son similares entre los cinco virus de la hepatitis, y no hay características clínicas que distingan de forma inequívoca entre cada uno. Las infecciones asintomáticas por los virus de la hepatitis son 10- 30 veces más frecuentes que las sintomáticas. Éstas se identifican en la mayoría de los casos por elevaciones de las transaminasas, junto con marcadores serológicos de infecciones virales en pacientes con síntomas constitucionales inespecíficos. Alrededor del 25% de los pacientes refieren la aparición de clínica seudogripal: malestar general, astenia, mialgias, artralgias y cefalea. Puede haber anorexia, náuseas y vómitos, a veces asociados con alteraciones del olfato y el gusto. También puede haber faringitis, rinorrea y tos. La febrícula es habitual y es más frecuente en las hepatitis A y E, frente a la hepatitis B o C. Puede haber coluria y heces fecales de color arcilla, generalmente 1-5 días antes de la aparición de la ictericia, aunque una parte considerable de los pacientes nunca desarrolla ictericia. Cuando aparece la ictericia, los síntomas constitucionales suelen atenuarse, pero pueden continuar durante todo el período ictérico. La sensibilidad dolorosa y las molestias en el hipocondrio derecho aparecen a medida que aumenta el tamaño del hígado y algunos pacientes pueden desarrollar un cuadro clínico colestásico. La esplenomegalia y la linfadenopatía cervical se observan en el 10-20% de los pacientes. A medida que los pacientes se recuperan, los síntomas constitucionales desaparecen, pero suele persistir una cierta hepatomegalia, así como elevaciones de las pruebas bioquímicas hepáticas. La duración de la fase postictérica es variable, de 2-12 semanas. Suele ser más prolongada en las hepatitis B y C. La resolución completa de las alteraciones clínicas y de laboratorio es previsible 1- meses después de la aparición de la ictericia en la hepatitis A aguda y 3-4 meses después de la aparición de la ictericia en el 75% de los casos de hepatitis B o C aguda no complicada. Datos de laboratorio: La actividad de la aspartato aminotransferasa (AST) y la alanina amino- transferasa (ALT) aumenta durante la fase prodrómica de la hepatitis aguda y precede a las elevaciones de la bilirrubina. La magnitud de las elevaciones de AST y ALT no se correlaciona estrechamente con el grado de lesión hepática. Los niveles máximos varían entre 400 y 4.000 unidades internacionales (UI)/l, y los máximos suelen alcanzarse cuando el paciente desarrolla ictericia. Cuando ésta aparece, la bilirrubina alcanza cifras de 5-20 mg/dl y suele dividirse por igual entre las fracciones conjugada y no conjugada.
Puede haber neutropenia y linfopenia inicialmente, seguidas de linfocitosis con linfocitos atípicos. Pronostico de la hepatitis aguda: El pronóstico de los pacientes con hepatitis A es excelente, ya que casi todos los pacientes previamente sanos se recuperan totalmente y sin secuelas. Del mismo modo, el 95-99% de los pacientes sanos e inmunocompetentes con hepatitis B aguda se recuperan por completo. La hepatitis C es incluso menos grave que la hepatitis B durante la fase aguda y la mortalidad es infrecuente. La infección aguda con VHE transmitida por el agua tiene una mortalidad del 0,6-2,8% en varones y de hasta el 20% en mujeres embarazadas. Los datos clínicos de presentación, como ascitis, edemas o encefalopatía hepática, indican un peor pronóstico. La prolongación del tiempo de protrombina, la hipoalbuminemia, la hipoglucemia y una hiperbilirrubinemia muy marcada indican una lesión hepatocelular más grave. Hepatitis fulminante: Se define como una insuficiencia hepática grave que se desarrolla en un plazo de 8 semanas tras el inicio de los síntomas y es la complicación más temida de la hepatitis aguda. Se observa sobre todo con las hepatitis B y D, pero puede ocurrir en raras ocasiones en la hepatitis A en los pacientes de edad avanzada o con hepatitis B o C crónica. La infección por hepatitis B de los pacientes con hepatitis C crónica subyacente también puede causar una insuficiencia hepática fulminante. Los pacientes con hepatitis fulminante aguda suelen presentar encefalopatía hepática, que puede evolucionar a un coma profundo. El tamaño hepático se reduce, la bilirrubina se eleva y el tiempo de protrombina se prolonga notablemente, aunque las cifras de aminotransferasas disminuyan. Existe ascitis y edemas en consonancia con la insuficiencia hepática. El edema cerebral es frecuente y puede producirse la compresión del tronco del encéfalo. También se observan casos de hemorragia digestiva, sepsis e insuficiencia respiratoria. El colapso cardiovascular y la insuficiencia renal son eventos terminales. La mortalidad es alta (>80% en pacientes con coma profundo), pero quienes sobreviven tienen una recuperación clínica y de laboratorio completa. El trasplante hepático, si se puede realizar a tiempo, puede salvar la vida de estos pacientes. Complicaciones de la hepatitis aguda: En pocas ocasiones, la hepatitis A se puede asociar a una hepatitis recidivante, que se produce semanas o meses después de la recuperación aparente del proceso. Durante la fase prodrómica de la hepatitis B, se puede desarrollar un síndrome similar a la enfermedad del suero, que se caracteriza por artritis o artralgias, exantema, angioedema y, en pocas ocasiones, hematuria y proteinuria. La hepatitis C crónica (no aguda) se puede complicar con una crioglobulinemia mixta esencial y trastornos linfoproliferativos. Tanto la hepatitis crónica B como C se asocian a un riesgo mayor de carcinoma hepatocelular (CHC).
infancia, supone la mayoría de los casos en zonas de prevalencia intermedia. Las relaciones sexuales sin protección y el consumo de drogas por vía intravenosa son las principales vías de diseminación en zonas de baja prevalencia. El período de incubación de la hepatitis B es de 30-180 días (media de 60-90 días). El primer marcador es el HBsAg que aparece en un plazo de 1-12 semanas, por lo general de 8-12 semanas. El HBsAg se detecta normalmente 2-6 semanas antes que las elevaciones de ALT o AST y que los síntomas clínicos, y permanece detectable durante toda la evolución de la infección por VHB. En los casos agudos típicos, el HBsAg se vuelve indetectable 1-2 meses después de la ictericia y pocas veces persiste más de 6 meses. Después de la desaparición del HBsAg, se pueden detectar anticuerpos anti-HBs. Virus de la hepatitis C: El VHC es un virus de ARN de cadena positiva perteneciente al género Hepacivirus de la familia Flaviviridae. El VHC es esférico y tiene 55 nm de diámetro. Existen al menos seis genotipos principales y se ha identificado provisionalmente mi séptimo genotipo. Pasados unos días tras la infección se puede detectar ARN del VHC en la sangre del paciente. El período de incubación de la hepatitis C es de 15-160 días (media de 50 días). La viremia alcanza su máximo 8-12 semanas después de la infección y luego se estabiliza o desciende a niveles más bajos y persiste en el 85-90% de los individuos. La principal consecuencia de la infección persistente por VHC es la fibrosis hepática, que puede progresar a una cirrosis potencialmente mortal y un mayor riesgo de CHC. El ARN del VHC se puede detectar en sangre, saliva, lágrimas, líquido seminal, líquido ascítico y líquido cefalorraquídeo; sin embargo, se transmite más a menudo por la exposición percutánea a sangre. Virus de la hepatitis D: El VHD es un virus de ARN monocatenario circular de 32 nm, (género: Deltavirus) que requiere la presencia del VHB o de otro Hepadnavirus para su replicación. Por tanto, puede infectar al huésped al mismo tiempo que el VHB, o puede sobreinfectar a un huésped que ya esté infectado con el VHB. Se transmite principalmente por vía parenteral, aunque también puede producirse el contagio por vía sexual e intrafamiliar. La infección simultánea (coinfección) por VHB y VHD suele presentarse como una hepatitis aguda autolimitada con recuperación completa. A veces, se puede observar una infección aguda más grave y puede producirse una hepatitis fulminante. Puede producirse una hepatitis fulminante, que es 10 veces más frecuente en la sobreinfección con VHD que en la coinfección con VHB y VHD. Virus de la hepatitis E: El VHE es un virus de ARN monocatenario, sin envoltura, que tiene 27-34 nm de diámetro. Es el único miembro del género Hepevirus de la familia Hepeviridae. El VHE tiene cuatro genotipos y hasta 24 subtipos. El VHE se transmite principalmente por vía entérica. Se disemina por el agua contaminada con material fecal en las zonas endémicas y puede transmitirse por transfusión sanguínea, sobre todo en las zonas endémicas.
El período de incubación de la enfermedad es de 14-60 días (media de 40 días) y la clínica es similar a la hepatitis aguda de otros virus hepatotropos, aunque tal vez más grave que la observada con el VHA. Se puede producir una hepatitis fulminante. El VHE puede detectarse en las heces durante 1 semana antes de la aparición de la enfermedad y hasta 2 semanas después. El VHE no causa hepatitis crónica, excepto en los pacientes inmunodeprimidos, como los receptores de órganos sólidos. Diagnostico: Se dispone de pruebas serológicas para establecer el diagnóstico de hepatitis aguda A, B, C, D y E. El algoritmo para el enfoque diagnóstico de un paciente con hepatitis aguda comienza con cuatro pruebas serológicas para las causas más comunes de hepatitis viral en dicho país: HBsAg, IgM anti- VHA, IgM anti-HBc y anti-VHC.
Si se sospecha una hepatitis E, se puede solicitar una prueba serológica para anticuerpos IgM contra el VHE (IgM anti-VHE) o una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para determinar si existe ARN del VHE en la sangre o las heces. En los casos prolongados o en aquéllos con enfermedad colestásica, la biopsia hepática puede ser útil para establecer el diagnóstico o hacer un diagnóstico diferencial. Los hallazgos típicos de la hepatitis viral aguda consisten en desestructuración lobulillar, apoptosis de los hepatocitos, infiltrados de células mononucleares en las áreas porta y periportales, así como colestasis. Diagnóstico diferencial: Se deben descartar varias entidades clínicas, como la lesión hepática inducida por fármacos, la hepatitis isquémica, la hepatitis autoinmune, el síndrome de Budd-Chiari, la enfermedad de Wilson y los síndromes relacionados con el embarazo, como el hígado graso agudo del embarazo y el síndrome HELLP. El virus de Epstein-Barr (VEB) es una causa relativamente común, y el 90% de los pacientes con mononucleosis y anticuerpos heterófilos positivos presentan elevaciones leves de AST y ALT. La fiebre amarilla puede asociarse a hepatitis aguda y puede ser grave. La concentración sérica de AST suele ser mayor que la de ALT. Tratamiento. La mayoría de los casos de hepatitis viral aguda no requieren tratamiento específico, salvo las medidas de soporte general y sintomáticas. Una dieta hipercalórica es deseable, pero dado que
Hepatitis E. Vacuna elaborada con una proteína recombinante de la cápside del VHE.
HEPATITIS VIRAL CRONICA
El término hepatitis viral crónica se utiliza para describir la necrosis e inflamación hepatocelular prolongada, a menudo con fibrosis, que dura más de 6 meses y está causada por el VHB, el VHC, el VHD asociado a VHB, o el VHE. Se debe distinguir de causas no virales de hepatitis crónica como hepatitis autoinmune, trsatornos metabólicos-geneticos, hepatopatía alcohólica, esteatosis hepática no alcohólica, hepatopatía inducida por fármacos y enfermedades granulomatosas. HEPATITIS B CRÓNICA: La infección crónica por el VHB se define por la persistencia del virus durante más de 6 meses, y se caracteriza serológicamente por la persistencia en el suero de la proteína de la envoltura del VHB, o antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg). Diferencias basadas en los niveles de replicación del VHB: En los casos de hepatitis B crónica se puede distinguir entre las personas con una infección por VHB altamente replicativa (>105-106 Ul/ml) y las que tienen niveles de replicación por debajo de este umbral. En la fase relativamente replicativa de la hepatitis B crónica: los niveles de ADN del VHB son altos, la transmisibilidad de la infección a los contactos se ve favorecida; el antígeno e de la hepatitis B (HBeAg), otro marcador serológico de la replicación del VHB, es detectable; la expresión en los hepatocitos de los antígenos de la nucleocápside del VHB es demostrable y los marcadores clínicos de lesión hepática están presentes. En la infección crónica por VHB, existe un umbral, del orden de alrededor de 103-104 Ul/ml, por debajo del cual la lesión hepática es insignificante o nula. Los bebés nacidos de madres con alto nivel de replicación del VHB tienen una probabilidad del 90% de desarrollar una infección crónica por VHB, en comparación con los bebés nacidos de madres con bajo nivel de replicación del VHB, cuya probabilidad de infección crónica por VHB es menor del 10%. Una persona que se pinche con una aguja contaminada por la sangre de alguien con infección crónica por VHB altamente replicativa tiene una probabilidad mayor del 30% de infección, pero dicha probabilidad es sólo del 0,1% si el pinchazo es con la aguja de una persona con bajo nivel de replicación. Una de las complicaciones de la hepatitis B crónica es el CHC. Diferencias basadas en los aspectos epidemiológicos: En las zonas de alta prevalencia, las mujeres en edad fértil tienen la alta probabilidad de infección típica de la población general; por consiguiente, el riesgo de contagio perinatal de la infección por VHB de la madre infectada a su bebé es alto y constituye el modo más común de transmisión del VHB en la población. Cuando la infección por VHB se adquiere en el período perinatal, es poco probable que se acompañe de una hepatitis aguda clínicamente aparente, pero casi siempre da lugar a una infección crónica.
En adultos la primoinfección suele provocar una respuesta inmunitaria potente del huésped contra la presencia de VHB en las membranas de los hepatocitos y la respuesta de linfocitos T citolíticos suele ser suficiente para erradicar la infección por VHB. Lo que parece marcar la diferencia entre la hepatitis B adquirida en la lactancia y la hepatitis B adquirida en la edad adulta es el nivel de tolerancia inmunológica al VHB, que es alto en el primer grupo y bajo en el segundo. Diferencias basadas en variantes virales: La distinción entre la hepatitis B crónica HBeAg-positiva, muy replicativa, y la forma HBeAg- negativa poco replicativa se ha visto complicada por el descubrimiento de una variante de la hepatitis B crónica: la hepatitis B crónica HBeAg-negativa replicativa. En este subgrupo de pacientes, el HBeAg es indetectable, pero se observan otros marcadores de alta replicación del VHB (ADN del VHB, HBeAg intrahepatocítico), una elevación de la actividad sérica de aminotransferasa y signos histológicos de lesión hepática crónica. Fisiopatología e historia natural: El VHB no es citopático, sino que provoca una respuesta inmune de linfocitos T citotóxicos contra los hepatocitos infectados por el virus. En la infección aguda autolimitada por VHB, predomina la respuesta CD4+/TH1, que colabora en la destrucción por linfocitos citolíticos de los hepatocitos que expresan el antígeno viral. En la hepatitis B crónica, predominan las respuestas TH 2, y la respuesta más débil de los linfocitos T citolíticos contra los hepatocitos infectados por el VHB es insuficiente para eliminar las células infectadas por el virus, pero suficiente para mantener una lesión ineficaz persistente de los hepatocitos. Manifestaciones clínicas: En la hepatitis B crónica, los síntomas oscilan de ausentes a graves, debilitantes y potencialmente mortales. En los portadores de hepatitis B inactiva y las personas con hepatitis B crónica leve o moderada, los síntomas suelen estar ausentes, aunque algunos pacientes con hepatitis B crónica leve o moderada refieren astenia y, con menor frecuencia, molestias o sensación de «plenitud» en el hipocondrio derecho. Los casos más graves y avanzados pueden asociarse a astenia e ictericia, pero las personas con cirrosis compensada pueden estar a sintomáticas. La cirrosis descompensada puede acompañarse de astenia, ictericia, pérdida de masa muscular (pérdida de peso), ascitis, edema, hematomas (coagulopatía), hemorragia digestiva (varices gastroesofágicas o gas- tropatía por hipertensión portal) y encefalopatía hepática. La hepatitis B crónica puede complicarse con manifestaciones debidas a inmunocomplejos, como vasculitis cutánea, artritis, glomerulonefritis y vasculitis generalizada. La característica bioquímica de la hepatitis B crónica es la elevación de las transaminasas séricas con una actividad normal o casi normal de la fosfatasa alcalina. En la hepatitis B crónica grave, progresiva y descompensada, los niveles de bilirrubina pueden aumentar (disfunción hepática excretora), la albúmina puede disminuir, el tiempo de protrombina puede prolongarse (defecto de síntesis hepática) y puede haber hiperesplenismo que provoque trombocitopenia y leucopenia. Las características histológicas de la hepatitis B crónica oscilan entre la ausencia de necrosis e inflamación hasta la distorsión de la arquitectura y la fibrosis características de la cirrosis. En general, la lesión histológica (grado) y la fibrosis (estadio) se clasifican como leve, moderada o grave.
Los IFN inducen la expresión de genes y vías de transducción de señales antivirales del huésped y aumentan la actividad de linfocitos T citolíticos dirigidos contra los hepatocitos infectados por el VHB. Los primeros IFN aprobados para la hepatitis B fueron preparados de IFN-alfa recombinante administrados tres veces a la semana o en días alternos; sin embargo, el PEG IFN de acción prolongada administrado una vez por semana ha sustituido al IFN-alfa estándar. El PEG IFN se administra mediante inyección subcutánea y no se desarrolla resistencia durante el tratamiento, como sí ocurre con algunos de los agentes orales. La toxicidad del IFN consiste en síntomas sistémicos seudogripales, malestar general, astenia, mielosupresión (citopenias), labilidad emocional (que se manifiesta principalmente como irritabilidad, depresión, o ansiedad), pérdida de cabello, pérdida de peso y cuadros autoinmunitarios, sobre todo tiroiditis. Durante el tratamiento con IFN, pueden producirse elevaciones transitorias de ALT que suelen tolerarse bien, excepto en pacientes con cirrosis avanzada, en quienes este tipo de elevaciones pueden precipitar una descompensación hepática. Los pacientes tratados con IFN necesitan una monitorización frecuente del hemograma y de la tirotropina, así como una estrecha supervisión médica. Agentes antivirales orales directos. Lamivudina. Se ha reemplazado por agentes orales más novedosos y más eficaces. Es un inhibidor de la transcriptasa inversa que provoca la terminación de la cadena de ARN del VHB y del VIH. En la hepatitis B crónica HBeAg-positiva, un año de tratamiento con lamivudina, ya sea en pacientes sin tratamiento previo o que han recibido IFN, se asocia con la pérdida de HBeAg en algo menos del 33%, la seroconversión del HBeAg en el 16-21%, la mejoría histológica en el 50-60% y una normalización de la actividad aminotransferasa en un 40-75%. Durante un año de tratamiento con lamivudina, la progresión de la fibrosis se retrasa, y con un tratamiento más prolongado, el beneficio histológico continúa. Además, en pacientes con cirrosis compensada tratados durante 3 años de forma acumulada, se ha documentado histológicamente que se produce la regresión de la cirrosis en el 66% de ellos. Mientras que los pacientes con cirrosis descompensada no son candidatos para el tratamiento con IFN, sí pueden responder a la lamivudina, que puede estabilizar, retrasar o incluso revertir los marcadores clínicos y de laboratorio de insuficiencia hepática. Cuando se utiliza como monoterapia, la lamivudina se asocia a resistencia viral. Las más frecuentes de ellas son las mutaciones metionina a valina o metionina a isoleucina en el dominio C de la polimerasa en el aminoácido 204 a menudo acompañadas de mutaciones leucina a metionina (L180M) en el dominio B en el extremo 5’ del gen. Cuando se identifica la coinfección VHB-VIH se debe administrar mi tratamiento farmacológico combinado con otro antiviral activo frente al VIH y, si se utiliza lamivudina, se debe emplear la dosis para el VIH de 300 mg. Dipivoxilo de adefovir. Las dosis de 30 mg/día o más se asocian con nefrotoxicidad. Dosis más bajas (10 mg/día) no resultan casi tóxicas y suprimen la replicación del VHB. La eficacia histológica del adefovir es similar en pacientes con fibrosis tanto leve como avanzada. Además, el adefovir reduce los niveles de ADN del VHB en todos los genotipos. Al igual que la lamivudina, el adefovir parece retrasar la progresión de la fibrosis en pacientes tratados durante un año. El adefovir es un
nucleótido acíclico flexible similar a su sustrato natural. Su flexibilidad hace que sea más difícil bloquear su unión a la polimerasa cuando aparecen mutaciones, como la variante YMDD. El VHB de tipo mutante YMDD resistente a la lamivudina responde al adefovir. La resistencia al defovir es más frecuente en pacientes que cambian de lamivudina a adefovir en comparación con aquéllos en quienes se añade adefovir a la lamivudina. Se producen elevaciones de ALT durante y después de la interrupción del tratamiento, tal como se observa con la lamivudina. Sin embargo, en dosis
30 mg/día de adefovir, aparece nefrotoxicidad. En dosis de 10 mg, el adefovir tiene un alto índice terapéutico, y no se observaron elevaciones de creatinina de 0,5 mg/100 ml o más. En dosis > mg, no se observa nefrotoxicidad antes de 6-8 meses de tratamiento y, cuando ocurre, es reversible. El adefovir sigue siendo el menos potente de todos los agentes orales disponibles en cuanto a supresión del ADN del VHB y a la hora de lograr la seroconversión del HBeAg. El adefovir ha sido sustituido por un sucesor más eficaz, el tenofovir y ya no se considera el tratamiento de primera línea. Entecavir. Es un análogo de nucleósido de guanina ciclopentilo que interfiere con el cebado de la polimerasa del VHB, con la transcripción inversa de la cadena negativa de ADN y con la síntesis dependiente de ADN de la cadena positiva de ADN del VHB. En una dosis superior (1 mg/día), el entecavir ha demostrado ser eficaz en la hepatitis B crónica resistente a la lamivudina y se ha autorizado su uso en esta indicación, aunque está autorizado para esta indicación, el entecavir no se ha adoptado para el tratamiento de la infección por VHB resistente a la lamivudina. Tiene una actividad anti-VIH de bajo nivel y no puede utilizarse como monoterapia en pacientes con coinfección VHB-VIH que necesitan tratamiento para la infección por el VHB. Telvibudina. Inhibe la polimerasa del VHB, lo que interfiere con la síntesis de la cadena positiva de ADN del VHB. En pacientes HBeAg-positivos y HBeAg-negativos, la telbivudina suprimió el ADN del VHB hasta cifras indetectables (< 102 log^10 copias/ml) en el 60% y el 88%, redujo la ALT a la normalidad en el 77% y el 74%, y mejoró la histología en el 65% y el 67%, respectivamente. Dado que es mi L-nucleósido, la telbivudina presenta resistencia cruzada con la lamivudina. La combinación de telbivudina más lamivudina no es aditiva y no consigue una mayor inhibición del ADN del VHB que la telbivudina sola. A pesar de su elevada potencia, la baja barrera genética del fármaco impide que se recomiende como agente de primera línea para el tratamiento de la hepatitis B. Tenofovir. El fumarato de tenofovir disoproxilo, otro nucleótido acíclico, autorizado como inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH. El perfil de seguridad del tenofovir sigue siendo tranquilizador en pacientes que llevan hasta 5 años con tratamiento. Las tasas de nefrotoxicidad y de disfunción tubular renal son de alrededor del 1%. El tenofovir se recomienda como tratamiento de primera línea para la hepatitis B crónica; además, al estar clasificado como categoría B en el embarazo, el tenofovir se debe plantear en mujeres con hepatitis B crónica durante sus años fértiles y durante la gestación, cuando esté indicado el tratamiento. Recomendaciones terapéuticas: El PEG IFN, el entecavir o el tenofovir son los tratamientos de primera línea recomendados para la hepatitis B crónica. Aunque el PEG IFN es mi tratamiento de primera línea autorizado con mía excelente frecuencia de seroconversión del HBeAg al año, puede que no sea tan competitivo como los agentes orales de primera línea entecavir y tenofovir. Cualquier ventaja a la hora de lograr la
Aunque el PEG IFN requiere un tratamiento de mía duración breve finita y no se asocia clínicamente con resistencia, la necesidad de inyecciones subcutáneas y míos efectos secundarios sistémicos a menudo intolerables reducen su atractivo. Además, la resistencia a los nuevos agentes orales, entecavir y tenofovir, es insignificante, incluso después de varios años de tratamiento. En los pacientes con resistencia a la lamivudina, se recomendó la adición de adefovir, pero el tenofovir es una opción mejor. Cuando aparece resistencia a un fármaco, hay que añadir un segundo fármaco que no tenga resistencia cruzada. Aunque el entecavir al doble de la dosis habitual está autorizado para el tratamiento de la hepatitis B resistente a lamivudina, la frecuencia de aparición de resistencia a entecavir en esta población es inaceptablemente alta. Poblaciones de pacientes especiales: Gestación. La seguridad del tratamiento con fármacos antivirales durante la gestación no se ha establecido. La experiencia con la lamivudina en mujeres embarazadas con infección por VIH sugiere que este fármaco es seguro al final del embarazo. El entecavir se clasifica como categoría C en el embarazo, mientras que el tenofovir se clasifica como categoría B; debido a esta ventaja teórica y a la amplia experiencia con tenofovir en mujeres embarazadas infectadas por el VIH, algunos expertos escogerían el tenofovir en lugar del entecavir para el tratamiento de las embarazadas. Trasplante hepático. El tratamiento antiviral con lamivudina o adefovir en pacientes con hepatitis B crónica descompensada puede retrasar la necesidad de trasplante hepático; sin embargo, una vez que se realiza dicho trasplante, la reinfección por VHB del hígado nuevo se produce en todos los casos a menos que se instauren medidas antivirales anticipatorias. La forma más agresiva de la reactivación del VHB es la hepatitis colestásica fibrosante, que representa una expresión muy intensa de VHB en el hepatocito. Esta forma temida de hepatitis B, que se caracteriza histológicamente por una fibrosis y colestasis desproporcionadas respecto a la actividad necroinflamatoria. La probabilidad de una hepatitis B recidivante en el hígado trasplantado se correlaciona con el nivel de la replicación del VHB antes del trasplante; sin embargo, incluso los pacientes con replicación del VHB de bajo nivel antes del trasplante hepático pueden presentarla, porque la inmunosupresión, sobre todo con corticoides, potencia la replicación del VHB. En la actualidad, los centros que realizan trasplante hepático siguen un protocolo de profilaxis mediante la administración intravenosa de HBIg en dosis altas comenzando antes del procedimiento, continuando diariamente durante la primera semana y con readministración periódica indefinida con posterioridad. La adición de un análogo de nucleósido o nucleótido a esta pauta ha reducido drásticamente el riesgo de hepatitis B recidivante después del trasplante. Coinfección con VIH. Los pacientes con coinfección por VIH-VHB suelen tener concentraciones elevadas de ADN del VHB y una enfermedad histológica más avanzada, pero con elevaciones moderadas de las transaminasas. El IFN no es eficaz en este subgrupo de pacientes con inmunodepresión. La lamivudina, cuando se administra como parte del cóctel de fármacos del TAR usado para tratar a pacientes con infección por VIH, se emplea en dosis de 150 mg dos veces al día o 300 mg una vez al día (el triple de dosis que para el VHB), y se complica a menudo por la aparición de resistencia a la lamivudina. En pacientes con coinfección por el VIH, la aparición de
resistencia limita la utilidad de la lamivudina, pero se ha demostrado que el adefovir reduce la concentración de ADN del VHB y mantiene este efecto sin resistencia incluso después de más de 2 años de tratamiento. Actualmente, se recomienda mi tratamiento combinado que incluye el análogo de nucleótido tenofovir y un L-nucleósido (p. ej., con un comprimido que combina tenofovir y emtricitabina), y lo ideal es tratar las infecciones por VIH y VHB simultáneamente. Enfermedad por inmunocomplejos. Los pacientes con hepatitis B crónica pueden desarrollar una glomerulonefritis y una vasculitis generalizada (panarteritis nudosa) por inmunocomplejos. Debido a que estas manifestaciones extrahepáticas se producen en un contexto de exceso de antígeno viral, la reducción de la replicación de la hepatitis B puede revertir el proceso. IFN mosto mejorías del síndrome nefrótico y de los hallazgos clínicos en la vasculitis generalizada, es probable que los análogos de nucleósido y de nucleótido, sobre todo actualmente el entecavir y el tenofovir, sustituyan al IFN en el tratamiento de estos casos. Pacientes oncológicos que requieren quimioterapia citotóxica. Cuando se administra quimioterapia citotóxica a pacientes infectados por el VHB con cáncer, los niveles de replicación del VHB aumentan y la lesión inmunitaria de los hepatocitos infectados por el VHB mediada por células se suprime. Sin embargo, cuando se han completado los ciclos de quimioterapia, se produce la restauración de la función de los linfocitos T citolíticos en un momento de expresión residual de alto nivel del antígeno del VHB en las membranas de los hepatocitos, lo que inicia una intensa citólisis hepática que puede provocar una reactivación grave (a menudo mortal) de la hepatitis B. Se ha demostrado que el tratamiento antiviral con análogos de nucleósidos o nucleótidos, iniciado antes de la quimioterapia, previene tales reactivaciones de la hepatitis B. HEPATITIS D CRONICA. El VHD es un agente defectivo que requiere del VHB para replicarse y que depende absolutamente de la persistencia del VHB para establecer la infección crónica. Cuando la coinfección aguda con ambos agentes se produce simultáneamente, la duración de la infección está determinada por la duración de la infección por VHB; por tanto, el VHD no aumenta la frecuencia de la cronicidad de la infección aguda por VHB. Cuando se produce la sobreinfección por VHD en una persona con infección crónica por el VHB, se produce de forma casi invariable una hepatitis D crónica, mantenida por la infección crónica por el VHB. La sobreinfección por hepatitis D puede identificarse como una elevación de las transaminasas en mía persona con hepatitis B crónica y, en general, la hepatitis B crónica se convierte en una hepatitis crónica más grave después de la sobreinfección por VHD. Las características clínicas de la hepatitis D crónica son similares a las de la hepatitis B crónica, excepto por la mayor gravedad y la progresión más rápida a cirrosis y hepatopatía terminal; además, tanto la mortalidad precoz como el riesgo de CHC son mayores en pacientes con hepatitis D. Se han observado casos de hepatitis leve, e incluso de hepatopatía quiescente (portador inactivo), y la enfermedad puede volverse asintomática después de un período inicial de hepatitis grave de varios años. Además, se han identificado tres genotipos, con una distribución geográfica distinta, y el genotipo 2 se ha asociado con una enfermedad más leve.
de escapar al sistema inmunitario puede contribuir al éxito del VHC como pasajero crónico en su huésped humano. Al igual que los otros virus de la hepatitis, el VHC no es citopático; en su lugar, la presencia de hepatocitos infectados por el virus inicia una cascada de eventos de la inmunidad celular del huésped que culminan en la eliminación de los hepatocitos infectados por el VHC. Se ha observado que en la resolución espontánea de la hepatitis C, los linfocitos T CD4 son esenciales para la eliminación viral. Además, se ha demostrado que las respuestas intrahepáticas de CD4+ y CD8+ contra un amplio espectro de epítopos del VHC se correlacionan con la eliminación viral y la curación de la infección por VHC, al igual que la presencia de linfocitos T intrahepáticos productores de IFN-y específicos del VHC. Para que se desarrolle una infección crónica por VHC, como se señaló anteriormente, la respuesta inmunitaria del huésped contra el VHC suele tener un impacto demasiado limitado para contener la infección; además, esta débil respuesta inmunológica permite la sobreinfección con un genotipo o cepa viral diferente (ausencia de inmunidad heteróloga) o incluso la reinfección con la misma cepa viral. Eos factores del huésped que se han correlacionado con mía mayor frecuencia de cronicidad tras la infección aguda son el sexo masculino, la edad avanzada (en adultos más que en niños), el origen étnico (en afroamericanos más que en personas de raza blanca), la infección aguda clínicamente leve/asintomática/anictérica, ciertos haplotipos extendidos del antígeno leucocitario humano (HEA) y la inmunodepresión. La progresión a cirrosis en personas con hepatitis C crónica se ha observado incluso en pacientes con enfermedad asintomática y con una enfermedad por lo demás leve desde los puntos de vista clínico, bioquímico e histológico. Ni el nivel de ARN del VHC, ni su genotipo, ni la diversidad de cuasiespecie del virus se correlaciona con el grado y la rapidez de la progresión de la hepatitis C crónica, pero se observa una hepatopatía más avanzada en pacientes con concentraciones de hierro hepático más altas. Se ha demostrado que varios factores aceleran o se asocian con una progresión acelerada de la fibrosis en la hepatitis C crónica, como la edad avanzada en el momento de la infección, el sexo masculino, el consumo excesivo de alcohol, la coinfección con el VHB o, como es frecuente en los hemofílicos con múltiples transfusiones y en los consumidores de drogas inyectables, el VIH, una actividad aminotransferasa persistentemente elevada, ciertos haplotipos HLA extendidos y otro tipo simultáneo de hepatopatía. El CHC pocas veces se desarrolla hasta transcurridos alrededor de 20 años de infección por VHC, y con más frecuencia después de 30 años, y casi todos estos pacientes ya tienen cirrosis o al menos mía fibrosis avanzada. La hepatitis C crónica puede causar cáncer de hígado al estimular ciclos repetidos de forma indefinida de regeneración y reparación de los hepatocitos, que culminan en la aparición de dones malignos. Manifestaciones clínicas: El paciente prototipo con hepatitis C recién diagnosticada está asintomático, pero la astenia es una de las características clínicas más habituales en personas sintomáticas. Las características clínicas de la hepatitis C crónica y de la cirrosis descompensada asociada a hepatitis C son similares a las de la hepatitis B crónica. Las anomalías en las pruebas de laboratorio en las hepatitis B y C crónicas son similares; la anomalía principal es una elevación de las transaminasas, normalmente con cifras de ALT mayores que las de AST, hasta que aparece la cirrosis, cuando la AST suele superar a la ALT.
Un dato más característico de la hepatitis C crónica que de otras formas de hepatopatía crónica son las fluctuaciones episódicas de las transaminasas, lo que se atribuye a brotes de actividad necroinflamatoria hepática que acompañan a la aparición de nuevas cuasiespecies que superan la contención inmunológica de VHC por parte del huésped. La hepatitis C crónica y la fibrosis evolutiva se asocian a la aparición de hiperesplenismo, que provoca una disminución del recuento de plaquetas y de leucocitos. En los pacientes con cirrosis compensada asociada a hepatitis C, los indicadores de laboratorio de la función de síntesis hepática (tiempo de protrombina y albúmina sérica) permanecen normales, pero estos marcadores se vuelven anormales en la cirrosis descompensada. La función excretora hepática suele alterarse antes de la aparición de una cirrosis grave terminal y se relaciona con el aumento de la bilirrubina. La hepatitis C crónica puede acompañarse de autoanticuerpos circulantes, como anticuerpos antinucleares, sobre todo anticuerpos mi- crosomales de hígado y riñón (anti-LKM1). Las características histológicas de la hepatitis C crónica son similares a las observadas en la hepatitis B crónica. El estadio 3 de fibrosis en la escala de Ishak, que tiene 6 puntos (o F2 en el sistema de estadificación Metavir de FO a F4; v. tabla 119-3) corresponde a fibrosis septal (es decir, tejido cicatricial que se extiende más allá del espacio porta y conecta espacios porta entre sí o espacios porta con las zonas centrales del lobulillo hepático). Los estadios de fibrosis superiores a 3 (> F2) suelen ser progresivos y se aceptan como criterios histológicos para administrar tratamiento. Entre las enfermedades extrahepáticas relacionadas con la infección por el VHC se encuentran ciertos trastornos autoinmunitarios como el síndrome de Sjógren (síndrome seco) y enfermedades por inmunocomplejos, como la crioglobulinemia mixta esencial. Coinfección por el virus de la hepatitis C-VIH: La viremia suele ser más elevada, la tasa de fibrosis hepática es mayor, la evolución de la hepatitis C crónica se acelera y la frecuencia de insuficiencia hepática es más pronunciada en pacientes con coinfección VIH-VHC. Tratamiento. Cuando el IFN-a recombinante se introdujo, la duración del tratamiento (en dosis de 3 millones de unidades por vía subcutánea 3 veces a la semana) era de 6 meses. La eficacia del tratamiento se duplicó alrededor del 40% cuando se añadió el nucleósido de guanina RBV por vía oral al tratamiento de IFN. Interferón pegilado y ribavirina: estándar de asistencia de 2001 a 2011. Principios terapéuticos establecidos. La eficacia del tratamiento antiviral se mejoró de nuevo con la introducción de los PEG IFN, que son IFN de acción prolongada unidos a polietilenglicol. Aunque, en los pacientes con hepatitis C crónica, el PEG IFN y la RBV ya no son el tratamiento de elección, los principios fundamentales del tratamiento antiviral se establecieron durante la década del PEG IFN. La pegilación, que limita la degradación de los IFN circulantes, prolonga sustancialmente la semivida de los IFN, permitiendo
hepatitis C crónica leve. Además, el tratamiento puede retrasar la progresión de la fibrosis y la cirrosis, e incluso revertirlas. Inhibidores de la proteasa NS3-4A de primera generación para la hepatitis C crónica: boceprevir y telaprevir. El nuevo tratamiento de elección para el genotipo 1,2011 -2013. El BOC y el TVR son compuestos de cetoamida lineales, que provocan una inhibición covalente reversible en el sitio catalítico de la proteasa. La proteasa viral NS3-4a es necesaria para la escisión de la poliproteína del VHC y originar proteínas maduras. Ninguno de estos inhibidores de la proteasa (IP) puede emplearse como monoterapia debido a la rápida aparición de variantes resistentes; sin embargo, cuando se añadieron estos IP al PEG IFN/RBV, el porcentaje de pacientes con genotipo 1 que lograban una RVS mejoraba drásticamente. En 2011, se publicaron recomendaciones basadas en los ensayos controlados aleatorizados, así como los datos extrapolados por el análisis de la FDA del Corpus de datos generados en los pacientes sin y con tratamiento previo para el TVR y el BOC, y se enuncian a continuación: En los pacientes con hepatitis C crónica, genotipo 1 y que no habían recibido fármacos previamente, el tratamiento consistió en TVR o BOC junto con PEG IFN/RBV. En el grupo de TVR, se administraron 750 mg tres veces al día con una dieta rica en grasas, junto con PEG IFN semanal y RBV dos veces al día en función del peso, durante 12 semanas, seguidas de un período adicional de 12 semanas de PEG IFN/RBV en pacientes con RVRe y durante 36 semanas adicionales para los pacientes sin RVRe. En el grupo de BOC, tras 4 semanas de PEG IFN/RBV de tratamiento de inducción, los pacientes recibieron 800 mg de BOC tres veces al día con las comidas junto con PEG IFN semanal y RBV dos veces al día en función del peso durante 24 semanas, si el ARN del VHC era indetectable en las semanas 8 y 24. Si el ARN del VHC era detectable en la semana 8, menor de 100 Ul/ml en la semana 12, pero indetectable en la semana 24, se continuaba con triple terapia de PEG IFN/RBV/BOC durante otras 12 semanas (hasta la semana 36), seguidas por un período adicional de 12 semanas de PEG IFN/RBV (duración total del tratamiento de 48 semanas). Los pacientes con cirrosis que recibieron TVR o BOC fueron tratados durante 48 semanas completas, sin acortamiento del tratamiento guiado por la respuesta. Para los pacientes tratados previamente y que recidivaron después del tratamiento previo basado en IFN, el régimen terapéutico fue el mismo que para los pacientes sin tratamiento previo. Los datos en pacientes con cirrosis que recidivaron fueron demasiado limitados para ofrecer una recomendación definitiva sobre la duración del tratamiento. En los pacientes tratados previamente que eran respondedores parciales previos y que no tenían cirrosis, se recomendó un tratamiento guiado por la respuesta con BOC (4 semanas de tratamiento de inducción con PEG IFN/RBV, seguido de BOC junto con PEG IFN y RBV hasta la semana 36 si el ARN del VHC era indetectable en las semanas 8 y 24, pero, si el ARN del VHC era detectable en la semana 8, pero indetectable en la semana 24, seguido de mi período adicional de 12 semanas de PEG IFN/RBV, hasta la semana 48) o un tratamiento basado en TVR de 48 semanas completas ( semanas de triple terapia, seguidas de 36 semanas de tratamiento con PEG IFN/RBV). La triple terapia no evita las toxicidades de PEG IFN/RBV, y tanto el TVR como el BOC pueden aumentarla anemia inducida por PEG IFN/ RBV, lo que requiere una estrecha vigilancia de
laboratorio para detectar la anemia y precisa transfusiones de eritrocitos en algunos casos, sobre todo en los no respondedores previos con cirrosis. Ambos fármacos se administran cada 8 horas con alimentos. El TVR también se debe tomar con una comida que tenga 20 g de grasas. Por último, ambos fármacos se metabolizan a través del sistema P-450 (CYP3A4), lo que conlleva múltiples interacciones farmacológicas. Inhibidores de la proteasa NS3-4A de segunda generación e inhibidores de la polimerasa nucleósidos de primera generación para la hepatitis C crónica: simeprevir y sofosbuvir. El nuevo estándar de asistencia, 2014. El simeprevir es un inhibidor de la proteasa de segunda generación para el VHC de genotipo 1, y el sofosbuvir, es un inhibidor nucleósido pangenotípico de la polimerasa. El simeprevir (SMV) presenta actividad antiviral contra el VHC de genotipo 1 (1b > 1a) y tiene mejores propiedades farmacocinéticas en comparación con las de los inhibidores de la proteasa de primera generación, por lo que se puede tomar una vez al día. Al igual que los inhibidores de la proteasa de primera generación, el SMV debe tomarse con PEG IFN/RBV y debe ingerirse con alimentos. El SOF es un análogo nucleósido de uridina inhibidor de la polimerasa con uno de los mejores perfiles entre los nuevos agentes antivirales por vía oral contra la hepatitis C que se están desarrollando. Es muy potente, tiene un umbral elevado de resistencia y actividad pangenotípica, se tolera muy bien con pocos eventos adversos, requiere la administración oral sólo una vez al día y parece estar relativamente desprovisto de interacciones farmacológicas significativas. El SOF se ha autorizado para el tratamiento combinado de la hepatitis C crónica con los genotipos 1, 2, 3 y 4, incluidos los pacientes con CHC en espera de trasplante hepático y aquéllos con coinfección por VHC/VIH-1, en quienes la eficacia es comparable a la de los pacientes con monoinfección por VHC. La posología del SOF es de 400 mg/día por vía oral. Candidatos al tx. En los pacientes con hepatitis C crónica, ARN del VHC detectable, con o sin elevación de la actividad amino- transferasa y signos histológicos de hepatitis y fibrosis moderadas o graves (fibrosis septal o en puente, estadio de Ishak >3, estadio Metavir > F2) son candidatos para recibir tratamiento antiviral. En los pacientes con hepatitis C histológicamente más leve, la progresión es lo bastante lenta como para justificar el que se retrase la intervención terapéutica inmediata; sin embargo, los pacientes con hepatitis histológicamente leve responden tan bien o mejor que los pacientes con hepatitis más grave. Dada la simplificación progresiva del tratamiento antiviral, el papel de la biopsia hepática ha perdido cada vez más importancia, y se ha llegado al consenso de que la biopsia hepática basal antes del tratamiento ya no es necesaria para la mayoría de los pacientes con hepatitis C crónica. Los pacientes con fibrosis avanzada y cirrosis compensada siguen siendo candidatos para el tratamiento, aunque sus tasas de respuesta son menores, y si las características clínicas no son suficientes para determinar si existe cirrosis o fibrosis avanzada, las estrategias no invasivas disponibles para estimar el estadio histológico están ganando popularidad. En los pacientes con cirrosis descompensada, no se recomiendan las pautas de tratamiento antiviral basadas en PEG IFN, ineficaces y mal toleradas; en su lugar, estos pacientes deben
