Apunte de Teratogeno, Apuntes de Ginecología

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COLECCIÓN

DERECHO A VIVIR EN DESVENTAJA

FOLLETO # 10

AGENTES TERATOGENICOS

Y TERATOGENICIDAD

AUTORES:

Marcela Rodríguez., Biol.

Martalucia Tamayo Fernández, MD, MSc

Fernando Rivadeneira., MD, MSc

EDITORA DE LA COLECCIÓN:

Martalucia Tamayo Fernández, MD, MSc

Medica Genetista Profesora Asociada Instituto de Genética Humana

PRESENTACIÓN

El tema de los efectos teratogénicos muchas veces va de la mano del tema de los defectos congénitos, debido a que la mayoría de los agentes teratogénicos los producen. Recordemos que congénito define cualquier situación presente al nacimiento, la que no necesariamente es genética.

En la literatura mundial se ha estimado que aproximadamente el 3% de los recién nacidos vivos presenta alguna anomalía congénita que requiere atención médica y que, de estos, uno de cada tres tiene una condición que amenaza su vida. De la misma forma, se sabe en la actualidad que cerca de la mitad de los ingresos hospitalarios en pediatría se atribuyen a algún tipo de malformación congénita. Más allá del impacto que dichas malformaciones tienen para la epidemiología y la salud pública, es importante considerar los complejos problemas sociales que surgen alrededor de cada nuevo nacimiento con defectos congénitos. Para la familia y su médico tratante, la primera pregunta a contestar frente a esta situación, es la explicación etiológica del problema: ¿A qué se debió?, ¿Cuál fue la causa?

Otro aspecto es la ansiedad generada por el posible contacto durante el embarazo con un agente o evento potencialmente inductor de malformaciones. La capacidad malformativa de esos agentes es lo que se ha denominado “ teratogenicidad ”. Sin embargo, pueden ocurrir asociaciones producto del azar, como la presencia de malformaciones congénitas y la exposición durante el embarazo a diversos agentes (medicamentos, químicos, agentes infecciosos, agentes físicos o desórdenes metabólicos de la madre), lo que evidentemente hace difícil una aproximación clara al problema. Lo importante en todo caso, está en demostrar si se trata de una relación causal (causa-efecto) o de una relación casual.

La evaluación de una potencial “teratogenicidad” en cada situación particular, debe incluir un mínimo conocimiento de sus mecanismos, sus riesgos y las diversas consideraciones relevantes a la práctica médica, para así, poder realizar un enfoque apropiado. Por esta razón, la Colección “DERECHO A VIVIR EN DESVENTAJA” ha decidido dedicar este número a los agentes teratogénicos y a la teratogenicidad.

Editora de la Colección

I. ¿QUÉ ES UN TERATOGENO?

Se define TERATOGENO como “ todo agente ambiental capaz de desviar el desarrollo hacia la anormalidad ”. El desarrollo embrionario y fetal normal puede ser alterado por diversos factores externos, como agentes físicos, químicos o biológicos, los que al inducir alguna anormalidad suelen ser causa de defectos congénitos y por ello se les ha denominado teratógenos (del griego teratos, “monstruo” y genos o génesis, “nacimiento u origen”)^12.

Las anomalías congénitas son alteraciones estructurales o funcionales presentes al nacimiento, que pueden ser de origen genético, adquirido o la combinación de ambos factores.

• ¿Por qué estudiar las malformaciones congénitas? Porque suelen ser tan sumamente frecuentes, que siempre deben ser tenidas en cuenta. Las causas de mortalidad neonatal en 1990 arrojaron los siguientes datos: 1. Defectos congénitos: 21% 2. Bajo peso 18% 3. S.I.D.S. 12% 4. Otras causas juntas 48%

II. EPIDEMIOLOGIA Y ETIOLOGIA DE LAS MALFORMACIONES CONGÉNITAS

Aunque la vigilancia de las malformaciones congénitas sigue vigente en la mayoría de los países, en nuestro medio contamos con muy poca información al respecto y pocos programas que estudien este tipo de situaciones. La marcada variabilidad de los datos disponibles sobre las malformaciones congénitas, demuestra que esta información debe ser controlada y dirigida por grupos de trabajo expertos en el tema.

La mayoría de los análisis concluyen que el origen del 60-70% de las malformaciones humanas es desconocido. La literatura mundial muestra cifras como estas:

DEFECTO MORFOGENESIS

FORMACION FUERZA RUPTURA TISULAR MECANICA CONTINUIDAD

MALFORMACION DEFORMACION DISRUPCION (Secuencia) (Secuencia) (Secuencia)

Ahora bien, entendamos qué significa cada uno de esos términos:

• MALFORMACIÓN:

Es un término reservado para los cambios permanentes ocurridos durante la vida intrauterina, producidos por una anormalidad intrínseca del desarrollo de alguna estructura del cuerpo. Podría ser debido a errores en la proliferación celular, en la diferenciación, migración, o incluso en la programación de la muerte celular y en la comunicación intercelular.

• DEFORMACIÓN:

Se refiere a las alteraciones causadas por un mecanismo de presión inusual sobre el feto en desarrollo. Puede ser ocasionado por la posición del bebé, por anomalías uterinas, por presión de otro feto en los casos de embarazos múltiples, por escasez de liquido amniótico o incluso, por anomalías neurológicas intrínsecas que no permitan un normal movimiento articular o muscular del bebé.

• DISRUPCIÓN:

Afecta estructuras que venían teniendo un desarrollo normal. Un agente externo puede causar daño o destrucción de tejido con muerte celular, usualmente en una zona claramente limitada que no corresponde a un área embriológica específica; por eso, las áreas aledañas suelen estar bien desarrolladas. Los agentes disruptivos pueden ser mecánicos (como en el

caso de las bandas amnióticas), infecciones virales intrauterinas (herpes o rubéola), o isquemia tisular.

• DISPLASIA:

Se refiere a un defecto estructural que resulta de una organización celular anormal o función alterada, que como norma, sólo compromete un mismo tipo de tejido en todo el cuerpo. La mayoría de estos defectos son causados por genes mutados que afectan vías intracelulares o metabólicas intermedias. Las displasias no suelen presentar anomalías grandes evidentes desde el nacimiento y suelen ir apareciendo gradualmente durante los primeros años de vida, agravándose más con el paso de los años^13.

IV. TIPOS DE DEFECTOS CONGÉNITOS

Los defectos congénitos pueden presentarse de muy variadas maneras. Pueden estar solos o acompañados de otras alteraciones; en estos casos, la asociación puede ser al azar o puede tomar un patrón específico recurrente. Esto es lo que se conoce como defectos aislados o múltiples. Por otra parte, la severidad de ellos nos permite clasificarlos como anomalías mayores o menores. Analicemos estos términos:

• Anomalía Menor y Anomalía Mayor:

Un defecto congénito MAYOR, puede ser definido como un defecto que de no ser corregido compromete significativamente el funcionamiento corporal normal, o que reduce la expectativa normal de vida. Ejemplos de esto pudieran ser la estenosis pilórica, el labio y paladar hendido o las cataratas. Se cree que alrededor del 3% de los recién nacidos presentan alguna anomalía congénita mayor. Esta cifra puede subir a un 5 o 6%, dado que algunas anormalidades no son evidentes desde el nacimiento y sólo presentan alteraciones funcionales un poco mas tarde.

La anomalía MENOR es aquella alteración que tiene primariamente una significación cosmética, pero no compromete tan seriamente la forma o funcionalidad corporal. Suelen encontrarse en menos del 4% de los individuos normales, por lo general son aisladas y pueden presentarse en familias, frecuentemente con patrón de herencia autosómico dominante. Se estima que

Dentro de las anomalías múltiples , pueden considerarse las llamadas asociaciones, complejos, secuencias y síndromes. Veamos:

• ASOCIACIÓN:

Se refiere a una combinación no al azar de diferentes anomalías. En esta, los componentes individuales suelen presentarse juntos con más frecuencia de lo esperado por simple azar. Con frecuencia las asociaciones de defectos congénitos suelen designarse con acrónimos formados por las letras iniciales de los hallazgos clínicos; por ejemplo, la asociación de VATER o VACTERRL se refiere a defectos Vertebrales, Anales, Traqueo-Esofágicos, Anomalías Radiales, e incluso daños Cardíacos o Renales.

• COMPLEJO:

Hace referencia a anomalías de diferentes estructuras, las cuales están en la misma región corporal durante el desarrollo embriológico. Algún evento externo afecta evidentemente todas las estructuras en forma simultánea, debido a la proximidad anatómica.

• SECUENCIA:

Es cuando una anomalía única da lugar a una cascada de eventos de cambios estructurales que aparentemente no están relacionados unos con otros. Por regla general, el defecto original suele ser una malformación. El ejemplo más claro es la secuencia de alteración del tubo neural, en la cual ocurre primariamente una falla en el cierre del tubo neural primitivo, permitiendo la formación de un meningocele, asociando como consecuencia hidrocefalia y diversos grados de alteraciones cerebrales, parálisis de los miembros inferiores, etc.

• SÍNDROME:

La palabra síndrome se aplica al conjunto de cosas que "suelen ir siempre juntas". Un síndrome dismórfico tiene un patrón específico de anomalías congénitas que se presentan siempre simultáneas en la misma forma en todos los afectados, conformando un cuadro clínico que es perfectamente reconocible y diferenciable de otros. La mayoría de los síndromes están conformados por una o dos anomalías mayores, con un número variable de anomalías menores. Ninguno de ellos es diagnóstico por separado, pero la constelación de signos si es típica y diagnóstica de cada síndrome.

En la gráfica No. 3 se presentan los ejemplos más frecuentes de anomalías observadas en los seres humanos.

GRAFICA No. 3

CLASIFICACION ANOMALIAS

MAYORES MENORES

•ANENCEFALIA •LABIO-PALADAR HENDIDO •CARDIOPATIA •ESTENOSIS PILORICA •MIELOMENINGOCELE •HIDROCEFALIA •LUXACION DE CADERA •PIE ZAMBO EQUINOVARO

•FRENTE PROMINENTE •DEPRESIONES DEL PALADAR •PEZON SUPERNUMERARIO •HERNIA UMBILICAL •ARTERIA UMBILICAL UNICA •HIDROCELE - HIPOSPADIAS •ESTENOSIS ANAL •NEVUS •REMOLINO MULTIPLE •SINDACTILIA

• CAUSAS DE LAS MALFORMACIONES CONGENITAS

Tabla 1. Posibles causas de malformaciones congénitas y sus frecuencias en humanos.^1 Supuesta causa Porcentaje Total Genética Enfermedad genética autosómica (monogénica) 15- Citogenética (anormalidades cromosómicas numéricas o estructurales)

5

Poligénica Multifactorial (interacción genes-ambiente)

Errores espontáneos en el desarrollo

Desconocida

Interacción sinergistica de teratógenos

65

Condiciones maternas: Diabetes, deficiencia nutricional, medicamentos y sustancias adictivas

4

Infecciones maternas: rubéola, toxoplasmosis, varicela 3 Problemas mecánicos: (deformación), constricción del cordón

1-

Químicos, medicamentos, radiaciones, hipertermia Menos de 1

Ambiental

Exposición pre-concepción: Excluyendo mutagenos y agentes infecciosos

0

(^1) Tomado de Saunders, Clinics in perinatology. Teratology. Sept. 1986. 13-

rubéola, citomegalovirus, herpes simple, Varicela-Zoster. Otras infecciones frecuentes son la sífilis y las causadas por micoplasmas. Dentro de los parásitos, se conoce muy bien la infección por toxoplasma.

2.- Agentes físicos:

Existe una amplia variedad de agentes físicos que son potencialmente teratogénicos. Dentro de los más importantes se incluyen la radiación ionizante (puede tener efectos teratogénicos, mutagénicos o carcinogénicos), factores mecánicos y el aumento excesivo de temperatura. Con respecto a las radiaciones bajas de energía como las ondas sonoras, microondas, unidades de video-juegos o ultrasonido, hasta el momento no se ha podido demostrar su efecto causal de malformaciones, por lo que no se consideran realmente teratogénicas^5.

3.- Medicamentos y agentes químicos:

Existe en los Estados Unidos una entidad reguladora del uso de los medicamentos, conocida como la FDA. Dicha entidad se dedica a recopilar toda la información posible sobre cada sustancia química empleada como medicamento y ella misma avala o prohíbe su uso en humanos. Según el riesgo de teratogenicidad de cada uno, la FDA les ha asignado una categoría denominada con las letras “A, B, C, D, o X”. La tabla No 2 muestra esta clasificación de los factores de riesgo:

Tabla 2 Clasificación de los medicamentos según teratogenicidad^2

Tipo A Los estudios de estos medicamentos indican un riesgo inocuo.

Tipo B Medicamentos inocuos en animales, pero sin estudios en humanos

Tipo C Efecto positivo en animales, pero sin estudio en humanos

Tipo D Asociado a defectos en humanos, pero el uso implica más beneficios que riesgos

Tipo X Estudios en humanos confirman que los riesgos de anomalías son mayores que los beneficios. Se contraindica definitivamente el uso del medicamento^3.

Desde el desastre de la thalidomida, toda la atención ha sido enfocada hacia el papel de los medicamentos y agentes químicos del ambiente a los cuales una

(^2) Tomado de Shepard. Catalog of teratogenic agents. (^3) Briggs, A reference guide to neonatal and risk: Drugs in pregnancy ans lactation.1996.

mujer embarazada puede estar expuesta. Algunos reportes sugieren que un número grande de mujeres embarazadas toman tres o cuatro medicamentos prescritos o no prescritos.

Muchos de los mecanismos patogénicos por los cuales algunos medicamentos y agentes ambientales producen defectos al nacer, hasta ahora comienzan a ser entendidos. Esos mecanismos posiblemente incluyen desorden en el crecimiento celular, control de muerte celular señalización celular y alteraciones en otros procesos morfogénicos básicos. Muchos de ellos pudieran actuar mediante la destrucción de tejidos o la muerte celular.

4.- Factores metabólicos y genéticos de las madres:

Las enfermedades maternas que alteran su metabolismo normal, pueden tener efectos directos en el feto, dado que se comportan como posibles alteradores del ambiente intrauterino fetal. De importancia en esta categoría tenemos la Diabetes Mellitus y la Fenilcetonuria^13.

Por otra parte, deben tenerse en cuenta los factores genéticos maternos que pudieran ser causales de alteraciones fetales. No profundizaremos mucho en este punto, pero sí consideramos importante recordar que actualmente se conoce un poco más sobre los genes del desarrollo, lo que ha dado alguna claridad a la etiología y patogenia de ciertas alteraciones congénitas.

• ¿Qué son los genes del desarrollo?

Se sabe por ejemplo que, en el desarrollo fetal humano existen tres genes o grupos de genes principales que controlan diversos aspectos básicos de la morfogénesis normal. Estos son: El HOX, el PAX y el Zinc-Fingers.

• Familia Homeobox (HOX ): Es una secuencia de 180 pares de bases conservadas, tiene cuatro clusters en humanos, codifica para los factores de transcripción del destino celular y el crecimiento axial e interviene en la correlación temporo-espacial.
• Familia Paired Box (PAX): Es una secuencia conservada que codifica para 130 aa y también para factores de transcripción. Se conocen 8 genes en humanos y se sabe por ejemplo que, el gen PAX3 es causal del síndrome de Waardenburg.
• Familia Zinc-Fingers : Son residuos de Cisteína con ion de Zinc. Los genes que codifican para las proteínas del complejo tienen papel regulatorio (genes

acción es bastante estrecho, como sucede por ejemplo con la Talidomida, que sólo es teratógena en el embrión si se usa entre los días 21 y 36 después de la concepción. Algo de esas fases especiales se aprecia en la gráfica no 4.

c) Finalmente es bueno considerar que algunos sistemas orgánicos, como el Sistema Nervioso Central o el ojo, mantienen su crecimiento y diferenciación durante casi toda la gestación e incluso, después del nacimiento; por consiguiente, los efectos del teratógeno pueden ocurrir en cualquier momento durante el embarazo o durante la lactancia.

GRAFICA No. 4^4

En la gráfica No. 5, se aprecian los sistemas más lábiles que otros y eso es otro aspecto a tenerse en cuenta para el estudio de la teratogenicidad.

GRAFICA No. 5^5

(^4) Tomada de: Bernal Jaime E. “Genética Clínica Simplificada”. 1995. Editorial PREGEN. (^5) Tomada de: Bernal Jaime E. “Genética Clínica Simplificada”. 1995. Editorial PREGEN.

2.- Bases genéticas que determinan la susceptibilidad a teratógenos

Que los seres humanos no reaccionamos todos igual a las mismas cosas, es algo que ya sabemos. En buena parte, las diferencias genéticas de cada uno son las que hacen que cada cual sea más o menos susceptible a la exposición a determinados agentes. Diversos estudios en animales han mostrado una marcada diferencia en la susceptibilidad al daño teratogénico entre las especies e incluso, entre los miembros de una misma especie incluyendo a los humanos. Esto ayuda a explicar porque ningún teratógeno humano conocido causa daño en el 100% de los embarazos expuestos. Aunque los estudios experimentales en animales son muy útiles para la comprensión de los mecanismos de teratogénesis, no todos los resultados de estos estudios pueden ser aplicados directamente a los humanos^13.

3.- Relación dosis-respuesta en los efectos teratogénicos

En las etapas iniciales de la teratología se pensó que el embrión y el feto estaban protegidos de cualquier exposición que ocurriera en las madres, debido a la presencia de una barrera feto-placentaria, pero hoy en día se sabe que muchas sustancias o agentes pasan relativamente fácil esta barrera. Se ha determinado que sólo los compuestos con pesos moleculares mayores de 1000, no cruzan la placenta^13. De manera que el efecto que la barrera placentaria pueda tener, determina una mayor o menor exposición fetal.

Por otra parte, la dosis recibida por la madre es un factor determinante. La evidencia indica que existe un límite, por debajo del cual no se produce efecto adverso alguno en el feto. Esto es lo que se llama la Hipótesis del Umbral. Por encima de esa dosis determinada como umbral, se comienzan a

VII. CONSIDERACIONES GENERALES SOBRE TERATOGENICIDAD

Son varios puntos a considerar cuando se habla de teratología, como la caracterización de un teratógeno, los postulados de koch y demás.

• Caracterización de un Teratógeno: I ndicadores del potencial

teratogénico Tabla 3.^6 Caracterización de un Teratógeno

Agente Medicamentos

Químicos Factores orgánicos Agentes físicos Agentes infecciosos

Periodos de susceptibilidad del embarazo Primer trimestre

Segundo trimestre Tercer trimestre

Otros factores que afectan la susceptilidad Dosificación

Interacción con otros agentes Susceptibilidad del hospedero

Efectos generales Alteración de la morfogénesis*

Alteración del sistema nervioso central* Infertilidad o pérdida fetal* Deficiencia en el crecimiento prenatal* Carcinogenicidad o mutagenicidad

Efectos específicos Síndrome reconocido

Otros rasgos característicos

Magnitud del riesgo Absoluto Relativo

Como se aprecia en la tabla No 3, algunos agentes están marcados con un asterisco, que significa un indicador de potencial teratógeno. Los agentes que muestren una o más de estas características (*) podrían ser considerados como probables teratógenos.

(^6) Tomado de Emery. A. Principles and practice of medical genetics. Third edition. Vol 1.

Madrid. Churchill Livingstone. 1996. 1579 pag.

• Postulados de Koch

Un agente teratogénico actúa durante el embarazo produciendo defectos físicos o funcionales en el feto. La mayoría de la literatura mundial ha aceptado que la definición de un agente teratogénico puede hacerse más específica usando una modificación del postulado de Koch de la siguiente manera :

Tabla 4 Postulados de Koch 7

Postulado de Koch Aplicación a la teratología :

1. Un microorganismo específico debe estar presente en cada caso.
2. Un cultivo puro de organismos debe producir una enfermedad similar en el animal experimental.
3. Deben recuperarse organismos del animal experimental y desarrollarse en un cultivo puro. 1. El agente debe estar presente durante los periodos críticos de desarrollo. 2. El agente debe producir defectos congénitos en un animal experimental. La proporción del defecto debe ser estadísticamente más alta en el grupo tratado, que en los animales de control que reciben el mismo procedimiento de fingimiento. 3. Obtener la prueba de que el agente en estado inalterado, actúa en el embrión directamente o indirectamente a través de la placenta.

Sorprendentemente, los agentes teratogénicos en el humano generalmente cumplen los tres criterios; tal es el caso del virus de la rubéola, la radiación y los andrógenos que masculinizan el feto femenino. Aunque este tercer criterio puede ser innecesario para muchos teratologistas, se cree que un conocimiento más completo de los mecanismos moleculares importantes, puede generar más conocimiento para prevenir malformaciones.

3. Criterios para la prueba de teratogenicidad humana: 8

Los siguientes criterios para prueba de teratogenicidad humana, son universalmente aceptados.

1. Probada exposición al agente en el momento crítico en desarrollo prenatal (reglas, registros físicos, fechas).

(^7) Tomado de Shepard: Catalog of teratogenic agents, 1995 (^8) Tomado se Shepard: Catalog of teratogenic agentes, 1995