Farmacología de los antipsicóticos y antidepresivos: fechas clave y características - Prof, Apuntes de Farmacología

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PSICOFARMACOLOGÍA

TEMA 1 – INTRODUCCIÓN. CONCEPTO DE LA ASIGNATURA.

HISTORIA

Toda sociedad ha utilizado alguna sustancia psicoactiva que ha estado permitida por la propia sociedad, y que ha sido incorporada a sus costumbres sociales.

Hablar de Psicofarmacología es como hablar de Kraepelin , que ha sido el primero en usar el término “farmacopsicología” en su libro “De la acción de algunas sustancias medicamentosas sobre la curación de ciertos fenómenos psíquicos elementales”, en 1883, siendo así considerado el padre de la Psicofarmacología. En 1892 escribe “Influencia ejercida de algunos procesos psíquicos simples por ciertos medicamentos”, por experiencia propia, y en 1899 escribe “Tratado”, donde aparece la primera clasificación de enfermedades mentales y la expresión Demencia Precoz.

Bleuler , discípulo de Kraepelin ha reelaborado su teoría y escribió “La demencia precoz o el grupo de las esquizofrenias” , atribuyendo de esta forma el nombre Esquizofrenia a la demencia precoz, que había sido indicada anteriormente por Kraepelin.

Otros autores son De Quincey, Moreau de Tour, o E. Baudelaire.

Fray Bernardino de Sahagún en 1499 trae de América la raíz del peyote.

Lewin sintetiza en 1888 la sustancia de la raíz del peyote, la analonina. Más tarde se sintetiza de esta raíz la mescalina (Prentinss y cols, 1895).

Hoffmann sintetiza en 1943 Dietilamida del Ácido Lisérgico (LSD).

J. Wagner Von Jauregg en 1927 utiliza la paludoterapia (provocar brotes de fiebre como en el paludismo) en personas con neurosífilis tabética para mejorarlas.

Klaesi (1922) emplea las curas de sueño en la agitación esquizofrénica mediante Somnifen, desapareciendo la fase maníaca.

Manfred Joashua Sakel (1935) provocaba shocks hipoglucémicos (inyectando insulina) para reducir los síntomas psicóticos. Cerletti y Bini (1938) usaban la electroterapia. Actualmente sólo se usa en psicosis y depresiones graves.

Egas Moniz (1936) empleó la leucotomía (lobotomía prefrontal) en personas con psicosis.

En 1949, Schlan sintetiza miorrelajantes en las afecciones traumatológicas.

• 1991-1993: Comercialización de otros ISRS como el Citalopram, antidepresivo y usado en fobias.
• 1995: Comercialización de la Olanzapina
  Tercer antipsicótico atípico.
• 2000: Estudios de los estabilizadores del estado de ánimo (antidepresivos)
  Gabapentina, Topiramato (también para jaquecas y cefaleas) y Oxcarbacepina. Sustancias específicas que no tienen efectos secundarios.

CONCEPTO

Un Psicofármaco o un Psicotropo es una sustancia química, natural o artificial, cuyo efecto esencial, o uno de sus efectos principales, se ejerce sobre el psiquismo.

TEMA 2 – FARMACOLOGÍA DE LA SINAPSIS

BIOQUÍMICA CEREBRAL

Células del Sistema Nervioso

Hay dos tipos de células en el sistema nervioso: las neuronas y las células gliales o glía. Las neuronas son los componentes fundamentales y básicos del SNC. Cumplen la función de recibir e integrar información, y de enviar señales a otros tipos de células excitables a través de contactos sinápticos (o sinapsis). El funcionamiento de dicho SNC, y en consecuencia, la conducta, depende de la comunicación que se establece entre los diferentes y complejos circuitos neuronales.

Características estructurales de las neuronas

Las neuronas contienen tres partes importantes:

• El cuerpo neuronal o Soma
  tiene forma estrellada y en su interior hay dos partes características: el citoplasma, que contiene mitocondria, aparato de Golgi…, las cuales producen los NT; y el núcleo, con sus genes.
• El axón
  que es una prolongación larga y ramificada, que termina en el botón sináptico, en el cual existe una serie de elementos importantes, las vesículas sinápticas, donde se almacenan los NT. 2 funciones importantes:

o Permitir la conducción del impulso nervioso (IN) del soma a los botones terminales. o Permitir el paso de NT desde su producción (soma) a los botones terminales.

• Las dendritas
  son prolongaciones muy ramificadas alrededor del soma. Su función es recibir los distintos estímulos sensoriales que llegan a la neurona.

Clasificación de las neuronas: morfología

De acuerdo con su morfología, hay tres tipos de neuronas: multipolares, bipolares y unipolares.

• El potencial de acción :

o Es una onda (descarga eléctrica) que viaja a lo largo de la membrana. o Se utilizan para llevar información a los tejidos. o Se pueden generar por diversos tipos de células, pero las más activas son las del SN. o Funcionamiento:  Llega el estímulo y se produce el Potencial de Acción. Tiene 3 fases:

• Despolarización
• Repolarización
• Hiperpolarización

El IN provoca la fase de Despolarización :

Los canales de Na+ se abren, permiten el paso del exterior al interior de iones de Na+. Los canales de K+ se abren y los iones de K+ salen al exterior desde el interior. Esto provoca que el espacio extracelular se negativice y que el interior se positivice. La diferencia de potencial se va a +50 mV. Entonces los canales de Na+ se hacen refractarios y deja de entrar Na+ al interior. Lo que provoca una caída del potencial. Al comenzar la caída, comienza la siguiente fase.

Fase de Repolarización :

El K+ sigue saliendo al exterior y por eso, la célula vuelve a su valor de reposo. Ya en el momento final los canales de K+ se cierran y los canales de Na+ se reactivan. Esto lleva a alcanzar una diferencia de potencial de -90 mV. Es cuando se inicia la última fase. Fase de Hiperpolarización:

El excedente de K+ extracelular se difunde y la diferencia de potencial alcanza los -60 y - Mv (potencial de reposo). Después se iniciaría otro potencial de acción.

Al avanzar el IN se va despolarizando la membrana.

SINAPSIS

La sinapsis es el proceso esencial en la comunicación entre dos neuronas, una pre-sináptica y otra pos-sináptica, constituyendo el lenguaje básico del sistema nervioso. Es imprescindible la conducción previa del impulso nervioso en la neurona pre-sináptica y, particularmente, en los denominados botones sinápticos. Gracias al mecanismo de la sinapsis, las neuronas se activan, se inhiben o sufren modulaciones de sus acciones. En la sinapsis hay tres elementos importantes: el botón o axón terminal, el espacio sináptico y el botón dendrítico.

 Autoreceptores: tienen un carácter de especificidad (para cada NT).  Heteroceptores: no son específicos. o Postsinápticos, el acoplamiento de los NT a los receptores pos-sinápticos provoca cambios en la polaridad de la segunda membrana pos-sináptica, generando o desencadenando un potencial de acción. Según su función pueden ser: ionotrópicos (de acción rápida y corta como el GABA) y metabotrópicos (de acción lenta y duradera como los receptores adrenérgicos, específicos de las catecolaminas).

• 3ª: inactivación de la sustancia neuroactiva. El sistema nervioso dispone de varios mecanismos que son encargados de eliminar el neurotransmisor una vez que ha cumplido su misión. Existen dos mecanismos: el mecanismo mecánico, es decir, la recaptación del neurotransmisor, y el mecanismo enzimático, que está formado preferentemente por tres sistemas enzimáticos que inactivan los NT: o MAO (monoaminoxidasa): degrada aminas biógenas. o COMT (catecol-oxi-metil-transferasa): degrada aminas biógenas. o chAT (acetil-colin-esterasa): es una enzima específica para la degradación de la acetilcolina.
• 4ª: Síntesis y almacenamiento.

NEUROTRANSMISORES

Para que una sustancia se considere un NT, ha de cumplir los criterios de Dale:

1. Que la sustancia esté presente en el terminal nervioso (botón sináptico) y que sea sintetizado en la propia neurona.
2. Que la sustancia sea liberada en el terminal nervioso bajo el efecto de la despolarización.
3. Que los efectos de un NT puedan ser copiados experimentalmente en laboratorio o con sustancias exógenas.
4. Que la sustancia pueda ser bloqueada por inhibidores sinápticos, es decir, por antagonistas.

En función de su mecanismo de acción podemos distinguir tres tipos de moléculas neurotransmisoras:

• NT : producen potenciales pos-sinápticos excitadores e inhibidores.
• Neuromoduladores : no generan potenciales de acción y modifican la capacidad de respuesta de los NT.
• Neurorreguladores: son sustancias originadas en células distintas a las neuronas e influyen en la excitabilidad de las células nerviosas.

Las sustancias neuroactivas más representativas son el acetilcolina, las aminas biógenas, los aminoácidos transmisores y los neuropéptidos.

Acetilcolina

 Primera sustancia neuroactiva identificada.  Actúa como NT y neuromodulador  Se encuentra en el SNC y en el SNP  Sus precursores son el acetato y la colina  Se sintetiza en el núcleo basal de Meynert  Puede actuar como NT excitador o inhibidor  Su sistema enzimático es el acetil-colin-esterasa (chAT) y sus receptores pos-sinápticos son los muscarínicos y los nicotínicos.

La acetilcolina tiene como funciones: intervenir en la regulación de distintas funciones cognitivas, sobre todo en la memoria; y es un NT clave en la regulación de los niveles de vigilancia y en el funcionamiento de grandes áreas de asociación.

Aminas biógenas

Las aminas biógenas son las catecolaminas y las indolaminas.

 Las catecolaminas son: la dopamina, la noradrenalina (norepinefrina) y la adrenalina (epinefrina). o La dopamina se sintetiza en el área tegmental y en la sustancia negra, y produce potenciales pos-sinápticos excitatorios e inhibitorios. Interviene en movimiento, atención, aprendizaje, estados afectivos y de activación cerebral, en expresiones psicóticas. Los receptores dopaminérgicos son el D1 (pos-sináptico; tiene efecto antipsicótico selectivo), el D2 (pos-sináptico; clorpromacina), el D3, el D (clozapina; antipsicótico de segunda generación) y D5. Sus sustancias agonistas, es decir, las sustancias que favorecen la captación pos-sináptica y que bloquean la recaptación pre-sináptica, son las anfetaminas, la cocaína y el metilfenidato. o La regulación de las catecolaminas se hace a través del MAO (monoaminooxidasa).

 Las indolaminas (serotonina, 5-HT) se sintetizan a partir del aminoácido Triptófano. Los cuerpos neuronales se sitúan en los núcleos de Rafe (en el tronco encefálico). Las funciones de las indolaminas están relacionadas con los estados afectivos y de activación cerebral, con la regulación de la vigilancia, con el nivel de activación, con el estado de ánimo, con el proceso de activación del sueño, con el proceso atencional, con el control del dolor y con el control de la ingesta de alimentos. Los receptores serotoninérgicos son nueve, pero los más importantes son el 5-HT1, que está implicado en la alteración de los estados de ánimo, y el 5-HT2, que interviene en el control del dolor (hasta el 5-HT9).

Aminoácidos transmisores

Los aminoácidos transmisores son el glutamato (que es excitatorio), el GABA (que es el más potente inhibidor) y la glicina (que es inhibitorio).

o El glutamato produce potenciales pos-sinápticos y produce un efecto excitatorio. Tiene cuatro receptores: tres ionotrópicos (NMDA, AMPA, receptor cainato) y 1 metabotrópico. El alcohol es un antagonista de los NMDA. o El GABA es un NT inhibitorio, que está distribuido por todo el SNC, sobre todo en el sistema límbico. Posee dos receptores: GABA a (ionotrópicos – donde hacen efecto las benzodiacepinas) y GABA b (metabotrópico – receptor pos-sináptico).

Neuropéptidos

 Son muy numerosos en el SNC.  Se conocen unos 50 tipos distintos.  Suelen contener entre 1 y 40 aminoácidos.  Pueden actuar como NT o como neuromoduladores.  Se pueden clasificar en cuatro grupos: péptidos, que son factores de liberación hipotalámicos (TRH, CRF, somatostatina); péptidos liberados desde la hipófisis (ACTH, vasopresina, oxitocina, etc.); péptidos del sistema digestivo; y el grupo ecléctico (están aquí los que no se encajan en los otros grupos – endorfinas, encefalinas, opiáceos endógenos, etc.).  Tienen como funciones regular la ingesta de comida y de bebida, regular el comportamiento sexual, intervenir en los procesos de aprendizaje y memoria y participar en el control del dolor.

(No lo pregunta): Vía Ventajas Desventajas Ejemplos

Oral Fácil, segura, conveniente

Absorción limitada. Posibilidad de inactivación hepática.

Analgésicos, sedantes,…

Sublingual Inicio rápido del efecto. No inactivación hepática.

El fármaco debe absorberse en la mucosa oral.

Nitroglicerina, ansiolíticos,…

Rectal Opción de la vía oral. Efectos locales en la mucosa rectal.

Absorción pobre. Riesgo de irritación.

Laxantes, supositorios,…

Inhalación Inicio rápido. Respiratorio. Gran absorción.

Riesgo de irritación. Problemas de dosificación.

Anestésicos generales,…

Inyección, Subcutáneo, Intravenoso,…

Inicio rápido por administración en órganos diana.

Riesto de infección. Dolor. Imposibilidad de recuperar la droga.

Insulina, drogas, antibióticos, narcóticos, anticancerígenos. Tópica Efectos locales sobre la piel.

Sólo eficaz en capas superficiales.

Cremas,…

Distribución

Es un proceso farmacocinético por el cual se produce el transporte del fármaco desde su lugar de absorción hasta el órgano diana.

Factores que influyen en la distribución:

• Flujo sanguíneo: cantidad de flujo sanguíneo que tienen el órgano. Los órganos con menor aporte sanguíneo concentran menor cantidad de fármacos, por ejemplo, el tejido óseo y el tejido graso, que están poco vascularizados.
• Liposolubilidad: a mayor liposolubilidad del fármaco mayor velocidad de distribución por los tejidos.
• Barrera hematoencefálica: es más difícil el paso de fármacos por la barrera hematoencefálica que por el resto de los vasos sanguíneos.
• Barrera placentaria: hay que tener en atención la liposolubilidad de la barrera placentaria y el flujo sanguíneo placentario.
• Unión a proteínas plasmáticas (transportadores): Los fármacos en el torrente sanguíneo pueden estar: o En fracción libre: aquella que no se conjuga con ninguna proteína. Es la única parte del fármaco que llega hasta al órgano diana. o Fracción unida a proteínas: Nunca llega al órgano diana. Las proteínas comunes son la albúmina, las lipoproteínas, glucoproteínas, α, β.
  Modelos compartimentales:

El modelo monocompartimental tiene una distribución homogénea y rápida y presenta un único compartimento central, que está formado por la circulación sistémica: cerebro, hígado, corazón, etc., que están muy vascularizados. La eliminación del fármaco a través de este modelo es constante y rápida.

En el modelo bicompartimental, del compartimento central pasa al periférico. Este modelo está formado por tejidos menos vascularizados (tejido adiposo) y por reservatorios titulares. Son ejemplo de fármacos de este modelo las benzodiacepinas.

Metabolismo y biotransformación

La biotransformación es un proceso orgánico por el cual se modifica la estructura química del fármaco introducido en el interior del organismo. Tiene lugar en el hígado, riñón, intestino, cerebro, etc. El citocromo P-450 es el mayor sistema enzimático hepático que se utiliza en la eliminación de los fármacos. Hay seis factores fisiológicos que pueden modificar la biotransformación:

• Fisiológicos: edad, sexo, raza, genética, peso… Respecto a la edad, el sistema enzimático de biotransformación está ausente en el feto y aparece en el recién nacido a las ocho semanas. Los sistemas enzimáticos en ancianos están afectados fisiológicamente, además de otras afecciones, por lo que hay que reducir a la mitad la dosis. Las dietas carentes de calcio, potasio, ácido ascórbico y proteínas pueden inhibir el sistema de producción de determinadas enzimas. Las mujeres son más sensibles a la acción de los fármacos que los varones. Las hormonas sexuales masculinas (andrógenos) son inductoras de la síntesis proteica. Durante la gestación aumenta la vulnerabilidad a los fármacos, ya que la progesterona inhibe los procesos de conjugación, o sea, los factores de biotransformación. El factor genético se refiere a que si no se sintetiza un enzima específico puede haber problemas en el metabolismo.
• Patológicos: estrés, factores endocrinos, insuficiencia renal, cardiopatías…
• Farmacológicos: dosis, vías de administración, posología, tolerancia, taquifilaxia, tolerancia…
• Ambientales: condiciones meterológicas, fenómenos de toxicidad de grupo…
• Otros factores: o errores de medicación y cooperación del paciente o el efecto placebo:  puro o inactivo: dar una sustancia inocua.  impuro: dar una sustancia para otra cosa.  efecto nocebo: reacciones dañinas, desagradables e indeseables que manifiesta un sujeto al administrarle una droga farmacológicamente inerte. o los horarios de administración o la tolerancia o factores patológicos

Eliminación

La eliminación de los fármacos se puede hacer mediante cuatro formas: eliminación renal (el estado del sistema renal influye), eliminación biliar, eliminación salivar (menos importante) y eliminación por la glándula mamaria (es importante por la posible transferencia de los fármacos al lactante).

Consecuencias

Alteraciones en el comportamiento, en la percepción, en el juicio y en las emociones.

Factores que influyen

• Características personales o la experiencia anterior del sujeto.
• Naturaleza de su medio socio-cultural. Ej: situaciones marginales.
• Caraterísticas farmacodinámicas de la droga: o Cantidad usada o Frecuencia de uso o Vía de administración

Tipos de dependencia

• Física: estado de adaptación que se manifiesta por la aparición de intensos trastornos físicos cuando se interrumpe la administración. Se conoce como SÍNDROME DE ABSTINENCIA. El alcohol, barbitúricos y los opiáceos (heroína) producen dependencia física.
• Psíquica: situación en la que existe un impulso psíquico que requiere la administración regular o continua para producir placer o evitar malestar. La cocaína y las anfetaminas producen dependencia psíquica pero no física.

Clasificación de sustancias

Niveles de adicción

TOLERANCIA

Se produce cuando, como resultado de su administración (o autoadministración) el sujeto presenta menor sensibilidad a ella, por lo que se necesitan dosis más altas para producir los mismos efectos.

Clasificación

Según el individuo y el tipo de droga, la tolerancia puede ser:

Tolerancia Cruzada

Tolerancia a otros fármacos que se desarrolla después de la exposición a un solo agente, suele ir acompañada de adicción a una sustancia (con la misma farmacocinética en cuanto a efectos)
alcohol, drogas, tabaco. Ej: alcohol (depresor) y barbitúricos (depresor).

Tolerancia Farmacocinética o metabólica

Ocurre por inducción enzimática, las drogas que desarrollan tolerancia incrementan la biotransformación, perdiendo sus efectos y eliminándose del organismo muy rápidamente. De esta forma, no hay suficiente concentración del fármaco y se aumentan las dosis.

Tolerancia Farmacodinámica

Ocurren cambios adaptativos de las células afectadas por acción de una droga determinada. Las células se adaptan a la acción de una droga determinada no respondiendo con la misma intensidad a la acción de la droga. La neuroadaptación a los opiáceos o al alcohol es un ejemplo de este tipo.

FASES DE DESARROLLO DE LOS FÁRMACOS (No lo pregunta)

TEMA 5 – CLASIFICACIÓN DE LOS PSICOFÁRMACOS

De acuerdo con la OMS, la clasificación de los psicofármacos se puede basar en los posibles usos clínicos de cada producto. El sistema de clasificación y nomenclatura aquí empleado es el siguiente: antipsicóticos, ansiolíticos, hipnóticos, antidepresivos, estimulantes, y otros psicótropos. También hay otras clasificaciones disponibles, como la siguiente: antipsicóticos, medicamentos para desórdenes afectivos (desórdenes depresivos y desórdenes bipolares), sedantes y ansiolíticos, psicoestimulantes e hipnóticos.

Ansiolíticos o tranquilizantes menores

• Benzodiacepinas
• Alplazolam
• Bromazempan
• Clobazan
• Clonazepan
• Diazepan
• Lorazepan
• Clorazepato Dipotásico

Hipnóticos

Neurolépticos o Antipsicóticos

• Butirofenonas o Bromperidol o Haloperidol o Pimazida
• Fenotiazinas o Clorpromazina (efectos secundarios, pero buenos efectos farmacológicos) o Levomepromazina o Trifluorperazina o Tioridazina o Pipotiazina
• Antipsicóticos de última generación o Aripiprazol

Antidepresivos (junto con los ansiolíticos, los que más se usan)

• Tricíclicos o Imipramina o Desimipramina o Clomipramina o Amitriptilina o Amoxapina
• Inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS) o Sertralina o Paroxetina o Fluoxetina

• Inhibidores de la mono-amino-oxidada (IMAO) o Moclofemida o Tranillipromida
• Sales de litio
• Tratamiento para la insuficiencia cerebral vascular o Flunarizina o Cinarizina o Stugeron o Nimodipina
• Reactivadores neuronales o L-Acetilcarnitina o Tacrina o Procaina o Piracetan
• Antioxidantes o Provitamina A