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N06A. antidepresivos
Se acepta en general que la depresión está relacionada con la reducción de la trasmisión del impulso nervioso en zonas específicas del SNC, reducción motivada por un déficit de neurotransmisores en la sinapsis.
Pero, sin abandonar esta hipótesis fundamental, se ha discutido e investigado mucho si el neurotransmisor deficitario es la serotonina o la noradrenalina. Hasta el momento no hay una teoría coherente que relacione cuadros clínicos específicos de depresión con un tipo determinado de mediador químico del impulso nervioso.
El desarrollo de medicamentos específicos para un tipo de neurotransmisor (ejemplo: los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina) no han clarificado el problema ya que, como veremos más adelante, no hay diferencia significativa en los resultados respecto a los antidepresivos no específicos o a los que actúan preferentemente sobre otro tipo de neurotrasmisor.
Es probable que la depresión sea una manifestación común de distintas alteraciones neurobioquímicas donde subyace un déficit de uno u otro neurotrasmisor, de una combinación de ellos, y muy posiblemente de otros factores no identificados.
tipos de antidepresivos
Todos los antidepresivos actúan aumentando la concentración de aminas neurotrasmisoras en la sinapsis.
Una vez producido el impulso nervioso, el 95% de aminas liberadas son vueltas a recaptar por la neurona presináptica en preparación del siguiente impulso. El 5% no recaptado es destruido por el enzima mono-amino-oxidasa (MAO). Las pérdidas de neurotrasmisores son repuestas a partir de precursores metabólicos.
Hay por consiguiente tres posibilidades de aumentar la concentración sináptica de mediadores de la trasmisión:
1.- Inhibir su recaptación por la neurona presináptica. Este es el mecanismo de acción de los antidepresivos tricíclicos y afines , que son el tratamiento de elección en la actualidad.
2.- Impedir su destrucción por la MAO. Los inhibidores de la mono-amina-oxidasa (MAO) se usan sobre todo en casos resistentes a los medicamentos anteriores y en las denominadas depresiones atípicas.
3.- Administrar precursores de aminas neurotrasmisoras. Estos precursores deben ser capaces de atravesar la barrera hematorraquídea. Sólo se ha conseguido eficacia antidepresiva con precursores de serotonina. Se ha usado el L-triptófano y en España está disponible el 5-hidroxitriptofano.
El papel de los precursores de serotonina en el tratamiento de la depresión no está bien establecido. Se suelen considerar como fármacos a ensayar en cuadros refractarios, usualmente combinados con la medicación convencional.
N06A1A. Antidepresivos tricíclicos y afines
- Dado el gran número de antiinflamatorios comercializados y el alto ritmo de introducción de novedades, se ha convertido en habitual retirar o restringir el uso de los que destaquen por un perfil iatrogénico peor que el general del grupo. Los AINE tienen un índice de retiradas del mercado muy superior al de cualquier otro grupo terapéutico.
- Debido a la mayor prevalencia de úlcera duodenal en el grupo de edad que toma antirreumáticos, la prevalencia de los dos tipos de úlcera viene a ser del mismo orden (11-13%).
N06A3A. Antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).
Los medicamentos de este grupo se suelen subdividir en tricíclicos, heterocíclicos e inhibid o res específicos de la r e capt a ción de serotonina. Los antidepresivos tricíclicos son los fármacos clásicos del grupo. Se denominan así porque la molécula está formada por tres anillos carbonados. Posteriormente fueron apareciendo medicamentos a los que no es aplicable tal calificativo porque están constituidos por cuatro ciclos, dos, uno, o bien carecen de estructura cíclica. Se suelen denominar, con notoria impropiedad química, heterocíclicos o antidepresivos de s e gunda generación. Incluiremos aquí, a efectos de discusión, el alprazolam (ver grupo N05B1B), una benzodiazepina con efectos antidepresivos equivalentes a los de los fármacos clasificados propiamente como tales. Los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina son un grupo disgregado del anterior, que ha adquirido entidad propia por tener propiedades farmacológicas uniformes y por la aceptación entre los prescriptores. La clasificación es bastante artificial, y no sólo por el hecho de mezclar criterios de estructura química y de acción farmacológica. El grupo es más homogéneo de lo que la subdivisión anterior pudiera dar a entender. Todos los medicamentos actúan por inhibición de la recaptación de neurotrasmisores. Bloquean la recaptación de noradrenalina, serotonina o más raramente dopamina. La inhibición puede ser general o selectiva hacia un determinado tipo de neurotrasmisor. Las diferencias en selectividad hacia los trasmisores no se traducen en diferencias de eficacia terapéutica. Todos los fármacos del grupo tienen aproximadamente la misma eficacia y el mismo tiempo de latencia antes de manifestarse la acción. Hay enfermos que responden mejor a unos que a otros, pero hasta el momento no se han podido correlacionar subtipos de depresión con tratamientos específicos. La metodología de tratamiento es ensayar sucesivamente medicamentos hasta obtener resultados satisfactorios. En cambio hay diferencias en el perfil de efectos secundarios, y este es el principal criterio de selección. Es importante tener en cuenta que sólo una parte de los efectos indeseables de los antidepresivos tricíclicos están relacionados con la inhibición de la recaptación de neurotrasmisores. Hay también efectos que se deben al bloqueo de receptores de otros tipos de mediadores bioquímicos (acetilcolina, histamina, etc.), y estos efectos son perfectamente separables de la acción farmacológica principal. En el cuadro I se desarrolla este concepto.
cuadro i. principales efectos secundarios de los antidepres i vos triciclicos y af i nes relacionados con la accion antidepresiva
Por inhibición de la recaptación de noradrenalina
- Taquicardia
- Temblor
- Ansiedad/agitación
Por inhibición de la recaptación de serotonina
extrapiramidales o disquinesia tardía. Maprotilina ++ ++ Raramente convulsiones o erupciones cutáneas. Peligrosa en sobredosis. Mianserina Mirtazapina
F 0 2 D F 0 2 D
Discrasias sanguíneas (raramente neutropenia). Relativamente seguras en sobredosis. Trazodona Nefazodona
+++/+ F 02 D Priapismo muy raro (en especial, con nefazodona). Relativamente seguras en sobredosis. Venlafaxina + + Náuseas. Puede producir hipertensión. Relativamente segura en sobredosis. Viloxazina Reboxetina
- Náuseas, vómitos y molestias gastrointestinales frecuentes. Relativamente seguras en sobredosis. INHIBIDORES S E LECTIVOS DE RECAPTACION DE SEROTONINA (ISRS) Citalopram Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Venlafaxina
F 0 2 D F 0 2 D F 0 2 D F 0 2 D F 0 2 D
F 0 2 D F 0 2 D F 0 2 D F 0 2 D F 0 2 D
Frecuentemente nauseas, cefaleas o insomnio. Relativamente seguros en sobredosis.
Como puede comprobarse del cuadro II, los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina apenas tienen otros efectos adversos que las náuseas inherentes a su mecanismo de acción. Son también relativamente seguros en casos de sobredosificación. Esta es la razón de su actual popularidad.
Sin embargo los antidepresivos tradicionales siguen siendo una alternativa válida y los efectos secundarios no son en general insoportables. La sedación es un efecto secundario relativo: en enfermos excitados o con insomnio puede ser interesante elegir un medicamento de alto poder sedante, mientras que en inhibidos o retraídos conviene que la medicación tenga la mínima acción depresora central posible.
La acción anticolinérgica es siempre indeseable, pero hay grandes diferencias de susceptibilidad individual y es frecuente el acostumbramiento al continuar el tratamiento. La hipotensión ortostática puede ser un problema importante en ancianos y deben evitarse en lo posible los medicamentos que la produzcan.
tratamientos alternativos
Con cualquiera de los medicamentos citados, hay que esperar entre un 9% y un 40% de respuesta inadecuada. Antes de dictaminar un fracaso terapéutico es importante repasar las causas corregibles de respuesta insatisfactoria, especialmente:
Tiempo desde comienzo del tratamiento. Casi todos los antidepresivos tardan de 2 a 3 semanas en hacer efecto.
Cumplimiento de las instrucciones sobre medicación por parte del enfermo o sus familiares. Si no toma el medicamento por razones psicológicas, culturales, etc., será poco útil cambiar. Si las razones de no cumplimiento son los efectos secundarios, el cambio de medicamento puede solucionar el problema.
Dosificación adecuada. Existe una gran variabilidad en la respuesta a cada antidepresivo. Los niveles sanguíneos a una dosis determinada pueden variar hasta por un factor de 30. Parece claro que los niveles sanguíneos se correlacionan con el efecto, pero no se han podido aún establecer reglas aplicables a la práctica clínica corriente. En general debe recurrirse al ajuste individual tomando como criterios limitativos la aparición de la respuesta o de efectos secundarios intolerables. Las dosis deben elevarse escalonadamente, esperando una o dos semanas antes de evaluar el efecto de cada nivel de dosificación.
El diagnóstico es correcto. Hay subtipos de depresión que responden mal a los antidepresivos tricíclicos y requieren otra medicación. Tal es el caso de la depresión atípica (es mejor usar IMAO) o las depresiones psicóticas (usar una combinación antidepresivo/antipsicótico, o ensayar la amoxapina). Una vez establecido que la medicación es ineficaz, hay que ensayar un tratamiento alternativo. No parece existir ningún criterio específico sobre este aspecto. Hay quien recomienda pasar a un antidepresivo heterocíclico si se estaba usando un tricíclico, y viceversa, pero dada la variabilidad de propiedades dentro de ambos grupos, posiblemente sea igual de eficaz seguir el criterio de menor incidencia de efectos adversos.
Si se estima que existe una falta general de respuesta a este grupo terapéutico pueden ensayarse IMAO o 5-hidroxitriptofano. Un medicamento potencialmente útil en casos refractarios es la carbamaz e pina (ver grupo N03A1A).
Otra alternativa son los tratamientos combinados. No se aconseja asociar dos tricíclicos (o tricíclico + heterocíclico) en caso de falta de respuesta a uno solo. Añadir un IMAO a un tratamiento con tricíclicos (procurar no invertir el orden) estuvo en tiempos contraindicado, pero hoy se acepta que es una combinación manejable y que puede resolver cuadros resistentes a terapia monofármaco. Es un tratamiento que debería reservarse a unidades especializadas, por el potencial de interacciones.
Existe bastante evidencia de que la adición de litio (manteniendo niveles plasmáticos de 0,5-0,8 mmol/l) puede mejorar en unas tres semanas al 50-60% de los pacientes que no responden a antidepresivos tricíclicos y afines. Otra posibilidad algo más controvertida es añadir al tricíclico una dosis diaria de 20-40 mcg de liotironina (ver grupo H03A1A). También se usa a veces la busp i rona
tratamientos de mantenimiento y profilacticos
Una vez resuelto el episodio agudo, el tratamiento se mantiene durante seis meses (algunas veces se prolonga hasta un año). Se suele recomendar usar la misma dosis que resolvió la fase aguda, pero muchos clínicos la reducen. Transcurrido el período de mantenimiento, el tratamiento se suspende reduciendo la dosis progresivamente en una semana.
En casos recurrentes, debe considerarse un régimen profiláctico. Hay todavía muchas incertidumbres en la profilaxis de la depresión. No se sabe si unos medicamentos son más eficaces que otros, la dosis óptima o la duración adecuada. Por el momento son aplicables las siguientes reglas:
con los antidepresivos. Sólo hay que tener cuidado en la selección del antidepresivo en pacientes bajo tratamiento con derivados de la guanetidina o con clonidina. Obesidad ISRS Trazodona
La mayor parte de los antidepresivos pueden producir aumento de peso. Cuando esto es un problema, los de menor incidencia son los de la columna precedente. Tratamiento de enuresis nocturna
Tricíclicos Es el más experimentado es la imipramina , aunque otros tricíclicos pueden ser eficaces, como es el caso de amitriptilina, clomipramina, viloxazina y desipramina, pero no la mianserina. Su eficacia es equiprable a la de la desmopresina, pero producen más efectos adversos que ésta. La respuesta terapéutica finaliza con el tratamiento y a largo plazo no se conoce bien cómo evoluciona. Evitar el tratamiento en menores de 6 años.
SUPRESIÓN DEL TRATAMIENTO CON ANTIDEPRESIVOS
La supresión radical del tratamiento con fármacos antidepresivos puede conducir a la apar i ción de una serie de efectos adversos potencialmente graves. Este fenómeno, que ya tiene i m portantes implicaciones en el tratamiento de la depresión, se ve realzado por el hecho de la creciente prescripción de antidepresivos para cuadros no depresivos (trastornos obsesivo-compulsivos, crisis de angustia - ataques de pánico-, etc).
La incidencia de este tipo de efectos varía notablemente, aunque son más comunes e intensos tras períodos prolongados de tratamiento. Como ejemplo de esto, un estudio doblemente ciego ha encontrado que dos semanas después de suspender un tratamiento de 12 semanas con paroxetina, se produjeros eventos adversos (mayoritariamente leves o moderados) en el 35% de los pacientes, frente a un 14% en los controles.
Las reacciones de supresión no están relacionadas con un simple caso de recurrencia del cuadro depresivo, ya que comienzan habitualmente de forma brusca al cabo de pocos días tras la suspensión del tratamiento (o tras un cambio de dosificación), resolviéndose también en poco tiempo (entre un día y tres semanas). Por el contrario, la recaída en la depresión raramente se produce durante la primera semana tras el abandono del tratamiento, tendiendo a desarrollarse de forma gradual y a hacerse crónica.
Los síntomas de supresión varían notablemente según el tipo de antidepresivo utilizado. Sin embargo, existe una pléyade de síntomas comunes para todos los antidepresivos. Entre ellos pueden citarse alteraciones gastrointestinales (náuseas, dolor abdominal, diarrea), alteraciones del sueño (insomnio, pesadillas), distrés somático general (sudación, letargo, cefalea), así como alteraciones afectivas (bajo estado de ánimo, ansiedad, irritabilidad).
Con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) los síntomas más comunes es el vértigo y la fotofobia, así como diversas formas de parestesia (a veces experimentadas como sensación de descarga eléctrica).
Aunque estos síntomas pueden solaparse con manifestaciones de ansiedad y depresión, la mayoría de los síntomas de supresión son claramente diferenciables, entre otros motivos porque desaparecen rápidamente (un día) tras la reinstauración del tratamiento. Por el contrario, las recaídas depresivas responden más lentamente.
Aunque pudiera parecerlo, los síntomas de supresión brusca del tratamiento no implican la existencia de dependencia farmacológica, ya que esta última se caracteriza por la presencia de tolerancia, incapacidad para controlar el uso del medicamento y otras manifestaciones farmacológicas y psicológicas específicas que no se producen en los cuadros de supresión.
Las reacciones de supresión brusca de antidepresivos son importantes porque en algunos casos pueden conducir a cuadros severos que incluso puden cronificarse. Pero sobre todo, son importantes porque frecuentemente no son adecuadamente diagnosticadas y conducen a tratamientos inadecuados e incluso abiertamente contraproducentes.
La norma más común para suspender un tratamiento antidepresivo que haya durado más de ocho semanas consiste en ir reduciendo la dosis a lo largo de un período no inferior a un mes. En cualquier caso, es especialmente importante informar a los pacientes acerca de esta cuestión.
N06A2A. Inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO)
Los IMAO se introdujeron en terapéutica al mismo tiempo que los antidepresivos tricíclicos clásicos, pero el potencial de interacciones con otros medicamentos y con alimentos ricos en tiramina los ha relegado al papel de medicamentos que se usan en los casos en que los antidepresivos tricíclicos y afines no estén indicados o no sean eficaces.
La eficacia general de los IMAO es comparable a la de los antidepresivos tricíclicos, pero hay subgrupos de pacientes que suelen responder mejor a ellos, como son la llamada “depresión atípica” o la acompañada de ansiedad intensa o fobias.
La mono-amino-oxidasa es un enzima ampliamente distribuida en el organismo. En la actualidad se acepta que hay al menos dos variantes (isoenzimas) de la MAO que se designan como MAO-A y MAO-B. Se diferencian en la distribución en el organismo y en el sustrato que catalizan (la MAO-A es selectiva hacia la noradrenalina y la serotonina, entre otros) pero las diferencias son muy relativas. La mayoría de los órganos tienen mezcla de las dos isoenzimas (en proporciones diferentes) y las dos pueden catalizar el metabolismo de las mismas aminas biógenas (unas quince): la selectividad se pierde al aumentar la concentración del sustrato.
Los IMAO tradicionales son inhibidores inespecíficos e irreversibles de la MAO, que mantienen el efecto hasta que vuelve a generarse el enzima (unas dos semanas). Más recientemente se han desarrollado inhibidores selectivos y reversibles, de forma que ahora nos encontramos en el mercado con los siguientes tipos de medicamentos:
- (^) No selectivos e irreversibles (IMAOS clásicos): Tranilcipromina
- Inhibidores reversibles de MAO-A: Moclobemida
- Inhibidores irreversibles de la MAO-B: Selegilina
El único IMAO clásico que permanece en el mercado es la tranilcipromina. No es precisamente el más deseable: tiene un incidencia bastante alta de crisis hipertensivas y una acción estimulante de tipo anfetamínico que puede inducir al abuso.
La moclobemida es un inhibidor específico y reversible de la MAO-A. Por consideraciones teóricas y experimentales, el hecho de ser reversible (no la especificidad) hace que sean menos probables las reacciones adversas por interferencia con alimentos y medicamentos, pero de momento no se puede asegurar que esté libre de ellas. La
El principal inconveniente del litio es que el margen terapéutico es muy estrecho. Tiene una importante panoplia de efectos adversos que dependen de los niveles plasmáticos del ión. La dosificación se establece controlando niveles plasmáticos y hay que estar siempre alerta ante posibles interacciones medicamentosas que puedan modificar los parámetros farmacocinéticos (diuréticos, antiinflamatorios, etc.). Es prudente reservar el tratamiento a unidades especializadas. Las alternativas al litio son poco satisfactorias. La carbamazepina (ver grupo N03A1A) tiene acción estabilizante del humor, pero parece perderla en tratamientos continuados. El valpro a to s ó dico puede ser efectivo en episodios agudos de manía.
N03. antiepilePticos
Los medicamentos incluidos en este apartado actúan reduciendo el ritmo acelerado de descarga neuronal inductor de las convulsiones, pero no afectan a la etiología. Tradicionalmente el grupo se ha basado más en la experiencia clínica que en el conocimiento farmacológico. Por ello se han dividido en antiepilépticos efectivos en ataques tón i cos-clónicos (gran mal) y los efectivos en ataques de ausencia (pequeño mal). Pero en la última década se ha avanzado mucho en el conocimiento de los fenómenos electrofisiológicos que intervienen en la transmisión del impulso neuronal y del mecanismo de acción de los anticonvulsivantes.
En el mecanismo de despolarización/repolarización de la neurona intervienen principalmente los iones sodio y cloruro , que atraviesan la membrana celular por canales específicos. La despolarización mediada por el ión calcio sólo parece ser importante en las estructuras talámicas donde se originan los cuadros generalizados.
La trasmisión del impulso nervioso a nivel sináptico está mediada por dos neurotrasmisores principales: el ácido glutámico , que actúa como excitador favoreciendo la despolarización de la neurona al abrir los canales iónicos de Na +, y el GABA que ejerce papel inhibidor al inducir la apertura de canales de Cl -^. Los anticonvulsivantes pueden actuar por tanto a dos niveles: inhibiendo la acción de ácido glutámico o favoreciendo la acción del GABA. Por otra parte el mecanismo de acción puede centrarse en la liberación del neurotrasmisor a nivel presináptico o en la acción sobre los canales iónicos a nivel potsináptico.
En la Tabla I clasificamos los medicamentos comercializados de acuerdo con estos criterios. Como puede verse, el único hueco farmacológico es que en estos momentos no hay fármacos que inhiban directamente la liberación presináptica de ácido glutámico. Todas las demás posibilidades están cubiertas por uno o varios medicamentos. El ácido valproico es una molécula con multiplicidad de acciones y por tanto difícil de clasificar.
Los criterios farmacológicos permiten hacer una clasificación más racional de los medicamentos, e incluso sacar algunas conclusiones prácticas importantes, pero como norma general van a tener poca influencia en la selección de la terapia apropiada, que sigue teniendo mucho de empírica y donde es importante la respuesta individual y los efectos adversos los
medicamentos. La Tabla III recoge las recomendaciones generales de tratamiento para los tipos principales de epilepsia.
inicio del tratamiento
Una cuestión en debate es la conveniencia de iniciar el tratamiento tras el primer ataque. Un porcentaje variable (las estimaciones van del 16 al 62%) de los pacientes que sufren un episodio convulsivo no vuelve a tener otro aunque no haya sido medicado. Por consiguiente, la norma general es esperar al segundo ataque antes de iniciar el tratamiento.
En adultos puede ser difícil aplicar esta regla por las repercusiones laborales, en la conducción de automóviles, etc. En cualquier caso la decisión de introducir una terapia antiepiléptica crónica sobre la base de un único episodio debe ser sopesada cuidadosamente teniendo en cuenta los factores de riesgo de recurrencia (electroencefalograma anormal, historia familiar de epilepsia, lesión neurológica previa, etc.).
Ensayos controlados han establecido que un 60% de los pacientes responden bien al primer fármaco ensayado y un 55% de los restantes terminan respondiendo a la monoterapia mediante cambio de medicación. Sólo un 10% de los pacientes obtienen mayor beneficio de una combinación de medicamentos que de un régimen monoterápico. Este concepto ha cambiado el enfoque del tratamiento antiepiléptico, que tradicionalmente se basaba en un régimen escalonado aditivo que desembocaba rápidamente en la politerapia. La idea prevalente en la actualidad es el cambio de medicación hasta encontrar el adecuado.
En cualquier caso, la clave del tratamiento antiepiléptico reside en buscar un equilibrio entre la eficacia y los efectos colaterales. La dosis debe ajustarse individualmente para cada paciente. Ayuda bastante un buen conocimiento de las características farmacocinéticas y en muchos casos es útil la determinación de niveles plasmáticos (ver tabla II).
En particular es importante tener en cuenta el tiempo que tarda cada medicamento en alca n zar niveles plasmáticos e s tables , porque un cierto número de fracasos de la terapia son atribuidos al abandono prematuro del fármaco por no obtener respuesta en un plazo corto.
tabla i. clasificacion de ANTIEPILÉPTICOS INHIBIDORES DE LA EXCITACIÓN Bloquean los canales de Na +. Los bloqueantes puros de sodio son efectivos en ataques parciales y secundariamente generalizado, y en cuadros generalizados tónico-clónicos, pero no lo son en cuadros de ausencia: en algunos casos (ca r bamazepina) pueden agravarlos. Carbamez a pina Muchos^ clínicos^ la^ consideran^ de^ primera^ elección^ en^ epilepsias^ parciales^ o secundariamente generalizadas. Fenitoína Fosfenitoína
Posiblemente el antiepiléptico más experimentado. La eficacia es semejante a la de carbamazepina pero el margen terapéutico es muy estrecho. Es importante controlar los niveles plasmáticos. La fo s fenitoína es un profármaco hidrosoluble de la fenitoína, cuyo objetivo terapéutico es sustituir las inyecciones IV de fenitoína, permitiendo una administración más rápida. Lamotrigina El mejor estudiado de los nuevos antiepilépticos, pero aun falta algo de experiencia. La eficacia parece semejante a los dos anteriores, la tolerancia general es mejor. Puede producir erupciones cutáneas que a veces obligan a suspender el tratamiento.
espectro anticonvulsivo más amplio.
Barbitúricos Fenobarbital Metilfen o barbit
al Primidona
El fenobarbital fue el primer antiepiléptico eficaz y sigue conservando su utilidad terapéutica. Tiene menos efectos secundarios no relacionados con el SNC que la mayoría de las alternativas, pero los efectos centrales (somnolencia e hiperkinesia en niños) lo han relegado a tratamiento de segunda línea. El metilfenobarbital se transforma en fenobarbital en el organismo, la primidona lo hace también parcialmente.
Benzodiazep i n
as Clobazam Clonazepam Diazepam Lorazepam
Teóricamente las benzodiazepinas tienen un espectro de acción anticonvulsivante muy amplio, pero en la práctica el diazepam y el lorazepam son activos únicamente por vía IV. El lorazepam tiene mayor duración de acción que el diazepam. El clonazepam mantiene la acción por vía oral, pero a la dosis necesaria para controlar ataques parciales y generalizados produce una incidencia alta de depresión central. El clobazam tiene menos tendencia a producir sedación. Se usa sólo en casos refractarios al tratamiento convencional. Inconvenientes generales de las benzodiazepinas son la pérdida de eficacia en tratamientos prolongados y que la suspensión induce la reactivación de los ataques.
Estimulan la liberación presináptica del GABA. Son medicamentos nuevos y por tanto comparten las características de estar poco experimentados (se han ensayado como terapia adicional en cuadros refractarios) y de tener en principio m e nos efectos adversos que los antiepilépticos cl á sicos.
Vigabatrina Producen acumulación de GABA por inhibición irreversible del enzima GABA- transaminasa. Eficaz en cuadros parciales y tónico-clónicos generalizados primaria o secundariamente. La incidencia de efectos adversos es baja, pero ocasionalmente puede causar trastornos psiquiátricos reversibles.
Gabapentina Desarrollado como agonista en receptores postsinápticos de GABA, pero ese no parece ser su mecanismo de acción, que permanece desconocido. Su adscripción a este grupo es provisional. Se usa por el momento en cuadros parciales o secundariamente generalizados resistentes al tratamiento convencional. La tolerancia parece bastante buena. La semivida plasmática es corta, necesitando tres administraciones diarias.
Tiagabina Inhibe de la captación del GABA por las neuronas y las célula de la glía, incrementando así la concentración del GABA en el espacio sináptico y con ello la capacidad neuroinhibitoria de este neurotransmisor. Presenta un perfil toxicológico relativamente benigno. Topiramato Ver comentario en la primera sección.
Acido Valproico Ver comentario en la primera sección.
tabla ii. caracteristicas farmacocineticas de los antiepilept i cos MEDICAMEN TO
Dosis terapé u t i cas usu a les. Intervalo de a* d ministr a ción
Tiempo hasta niveles consta n tes. Niveles ter a péut i cos
Necesidad de controlar niveles plasmát i cos
Primidona 250-1500 mg 8-12 h
2-3 días 6-15 mcg/ml
Poco importante. Se metaboliza parcialmente a fenobarbital pero el fármaco y otro metabolito son también activos.
Carbam a zepi
na
400-2000 mg 8 h
3-6 días 5-12 mcg/ml
Bastante útil para establecer la dosis óptima.
Clobazam 10-40 mg 8-12 h
5-7 días Como clonazepam.
Clonaz e pam 2-8 mg 8-12 h
4-6 días 0,05-0,07 mcg/ml
Utilidad desconocida. No parece que se haya establecido el rango terapéutico.
Etosux i mida 500-2000 mg 12-24 h
5-11 días 40-100 mcg/ml
Puede ayudar, pero es mejor basar la dosis en la respuesta clínica.
Felbamato 1800-4800 mg 8-12 h
1 día Utilidad desconocida.
Fenitoína 200-500 mg 12 h
7-8 días 5-20 mcg/ml
Muy importante
Fenoba r bital 60-240 mg 12-14 h
14-21 días 10-30 mcg/ml
Relativamente importante. Existe un fenómeno de acostumbramiento en administración continuada que puede desvirtuar la utilidad de la medida.
Gabape n tina 900-1800 mg 8 h
1 día
2 mcg/ml
Utilidad desconocida. No se ha establecido el rango terapéutico.
Lamotr i gina 200-400 mg 12 h
2-3 días 1-10 mcg/ml
Utilidad desconocida. No se ha establecido el rango terapéutico de la lamotrigina.
Tiagabina 16 mg
12 h
1 día Utilidad desconocida. No se ha establecido el rango terapéutico.
Topiramato 400 mg
12 h
3 días Utilidad desconocida. No se han observado diferencias notables entre utilizar directamente la dosis sugerida o realizar una titulación de la dosis a lo largo de tres días.
Va l proico,
ácido
600-2500 mg 12-24 h
12-15 días 50-150 mcg/ml
No es muy útil. No hay relación satisfactoria entre niveles y actividad terapéutica.
Vigab a trina 500-2000 mg 12 h
1 día 5,4-102 Mmol/L
No es útil. El efecto no depende de la concentración plasmática de vigabatrina sino de la acumulación de GABA en las sinapsis. *Dosis diarias usuales de mantenimiento para adultos.
tabla iii. tratamiento farmacologico de la epilepsia ATAQUES GENERALIZADOS
Ataques tónico-clónicos Teniendo en cuenta que la mayoría de los pacientes son jóvenes, se prefiere usar fármacos que produzcan poca sedación, para no interferir en el rendimiento escolar. Este criterio ha relegado a segunda línea los barbitúricos y las benzodiazepinas. Los medicamentos más usados son la carbamazepina y el valproato sódico. La eficacia de los dos es parecida, pero el valproato sódico despierta ciertas prevenciones por el riesgo de hepatotoxicidad. Es el medicamento de elección en cuadros que llevan asociados ataques de ausencia o
lentamente. Si fuese precisa una retirada súbita, sustituir rápidamente por otro. La suspensión brusca de la med i cación ant i convulsivante comporta el riesgo de precipitar un cuadro de status ep i lé p ticus.
tratamiento del ESTADO DE MAL EPILÉPTICO ( status epilepticus )
La definición del estado de mal epiléptico o status epilepticus ha variado notablemente en los últimos años. Actualmente, se aplica el término a cualquier ataque epiléptico continuo que dure al menos cinco minutos, o bien a la sucesión de dos o más ataques entre los cuales no se produzca una recuperación completa de la consciencia.
Entre un 15% y un 30% de los pacientes adultos que son diagnosticados de epilepsia, tienen como primera manifestación de la enfermedad un cuadro de estado de mal epiléptico. De hecho, se trata de una emergencia clínica cuya mortalidad global en adultos alcanza el 20%.
El fundamento fisiopatológico de esta condición implica un fracaso de los mecanismos de abortan normalmente los ataques epilépticos aislados.
El tratamiento inicial de un paciente con estado de mal epiléptico incluye un conjunto de medidas estándar, aplicables a cualquier situación de emergencia clínica. Básicamente, consisten en las siguientes:
Despejar las vías respiratorias y controlar el flujo aéreo.
Monitorizar los principales signos vitales (inclyendo la temperatura corporal).
Realizar pruebas gasométricas sanguíneas y monitorizar la función cardíaca.
Realizar una determinación rápida de la glucemia.
(^) Administrar por vía IV tiamina (100 mg) y glucosa (50 ml de dextrosa al 50%).
El objetivo terapéutico esencial del estado de mal epiléptico es acabar lo más rápidamente posible con la actividad epiléptica. Para ello, lo ideal sería contar con fármacos fáciles de administrar, de acción rápida y prolongada y carentes de efectos adversos serios especialmente sobre la función cardiorrespiratoria. La realidad, sin embargo, difiere notablemente de esas premisas terapéuticas, ya que tales fármacos sencillamante no existen.
En cualquier caso, en la práctica clínica debe iniciarse sin ningún retraso el tratamiento farmacológico del estado de mal epiléptico, ya que cuanto más tarde se instaure tanto más dificil será el control del proceso. En este sentido, hay datos contrastados que indican niveles de respuesta por encima del 80% de los pacientes que inician el tratamiento hasta media horas tras el inicio del ataque; por el contrario, cuando se instaura el tratamieno dos horas más tarde desde el inicio del cuadro, el porcentaje de pacientes que responden es inferior al 40%.
En el cuadro I se recoge uno de los esquemas terapéuticos más utilizados 1 , que utiliza fármacos cuya selección se basa en la rapidez y duración del efecto antiepiléptico.
Los primeros fármacos en ser utilizados son las benzodiazepinas, debido a su elevada potencia y rapidez de acción, en especial diazepam y lorazepam. Aunque ambos fármacos son considerados como equivalentes desde el punto de vista farmacológico, se prefiere el
(^1) Loweinstein DH, Alldredge BK. Status epilepticus. N Engl J Med 1998; 338: 970-6.
lorazepam debido a su mayor duración de efectos (12-24 h) en relación al diazepam (15- min). La fenitoína es útil para el mantenimiento de un efecto antiepiléptico prolongado, después de haber conseguido finalizar el ataque mediante una benzodiazepina o bien cuando ésta no produce el efecto esperado. Por su parte, el fenobarbital produce una eficacia similar a la combinación diazepam/ fenitoína en status epilepticus. Sin embargo, el efecto depresor del barbitúrico sobre la función respiratoria, el nivel de consciencia y la presión sanguínea pueden complicar notablemente el tratamiento, en especial si el fenobarbital se administra a continuación de la benzodiazepina. De ahí, que el fenobarbital sea considerado sólo como una alternativa cuando otras opciones terapéuticas han fracaso. En el caso de que un estado de mal epiléptico no responda a ninguno de los tratamientos antes indicados se recurre a la infusión IV continua de dosis anestésicas de midazolam , propofol o tiopental. Como es evidente, la aparición de una crisis de status epilepticus no es previsible y, por lo tanto, es poco probable que tal condición se produzca en un entorno hospitalario que permita un pronto tratamiento. Por ello, existen alternativas que permiten un tratamiento precoz. Así, por ejemplo, la administración intramuscular de midazolam (0,15-0,3 mg/kg) permite controlar el ataque en menos de 10 minutos en la mayoría de los pacientes, tanto pediátricos como adultos. Tambien la administración rectal de diazepam (enema de 0,5 mg/kg, hasta un máximo de 20 mg) permite obtener un control en niños, en apenas 15 minutos. CUADRO I. ALGORITMO PARA EL TRATAMIENTO DEL ESTADO DE MAL EPILÉPTICO ( STATUS EP I LEPTICUS )
tratamiento de convulsiones febriles infantiles
Tratamiento de urgencia
El medicamento de elección es el diazepam por vía rectal. Con las formas líquidas en enema 2 se obtienen niveles sanguíneos eficaces en 3-4 minutos. Los supositorios tardan de 15 a 20 minutos en proporcionar concentraciones eficaces y deben reservarse para regímenes profilácticos. El cuadro II es un esquema para el tratamiento de urgencia. Se refiere exclusivamente a tratamiento farmacológico y no incluye otras medidas como mantener despejadas las vías aéreas e intentar bajar la temperatura del paciente.
Profilaxis Las convulsiones febriles infantiles, incluso las complicadas, tienen un riesgo muy bajo de epilepsia o secuelas neurológicas permanentes. La profilaxis continuada con fenobarbital o ácido va l proico sólo está justificada en casos muy especiales.
(^2) En caso de urgencia y si no se dispone de una forma en enema puede intentarse la administración rectal usando la presentación de diazepam para uso intravenoso en una jeringuilla de 2 ml acoplada a un tubo de plástico blando de 4 a 5 cm de longitud.
El grupo de los antiinflamatorios no esteroídicos ( AINE ) ofrece una gama muy extensa de productos equiparables en eficacia y en incidencia de efectos adversos *, y con grandes diferencias en la respuesta individual incluso entre miembros de una misma familia química. Se han hecho varios intentos infructuosos de correlacionar ensayos clínicos con vistas a ordenar los AINE según su eficacia terapéutica. Tampoco son satisfactorias las clasificaciones orientadas a ordenarlos según la incidencia de efectos adversos: las diferencias existentes pueden fácilmente deberse a la metodología empleada en la detección, y en cualquier caso no hay valores fiables para medicamentos muy antiguos, muy modernos o poco usados.
En la actualidad se está prestando atención a los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa tipo 2 (COX-2), los llamados COXIB , en la hipótesis de que los efectos secundarios gástricos se correlacionan sobre todo con la inhibición de la ciclooxigenasa de tipo 1 o constitutiva (la ciclooxigenasa es un enzima clave en la síntesis de prostaglandinas). Aunque desde el punto de vista de la eficacia analgésica y antiinflamatoria, los COXIB no parecen superar a los AINE usados de forma estándar, existe un interés especial en el capítulo de efectos adversos, especialmente en las manifestaciones digestivas más graves (ulcerogenicidad, hemorragia digestiva, etc), menos frecuentes que con los AINE clásicos.
En lo que se refiere las diferencias de eficacia o de seguridad del resto de los AINE no son significativas, y ello ha originado en la práctica clínica una situación en la que el criterio principal para seleccionar un antiinflamatorio es la duración de acción , atendiendo a dar el mínimo número posible de tomas diarias para comodidad del paciente y para asegurar el cumplimiento de la prescripción.
Esto explica la popularidad actual de piroxicam (cuya semivida de 40 horas permite una sola toma diaria) y de las formas retardadas de diclofenac y también que las alternativas citadas más frecuentemente sean naxopreno , sulindac o diflunisal , que tienen reputación de ser relativamente bien tolerados y se administran dos veces al día.
En cualquier caso, la selección de un antiinflamatorio depende fundamentalmente de la familiaridad del prescriptor con un determinado fármaco y sobre todo de la respuesta del paciente. Se estima que un 60% de los pacientes responderán al primer tratamiento con casi cualquier AINE. El resto puede requerir uno o varios cambios de medicación hasta encontrar el adecuado. En general se recomienda un período de prueba de una semana si se pretende efecto analgésico y de tres si se busca acción antiinflamatoria. Muchos autores recomiendan seleccionar el siguiente fármaco de distinta familia química, pero probablemente no sea necesario.
principales antiinflamatorios GRUPO QUIM I CO
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SALICILATOS
Acido acetilsalicílico (Ver grupo N02B1A) Acetilsalicilato de lisina Benorilato Diflunisal (Ver grupo N02B1A) Etersalato
El ácido acetilsalicílico sigue teniendo acción antiinflamatoria equiparable a los medicamentos más potentes del grupo y, por tanto, es el medicamento de elección bajo un criterio estricto de coste/eficacia. Debe tenerse presente, sin embargo, que a las dosis utilizadas en enfermedades reumáticas (más de 3,5 g/ día), un porcentaje alto de los pacientes no pueden tolerar los efectos secundarios gastrointestinales y neurológicos. El gran número de comprimidos de la toma diaria constituye también un obstáculo al cumplimiento de la prescripción. Los preparados micronizados solubles o tamponados de AAS, como el
Salsalato
acetilsalicilato de lisina , pueden mejorar la tolerancia gástrica. Benorilato y etersalato son ésteres de AAS con paracetamol y tienen también menos efectos gastrointestinales que el AAS, con la ventaja de poder administrarse cada 8- horas. Se transforman lentamente en el hígado en ácido acetilsalicílico y paracetamol. Parecidas ventajas tiene salsalato , que se absorben en el intestino delgado y se hidroliza lentamente a ácido salicílico. Diflun i sal puede administrarse cada 12 horas y parece más eficaz y mejor tolerado que el AAS. PIRAZOLONAS Y ANÁLOGOS
Fenilbutazona Feprazona
Los derivados pirazolónicos tienen acción antiinflamatoria muy potente pero han sido sometidos a restricción legal por producir efectos secundarios graves, sobre todo discrasias sanguíneas. La incidencia es muy baja pero significativamente superior a la de otros grupos de antiinflamatorios. Por lo tanto, dentro de los AINE, las pirazolonas deben considerarse medicamentos de último recurso, aunque muchos siguen estimando que la fenilbutazona es uno de los fármacos más eficaces en espondilitis anquilosante. DERIVADOS INDOLACÉT I COS Acemetacina Indometacina Proglumetacina Sulindac Tolmetin
Indometacina sigue siendo uno de los antiinflamatorios más eficaces, pero tiene una incidencia elevada de efectos gastrointestinales y sobre el SNC (cefaleas, vértigo, etc). Los demás son análogos estructurales que buscan la misma acción con menos efectos secundarios, pero no hay que contar con que lo hayan conseguido. Si se busca un compuesto del grupo con menos efectos adversos que indometacina, tolmetin es posiblemente una buena elección ya que es el mejor documentado y el que estructuralmente se parece menos a indometacina, pero las diferencias de toxicidad no son muy grandes en cualquier caso. DERIVADOS ARILACÉTICOS Aceclofenac Diclofenac Fentiazac Nabumetona
Los fármacos de este grupo son parecidos a los del anterior. De hecho desde una perspectiva puramente química los derivados indolacéticos son un subconjunto de este grupo de los aril-acéticos. Se han clasificado en grupo aparte por la importancia que tiene la indometacina en la terapia antiinflamatoria. De todas formas diclofenac , en sus formas normal y retardada, es el AINE más prescrito en España, y, en la medida en que sean fiables las tablas comparativas de incidencia de efectos adversos, no puede decirse que sea mala elección. Nabumetona es un profármaco que tras la absorción intestinal se transforma en un metabolito activo muy parecido al naproxeno (el radical ácido es acético, no propiónico, por ello se clasifica en este grupo y no en el siguiente). La administración es en dosis única diaria. En teoría es menos lesivo para la mucosa gástrica por ser un profármaco. Hasta que no haya más experiencia no puede decirse si esto se traduce en menor potencial ulcerógeno, pero la tolerancia gastrointestinal parece bastante buena. DERIVADOS ARILPROPION I C OS
Acido tiaprofénico Butibufeno Dexketoprofeno Fenbufeno Flurbiprofeno Ibuprofeno Ibuproxam Ketoprofeno Naproxeno
Los derivados arilpropiónicos son generalmente menos potentes que los antiinflamatorios clásicos (AAS, fenilbutazona, indometacina), pero son mejor tolerados. Dentro de los AINE, ibupr o feno tiene un excelente historial de seguridad, pero tal vez sea demasiado débil para ser útil en cuadros donde la inflamación sea muy predominante. Suele recomendarse de elección, como los analgésicos, en cuadros iniciales o predominantemente dolorosos. Naproxeno es más potente, está en un lugar intermedio en las clasificaciones de tolerancia y tiene la ventaja de la toma cada 12 horas. Lo mismo ocurre con ketopr o feno. Por su parte, dexketoprofeno es el enantiómero activo del anterior y cabe esperar que tenga las mismas propiedades, aunque se administre a la mitad de dosis. El ácido tiaprofén i co ha sido asociado a cuadros de cistitis y
