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aplicarse técnicas más invasivas, como en pacientes con comorbilidad pro- hibitiva o en instituciones con recursos limitados. Hi CONDENSADO DEL ALIENTO ESPIRADO El condensado del aliento espirado incluye componentes gaseosos, liqui- dos e hidrosolubles, y con el tiempo se han desarrollado muchos tipos de biomarcadores y sistemas de recolección, Todavía no se establecen los estándares de validación para muchos componentes. El óxido nítrico es- pirado es el más validado de los biomarcadores identificados en el con- densado del aliento espirado. Se ha demostrado un valor más alto de la fracción de óxido nítrico espirado (FeNO, fraction of exhaled nitric oxide) en el condensado del aliento espirado de pacientes con asma que en indi- viduos sanos, y en algunos estudios se demostró una correlación con la presencia de cosinófilos en el esputo y sangre, y con la respuesta a los corticoesteroides inhalados, aunque los datos son contradictorios. Por ejemplo, en una revisión sistemática y meta-análisis, la elevación de la FeNO aumentó la probabilidad de tener asma, tanto en niños mayores de cinco años como en adultos. En otra revisión sistemática de la utilización de la FeNO en el tratamiento de adultos con asma, la valoración fue útil para el control de exacerbaciones graves, pero nu tuvo un efecto significa tivo en las exacerbaciones generales ni en el uso de corticoesteroides inha- lados, Además, la evidencia sugiere que el ajuste del tratamiento contra el asma con base en las cantidades de eosinófilos en esputo fue eficaz para reducir las exacerbaciones asmáticas, pero el ajuste del tratamiento con basc en la FENO no fue beneficioso para mejorar los resultados y se encon- Lró evidencia insuficiente para sugerir el uso del análisis del esputo o la FeNO en la práctica clínica. También se ha observado que la FENO depen- de del grupo étnico y aún no se establecen los estándares de referencia apropiados para los distintos grupos étnicos. Aunque se ha propuesto que la FeNO puede ser una guía clínica para el tratamiento, su empleo no se ha incorporado en todas las recomendaciones de las guías y su uso clínico no se ha aprobado de manera formal Mi PRUEBA DE SUDOR La medición de la concentración de cloro en el sudor mediante la iontofo- resis con pilocarpina, u prueba de sudor, se mantiene como un elemento clave en el marco diagnóstico de la fibrosis quística (CE, cystic fibrosis). Este método utiliza pilocarpina para estimular la producción de su- dor. Como los pacientes con CF tienen alteraciones en el canal iónico del cloro, la cuantificación de los electrólitos en sus secreciones, como el su- dor, revela concentraciones altas de cloro, entre otras anomalías. Esta prueba se ha considerado el estándar de referencia para el diagnóstico de CF debido a su naturaleza funcional, su falta relativa de invasividad, el establecimiento de estándares validados para su realización y su capaci- dad para discriminar entre personas sanas y aquellas con CF con una con- centración de cloro >60 mmo]/L. Se ha observado que la probabilidad de un diagnóstico de CF con una concentración <40 mmal/L es baja, y un resultado entre 40 a 59 mmol/L. se define como indeterminado, lo cual podría ser consistente con la enfermedad si lus resultados genéticos y las manifestaciones clínicas apuyaran el diagnóstico. Aunque las pruebas funcionales como la de cloro en sudor se mantie- nen como un componente esencial de los algoritmos diagnósticos para la CF, la evolución del análisis genético ha conducido a la identificación de un amplio grupo de mutaciones genéticas relacionadas con diversos efec- tos fenotípicos en esta enfermedad, En este contexto se encontró que el intervalo indeterminado de concentraciones de cloro de 40) a 59 mmol/L en la prueba de sudor es inadecuado para identificar las varantes más le- ves o más heterogéneas de la enfermedad, en relación con las mutaciones genéticas reción identificadas. Como resultado, la Cystic Fibrosis Founda- tion presentó una guía actualizada para la interpretación de los resultados en la prueba de sudor, con un límite inferior más baju para definir el inter- valo intermedio de la concentración de cloro (cambió de 40-50 mmol/L a 30-50 mmol/L), lo cual sería consistente con el diagnóstico de CF en el contexto genético y clínico apropiado. En un análisis subsiguiente se encontró que la utilización de una nueva guía aumenta la probabilidad de identificar a los pacientes con CF sin aumentar la tasa de diagnósticos positivos falsas en la población. La prueba de sudor es un componente crucial en el algoritmo diagnóstico de la CF, pero debe interpretarse en el contexto de las manifestaciones clínicas de la enfermedad y correlas se con pruebas genéticas en sujetos can sospecha del diagnóstico. Hi PRUEBAS DE ALERGIA A menudo se consideran las pruebas de alergia en la valoración de expo- siciones ambientales, incluidos los alergenos estacionales, alimentarios y farmacológicos. En el caso de los alergenos de medicamentos en particu- lar, a menudo se informan reacciones farmacológicas con base en ante: cedentes remotos y con frecuencia no se confirman. La vacilación ante la reexposición de los pacientes a una alergia farmacológica no confirma- da puede derivar en opciones limitadas para el tratamiento, retraso del tratamiento o utilización de fármacos con espectro más amplio, lo que puede influir en los patrones de resistencia de esos compuestos. Las reac- ciones farmacológicas pueden estar mediadas por IgE (reacciones in- mediatas, tipo 1), por IgG o IgM (tipo I), por reacciones de complejos inmunitarios (tipo IMD) o por reacciones de hipersensibilidad tardías me- diadas por mecanismos inmunitarios de tipo celular (tipo IV). Se dispone de pruebas cutáneas, incluidas las pruebas de parche y las pruebas intradérmicas tardías, para valorar la exposición a alergenos par- ticulares y conocer la reactividad. Se ha demostrado que estas prue- bas ayudan a la fenotipificación clínica de las reacciones de tipo 1 y tal vez las de tipo 1V, aunque su función en la valoración de las de tipo 1V es más controversial. En el contexto de la sospecha de reacciones de lipo 1, las pruebas de parche son más rentables y pueden ser más efectivas que las intradérmicas para identificar los agentes causales potenciales, El valor predictivo negativo de las pruebas cutáneas intradérmicas en la valoración de alergias farmacológicas mediadas por IgE es alto; sin embar- go, la elevada sensibilidad de esta prueba limita su especificidad y los resultados deben interpretarse en el contexto de la probabilidad anterior a la prueba y la experiencia clínica del paciente. También se ha demastra- do que las pruebas cutáneas ayudan a identificar el agente causal en las reacciones de tipo IV y a valorar la reactividad cruzada entre fármacos con estructuras relacionadas, Las pruebas intradérmicas pueden ser más sen- sibles que las pruebas de parche para valorar las reacciones farmacológi- cas de tipo 1V. Aunque persiste cierto debate sobre el papel obligatorio de las pruebas cutáneas en la determinación de posibles alergias farmacoló- gicas, las pruebas de provocación farmacológica o la reexposición suelen considerarse seguras en personas de bajo riesgo con antecedente de urti- caria o exantema inmediato, mientras que la prueba cutánea se ha pro- puesto como una valoración preliminar en los pacientes de alto riesgo con antecedente de dos o más reacciones, angioedema o anafilaxia, antes de considerar las pruebas de provocación farmacológica. E LECTURAS ADICIONALES Cauusrer ME el al: British Thoracic Society guidelines for the investiga- tion and management of pulmonary nodules. Thorax 70(Suppl 2:1iL, 2015 Den C] et al; Clinical updates ol approaches for biopsy of pulmonary le- sions based on systematic review. BMC Pulm Med 18-146, 2018 Shernero W: Image-guided bronchoscopy for biopsy of peripheral pul- 'monary lesions. En: UpToDate. Post TW (ed). UpToDate, Waltham, MA, 2020. Siwveste: G et al: Methods for staging non-small cell lung cancer: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence based clinical practice guidelines. Chest 143(5Sup- pl):e211s, 2013. Wise WR: Thin-section CT of the secondary pulmonary labule: Añato- my and the image. The 2004 Fleischner Lecture. Radiology 239:322, 2006. Enfermedades del aparato respiratorio 2 87 Asma E Elliot Israel le, pero en de obstrucción puede volverse irreversible. En un alto porcentaje de pa- jgrupo de asmáticos un componente 2] > pl 3 f=] = o > 3 3 2147 2148 cientes, la inflamación de las vías respiratorias es eosinofílica, aunque en algunos puede presentarse con distintos tipos de inflamación de las vías respiratorias y en algunos casos no existe evidencia clara de inflamación. MANIFESTACIONES El asma se manifiesta más a menudo por episodios de disnea, sibilancias y tos, que pueden ocurrir en relación con factores desencadenantes, aun- que también pueden iniciar en forma espontánea. Estos síntomas pueden aparecer en combinación o por separado. Otros síntomas posibles inclu- yen sensación de constricción torácica y producción de moco; pueden desaparecer de forma espontánea o con el tratamiento. En algunos pa- cientes, las sibilancias y la disnea pueden ser persistentes. Los episodios de broncoespasmo agudo, conocido camo exacerbaciones, pueden ser lo bastante graves para requerir atención médica urgente u hospitalización y pueden causar la muerte. EPIDEMIOLOGÍA El asma es la enfermedad crónica más frecuente acompañada de morbili- dad y mortalidad significativas, afecta a casi 241 millones de personas en todo el mundo. Los estudios transversales sugieren que 7.9% de la pobla- ción en Estados Unidos padece asma, en comparación con una prevalen- cia mundial alrededor de 4.3%. La prevalencia continúa en aumento (era de 7.3% en 2001 en Estados Unidos) y se relaciona con la transición de la vida rural a la urbana. El asma es más prevalente entre los niños (8.4%) que en los adultos (7.7%). En los niños, la prevalencia es más alta entre los varones (índice varones; maj 1), con una tendencia hacia una más alta prevalencia en mujeres en la edad adulta. En algunos pacientes, el asma se resuelve conforme llegan a la adultez solo para “recurrir” más tarde en la vida En Estados Unidos en 2016, 1.8 millones de personas acudieron a la sala de urgencias debido al asma, y 189 000 fueron hospitalizadas. El costo económico total en Estados Unidos en 2007 se calculó en 56 mil millones de dólares. En ese país, el asma es más prevalente en afrodescendien- tes que en personas caucásicas, y en los primeros se relaciona con mayor morbilidad por caso. El grupo étnico con la prevalencia más alta en Esta- dos Unidos es la población puertorriqueña. La mortalidad por asma aumentó en toda el mundo en la década de 1960, al parecer en relación con el abuso de agonistas f, inhalados, El descenso en la mortalidad desde entonces se ha atribuido al aumento en el uso de corticoestervides inhalados. La mortalidad por asma disminuyó en todo el mundo, de 0.44 por 100 000 personas en 1993 a 0,19 en 2006, pero desde entonces no ha disminuido la mortalidad. CUADRO 287-1 Exposiciones y factores de riesgo con el desarrollo del asma 1. Exposición a alergenos en aquellos con predispc 2. Exposición laboral Contaminación atmosférica Infecciones (viral y por Mycoptasmo) Tabaco Obesidad Dieta Hongos en las micosis respiratorias alérgicas Exposición aguda a irritantes y síndrome de disfunción por hiperreactividad de vias las respiratorias (RADS, reactive oiway dysfunction syndrome) 10. Ejercicio muy intenso en atletas de alto rendimiento poroso LA VÍA PARA EL DESARROLLO DEL ASMA La vía para el desarrollo del asma es variable, Como se ilustra en la figura 287.1, existe una interrelación entre la susceptibilidad genética (véase más adelante) y la exposición ambiental y los factores endógenos del desarrollo (p. ej. envejecimiento y menopausia [véase “Mecanismos causales y facto- res de riesgo” y el cuadro 287-1]) que pueden conducir al desarrollo del asma. Las exposiciones continuadas o adicionales y los factores desenca- denantes (cuadro 287-2) pueden influir en la progresión de la enfermedad y el grado de compromiso. FISIOPATOLOGÍA Mi MECANISMOS QUE CONDUCEN A LA OBSTRUCCIÓN AGUDA Y CRÓNICA DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS Los procesos biológicos patológicos en las vías respiratorias que conducen a la obstrucción episódica y crónica de las vías respiratorias en el asma se describen más adelante. Sus relaciones patológicas se subrayan en la figu- ra 287-2, que ilustra los cambios patológicos que ocurren En las vías res- piratorias de los pacientes con asma, Estos procesos pueden ocurrir de manera individual o simultánea. Puede haber una variación temporal in- dividualizada en estos procesos con base en factores exógenos, descritos más adelante en este capítulo, y también con el proceso del propio enveje- cimiento. Estos procesas pueden afectar todas las vías respiratorias (pero no el parénquima), aunque puede haber una heterogeneidad espacial significativa, como ya se demostró en estudios de ventilación con gas + AHR Exposiciones y factores de Asma sintomática o asintomática » Inflamación + Cambios estructurales + riesgo (cuadro 287.1) + Prenatales + Infancia « Adultez Desencadenantes (cuadro 2B7-2) Síntomas intensificados o exacerbaciones + AHR aumentada » Inflamación intensificada + Cambios estructurales + Factores desconocidos FIGURA 287-1 Vía de desarrollo del asma. Ilustración de cómo la susc medad que puede variar en intensidad y cronicidad. La de la. mación y cambios estructurales de las vías respiratorias acompañados alos setos de ale n gr 5 de infla- exposición a desencadenantes 2150 onoye1dsor ojerede jap sour de las vías respiratorias en respuesta a estímulos que muscular de las vías res] U puede desencadenarse por la exposición aguda a inhalantes, la mayo- ría de los pacientes con asma tiene evidencia de inflamación crónica de las respiratorias. Lo más frecuente es que esta inflamación sea dean cad algunos pacientes predomina la inflamación neutrofilica, en particular en aquellos con asma ¡más gane También es Muchas cél más frecuente la presencia de mastocitos. las inflamatorias se encuentran en estado activo, como se describe más adelante en la sec- ción sobre inflamación. Cl pois El músculo liso de las vías respiratorias puede contribuir al asma de tres maneras. Primera, puede ser demasiado reactivo a los estímulos, como se indicó antes. Segunda, su hipertrofia e hiperplasia pueden c: engrosamiento de vía respiratoria, con consecuencias para o se AMIERCIOnO; Por último, las células de músculo liso de las vías respiratorias pueden producir quimiocinas y citocinas que favorecen la inflamación y fomentan la supervivencia de las células inflamatorias, en particular los mastocitos. Depósito subepitelial de colágeno y depósito de matriz El en- grosamiento de la membrana basal subepitelial ocurre como resultado del depósito de colágeno de tipo reparador y de tenascina, perios fibronectina y o ,, provenientes sobre todo de los miofi broblastos baju el epitelio. El depósito de colágeno y matriz vuelve rígida ala vía respiratoria y puede derivar en A ETT fas exageradas a E to de tensión circunferencial ejercida por el músculo liso. Este depó- sito también puede reducir la luz de la vía respiratoria y su capacidad para relajarse, por lo que contribuye a la obstrucción crónica de la vía respiratoria, Epitelio de la vía respiratoria - La alteración que sufre del epitelio de las vías respiratorias asume la forma de separación entre las células cilín- diricas y las células basales. Existe la hipótesis de que el epitelio dañado forma una unidad trófica con el 'mesénquima subyacente. Esta unidad produce múltiples factores de crecimiento, que se cree contribuyen a la remodelación de la vía respiratoria, además de múltiples citocinas y me- diadores que fomentan la inflamación de la vía respiratoria asmática. Proliferación vascular En un subgrupo de individuos con asma exis- te un grado significativo de angiogénesis, considerada secundaria a la síntesis de factores angiógenos en presencia de la inflamación de la vía respiratoria. Los mediadores inflamatorios pueden causar fuga de las vénulas capilares, lo que contribuye al edema agudo y crónico de las vías respiratorias. Edema de la vía respiratoria Puede haber edema submucoso como respuesta aguda en el asma y como contribuyente crónico al engrosamien- to de la pared de la vía respiratoria. Metaplasia de células caliciformes epiteliales e hipersecreción de moco La inflamación crónica puede inducir el desarrollo y prolifera- ción de células productoras de moco. La producción aumentada de moco reduce la superficie luminal efectiva de la vía respiratoria. Los tapones de moco pueden obstruir las vías respiratorias medianas y pueden extender se a las pegueñas, Proliferación neuronal Las neurotrofinas, que inducen proliferación neuronal, son producidas por células de músculo liso, epiteliales e infla- matorias. Las señales neuronales regulan el tono del músculo liso y la pro- ducción de moco, lo que participa en el broncoespasmo agudo y tal vez en la hipertonía crónica de la vía respiratoria. Ml INFLAMACIÓN DE LA VÍA RESPIRATORIA (INFLAMACIÓN TIPO 2 Y NO TIPO 2) La mayoría de los casos de asma se acompaña de inflamación de las vías il Antes, el asma se dividía en variedades atópica y no atópica (o primera se identificaba como la relacionada con sensibili- La segu ni or con asma de inicio más tardío, con o sin alergias, pero a menudo con eosi- nofilia. Este paradigma ha sido superado por una nosología que favorece la consideración de que el asma se relaciona con inflamación tipo 2 0 dife- rente al tipo 2, Esta estrategia para la clasificación inmunitaria se basa en la mayor comprensión de los procesos inmunitarios subyacentes y en el desarrollo de estrategias terapéuticas que actúan en la inflamación tipo 2 (véanse las secciones sobre el tratamiento del asma). Inflamación tipo 2 La inflamación tipo 2 es una respuesta inmunita- ría que incluye a las ramas innata y adaptativa del sistema inmunitario para generar inmunidad en las superficies mucosas. Se conoce como tipu 2 porque se relaciona con el subgrupo tipo 2 de linfocitos T colaboradores CD4*, que producen las citocinas interleucina (IL) 4, IL-5 e IL-13. Como se muestra en la figura 287-3, estas citocinas pueden tener efectos pleiotró- picos. La IL-4 induce el cambio de isotipo en los linfocitos B hacia la pro- ducción de IgE. Mediante su unión con los basófilos y mastocitos, la IgE genera la sensibilidad ambiental a alergenos como resultado de su enlace con la superficie de estos mastocitos y basófilos. Los productos liberados de estas células incluyen citocinas tipo 2, además de activadores directos de la constricción del músculo liso y el edema. La IL-5 tiene una función crítica en la regulación de los eosinófilos. Controla la formación, atrac- ción y supervivencia de estas células. La IL-13 induce hiperreactividad de las vías respiratorias, hipersecreción de moco y metaplasia de las células caliciformes. Aunque la exposición de personas alérgicas a un alergeno puede inducir una cascada de activación de inflamación tipo 2, ahora se comprende (fig. 287-3) que los estímulos no alérgicos pueden inducir la producción de citacinas tipo 2, en particular por la estimulación de células linfoides innatas de tipo 2 (ILC2, innate iymphvid cells). Estas células pue- den producir IL-5 e 1L-13, Las ILC2 pueden activarse por citocinas epi- teliales conocidas como alarminas, que se producen como respuesta a exposición del epitelio a estímulos no alérgicos”, como irritantes, contami- antes, agentes oxidantes, hongos o virus. Por tanto, estos estímulos no alérgicos pueden relacionarse con eosinofilia El desarrollo de fármacos anti-IL-5 producen una reducción drástica de los eosinófilos, lo cual ha permitido establecer que, en muchos pacien- tes, los eosinófilos tienen una función principal en la fisiopatología del asma. Pueden inducir hiperreactividad mediante la liberación da radicales oxidantes y proteína básica mayor, lo cual altera el epitelio. Además, imá- genes recientes por CT sugieren que los tapones de moco, que pueden contener cantidades significativas de agregados eosinófilos, se acumulan en las vías respiratorias y contribuyen a la gravedad del asma Procesos diferente al tipo 2 Como se muestra en la figura 287-2, múltiples procesos pueden contribuir al estrechamiento de las vías respi- ratorias y a la hiperreactividad evidente de las mismas. Aunque los proce- sos inflamatorios detipo 2 son ásdico ss, los procesos que no son de tipo 2 pueden existir en combinación con o sin inflamación tipo 2 También puede haber inflamación neutrofílica, como se muestra en la figura 287-3, Es más frecuente encontrar este tipo de inflamación en el asma grave que no ha respondido a los tratamientos antiinflamatorios Comunes, como los corticoestervides, que por lo general suprimen la infla- mación tipo 2. En algunos casos también puede relacionarse con infección crónica, en ocasiones con patógenos atípicos como Mycoplasma, lo que tal vez explica la respuesta de algunos de estos pacientes a antibióticos macrólidos. También es frecuente observarla en el síndrome de disfunción de vías respiratorias reactivas (véase “Mecanismos causales y factores de riesgo”). En un pequeño subgrupo de individuos con asma, los cambios pato- lógicos mostrados en la figura 287-2 pueden ocurrir sin evidencia de infil. tración hística con células inflamatorias. La causa de este tipo de asma paucigranulocítica no está clara. E MEDIADORES Muchas sustancias químicas a factores de señalización pueden contribuir al cuadro patobiológico del asma, y algunas se han usado con éxito como objetivos en el desarrollo del tratamiento del asma. Citocinas Ya se había dicho que IL-4, IL-5 e 11-13 son las principales citocinas relacionadas con la inflamación tipo 2, como se ilustra en la figu- xa 287-3. Se han desarrollado tratamientos exitosos contra todas ellas. La hi ina estro) ica (TSLB, tltymic stromal Iymphopoietin), IL-25 e IL-33 también participan en la cascada de señalización y son objeto de estudio activo como objetivos terapéuticos en el asma. También se ha im. plicado la IL-9. La IL-6, IL-17, el factor de necrosis tumoral a: (INF-0), IL- 18 e 1L-8 se han implicado en la inflamación no de tipo 2 Ácidos grasos mediadores Los mediadores prointlamatorios deri dos del ácido araquidónico incluyen a los leucgtrienos y a nas. Los cisteinil leucotrienos (leTiCotrienos Cs, Di y E.) son producidos por los eosinófilos y los mastocitos, Son constrictores potentes del muúscu- Joliso. También estimulan la secreción de moco, atraen células inflamato- rias alérgicas, producen fuga microvascular, modulan la producción de di- ST 3 Inflamación Manos 'Mucus secretion FIGURA 287-3 Células inflamatorias y mediadores implicados en la inflamación tipo 2 y diferente al tipo 2. Los alergenos y estímulos no alérgicos pueden iniciar la Secreción de moco Desprendimiento q EAS q activación de múltiples cólulas inflamatorias y la liberación de mediadores causantes de la atracción y activación de estas células. Los mediadores pueden infiuir ea la proli- feración e hiperactividad del músculo liso en las vías respiratorias y la proliferación de fibroblastos y el depósito de matriz. BLT2, receptor 2 para leucotrieno B; CRTH, mo- lécula homóloga de receptor quimiotáctica (receptor PGD¿), CXCLS, ligando 8 de la quimiacina fracción CXC; CXCR2, receptor 2 para la quimiocina CXC; GATA3, proteína 3 de unión con GATA; GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos; IFN-y, interferón gamma; ILCZ, células Iinfoides innatas tipo 2; KIT, receptor para factor de crecimiento de mastoritos/células madre; LTB,, leucotrieno By; MPO, mieloperoxidasa; NO, óxido nítrico; IL, interleucina; PGD,, prostaglandina D,; ROS, espe- cies reactivas de oxígeno, SCF, factor de células madre; Th, linfacito T cooperador; TNF-«, factor de necrosis tumoral a; TGF-P, factor de crecimiento transtormador [3; TSLP, linfopoyetina estromal tímica. citocinas e influyen en la transmisión neural. Los modificadores del cis- teinil leucotrieno han producido un beneficio clínico en el asma. Elleuco- trieno no cisteinilo, LTB,, se produce sobre todo en neutrófilos, aunque también puede ser sintetizado por macrófagos y células epiteliales. Es una sustancia quimiotáctica potente para los neutrófilos. La mayoría de las prostaglandinas tiene acción proinflamatoria. La prostaglandina D, (PGD,) es producida por los mastocitos. Los receptores para PGD, (re- ceptores CRTH)) se encuentran en los linfocitos T;,2, células ILC2, masto- citos, eosinófilos, macrófagos y células epiteliales, y la activación de estos receptores incrementa la inflamación tipo 2. Los estudios iniciales con fármacos que bloquean CRTH, han mostrado una moderada efectividad para el asma. Existen varias clases de mediadores derivados de áci que la resolución de la inflamación. Estos ice oi y . Varios estudios sugieren que las deficiencias de e da: des podrían ser la causa de la inflamación continuada en el asma, en par- ticular en la forma grave. dto -Elóxido nítrico es un potente vasodltado y estudios in vitro sugieren que puede aumentar la producción de moco y la prolife- ració Se produce en las células epiteliales, en especial y en las células inflamatorias estimuladas, tos y neutrófilos. Se desconoce su función embargo, su producción está aumen- tada en las vías respiratorias en presencia de inflamación eosinofílica as- mática y puede detectarse en el aire espirado. Cuando los alergenos, contaminantes, las inflamatorias en las vías respirato- rías, inducen picos respiratorios que liberan especies reactivas de oxígeno, lo cual genera estrés oxidativo en el tejido circundante. Está demostrado elos Sn a o El epitelio (y otras células inflamatorias) secreta diver- sas quimiocinas y atrae células inflamatorias a las vías respiratorias. Las de interés particular incluyen la eotaxina (un compuesto quimiotáctico de eosinófilos), TARC y MDC (que atraen linfocitos T,2), y RANTES (que tiene efectos proinflamatorios pluripotentes). MECANISMOS ETIOLÓGICOS, FACTORES DE RIESGO, DESENCADENANTES Y COMORBILIDAD QUE COMPLICAN EL ASMA Como se ilustra en la figura 287-1, el desarrollo de asma conlleva una inte- rrelación entre factores de riesgo, exposiciones (cuadro 287-1) y predispo- sición genética. MM PREDISPOSICIÓN HEREDABLE El asma tiene una fuerte predisposició de gemelos sugieren dios genéticos sugieren nd la interacción con exposiciones ambientales. Adem niliares y os estu- ja complicada por también es posible 2151 o ES 3 = o > 3 S con mayor frecuencia causa esta reac nary aspergilosis) se caracteriza por una respuesta inflamatoria tipo 2 de Las vías respiratorias ante Aspergillus, con IgE >1 000 1U/mL, eosinófilos >500/4L, prueba cutánea positiva a Aspergillus y anticuerpos IgE y 1gG específicos contra Aspergillus. Los pacientes pueden tener taponamiento intermitente con moco y bronquiectasias centrales. Hasta 66% de ellos tiene crecimiento de Aspergillus en el cultivo de esputo. El tratamiento i cluye antimicótico sistémico, itraconazol o voriconazol, y corticoesteroi des orales, Sintomas inducidos por ejercicio en atletas de alto rendimien- to El estrechamiento de las vías respiratorias inducido por ejercicio atletas de alto rendimiento que realizan ejercicio extremo en condiciones extenuantes. Estos atletas pueden tener poca o ninguna hiperreactividad de las vías respiratorias o factores de riesgo para asma. El trastorno puede implicar mecanismos adicionales, como la lesión epitelial directa, Este sín- drome también se ha informado en nadadores, tal vez vinculado con la cloración de la piscina. E DESENCADENANTES DEL ESTRECHAMIENTO DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS Los factores de riesgo y exposiciones revisadas hasta aquí aumentan la reactividad de las vías respiratorias y su propensión a reaccionar a factores que desencadenan el estrechamiento de las vías respiratori. Casi todos los individuos con asma pueden identificar los desencade- nantes que agravarán su enfermedad, y se enlistan en el cuadro 287-2. Muchos de ellos se superponen con los factores de riesgo y factores que estos pacientes ya no requieren fármacos para el asma y y no experi- mentan broncoespasmo con sus actividades y rutinas diarias. Aunque las exposiciones agudas a estos desencadenantes casi siempre causan bron- coespasma de corta duración, el broncoespasmo puede ser lo bastante grave para hacer necesario el tratamiento de una exacerbación. La expo- sición crónica puede conducir al deterioro permanente del control del asma, aunque esto no parece ser válido para el ejercicio o el estrés. Se debe de señalar que la evidencia sugiere que las exacerbaciones asmáticas graves (las que requieren corticoestervides sistémicos) pueden acelerar el deterioro de la función pulmonar por sí mismas. Alergenos En pacientes con sensibilización a alergenos particulares por la producción de IgE contra el aler; oncoespasmo inmediato (respuesta tem- prana) y una respuesta tardía (2 a 24 h después de la exposición) con estre- chamiento e inflamación bronquiales. Estos mecanismos pueden explicar las reacciones a la inhalación de pólenes, moho o polvo, insectos (en espe- cial las cucarachas), animales, materiales en el trabajo, agravación estacio- nal del asma y la llamada asma en relámpago. La exposición crónica puede causar síntomas persistentes. Aunque las alergias alimentarias pueden producir broncoespasmo por anafilaxis, no suelen tener relación causal con el asma. Irritantes Muchos pacientes 'ase antes, “Exposiciones la- borales”) y la exposición a grandes cantidades (véase antes, la descripción de RADS) pueden causar síntomas pralongados o permanentes. Infecciones virales La mayoría de los individuos con asma informa que le que la generación de lg de interferón, lo que tal vez predispone a los efectos de los virus respirato- rios superiores. El aumento de la reactividad de las vías respiratorias des- pués de infecciones virales casi siempre persiste de 4 a 6 semanas, pero en algunos casos puede relacionarse con cambios y daño permanentes. respiratorias, lo que cambia la tonicidad de las células de recubrimiento € induce la liberación de mediadores broncoconstrictores. Este efecto es más prominente con un menor contenido de humedad del aire, y como el aire frío tiene un menor contenido de humedad absoluta, mientras menor sea la temperatura del aire inspirado, menos ejercicio se requiere para in- ducir broncoconstricción. Además, el aire frío puede producir edema de las vías respiratorias durante el recalentamiento de su pared. Con niveles habituales de ejercicio, estos efectos con pasajeros. Contaminación del aire Se ha relacionado un aumento en las tasas de exacerbaciones en relación con el aumento ambiental del ozono, dióxi- do de azufre y dióxido de nitrógeno, entre otros contaminantes del aire. mayoría de los indivi- duos con asma, el uso de estos fármacos puede causar asma difícil de con- trolar. El ácido acetilsalicílico puede desencadenar broncoespasmo en aquellos con enfermedad respiratoria exacerbada por este fármaco (véase “Consideraciones especiales”). Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE, angiotensin-converting enzyme), y en menor medida los bloqueadores del receptor para angiotensina, pueden causar tos. Exposiciones laborales Además. del RADS (véase antes), las expo- siciones episódicas o recurrentes a irritantes en el sitio de trabajo, o a sustancias a las que el sujeto está sensibilizado, pueden causar síntomas Estos por lo general disminuyen cuando los pacientes evitan esas exposi- ciones en vacaciones o fines de semana. Estrés Es probable que los individuos con asma refieran aumento de los síntomas con el estrés. Los mecanismos no se comprenden bien. Factores hormonales Un pequeño porcentaje de mujeres refiere un aumento regular en los síntomas perimenstruales y es posible que las ma nifestaciones se agraven con la menopausia. Esto podría relacionarse con las rápidas fluctuaciones en la concentración de estrógeno. El embarazo desencadena una agravación del asma en cerca de 33% de las pacientes embarazadas. Mi TRASTORNOS CONCOMITANTES Las enfermedades concomitantes pueden dificultar el tratamiento del as- 1ma, los trastornos concomitantes frecuentes se enlistan en el cuadro 287-3.. Obesidad síntomas más intensos mostrado una mejoría y disminución significativa de las exacerbaciones después de cirugía bariátrica. Enfermedad por reflujo gastroesofágico La enfermedad por reflu- jo gastroesofágico (GERD, gastroesophageal reflux disease) predice una mala calidad de vida y es un factor predictivo independiente de las exacerbacio- nes asmáticas. El tratamiento de la GERD sintomática produce mejorías CUADRO 287-3 Diagnóstico diferencial y trastornos concomitantes que pueden hacer difícil el control del asma Diagnóstico diferencial de enfermedades con síntomas superpuestos que pueden presentarse con datos obstructivos en las pruebas de función pulmonar L. Insuficiencia cardíaca Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) Deficiencia de antitripsina «y Obstrucción de la vía respiratoria por una tumoración o cuerpo extraño Disfunción laríngea inducibie (disfunción de cuerdas vocales) Bronquioliis obliterante Bronqulectasia 8. Traqueobroncomalacia Trastornos concomitantes que pueden dificultar el control del asma 1 Rinosinusitis crónica +/- poliposis nasal 2. Obesidad 3. Enfermedad por reflujo gastroesofágico 4. Disfunción laríngea inducible (disfunción de cuerdas vocales) 5. EPOC 6. 7 oran = . Ansiedad/depresión . Apnea obstructiva durante el sueño 2153 (2) > pl El El = ) > S E 2154 m 3 A Re -OLtojextdsax ojerede pp modestas en la función, síntomas y frecuencia de las exacerbaciones de las vías respiratorias. No se ha observado que el tratamiento de pacientes asintomáticos sea beneficioso. Rinosinusitis y poliposis nasal La rinosinusitis puede ser una mani- festación de la inflamación eosinofílica de las . Además, se cree que la si anti por varios mecanismos posibles, que incluyen los efectos irritantes de las secreciones en las vías respiratorias bajas, reflejos neu- rales y producción de mediadores y células inflamatorios que causan infla- mación sistémica. Se demostró que el tratamiento con corticoesteroides intranasales reduce la hiperreactividad de las vías respiratorias, las visitas a la sala de urgencias y la hospitalización. La evidencia sobre el beneficio del tratamiento quirúrgico no es concluyente. Existe cada vez más eviden- cia de que los fármacos biológicos dirigidos a la inflamación tipo 2 tam- bién pueden ser muy útiles para el asma, en particular la relacionada con rinosinusitis y poliposis. La poliposis nasal es rara en niños y su presencia en adultos con asma debe generar sospechas de enfermedad respiratoria exacerbada por ácido acetilsalicílico (véase “Consideraciones especiales”). e Disfunción de cuerdas vocales Ahora conocida como obstrucción laríngea inducible, la disfunción de las cuerdas vocales implica el estre- chamiento inapropiado de la laringe, lo que genera resistencia al flujo del aire, Puede complicar el asma y simularla. Se observa más a menudo en mujeres y pacientes con ansiedad y depresión. El diagnóstico definiti- vo requiere laringoscopia durante los episodios sintomáticos o durante la ubstrucción inducida. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) perposición de asma-EPOC” en “Consideraciones especiales”. Véase “Su- Ansiedad/depresión Se observa un aumento en las tasas de exacerba- ciones asmáticas en pacientes con ansiedad, depresión o estrés crónico. Algunos pueden ser incapaces de distinguir entre los ataques de ansiedad y los pacientes con asma. DIAGNÓSTICO Y VALORACIÓN MH ESTRATEGIA El diagnóstico presuntivo de asma casi siempre puede hacerse con base en hallazgos compatibles en la anmnesis de sibilancias recurrentes, dis- nea, sensación de constricción torácica o tos relacionados con desencade- nantes frecuentes de la broncoconstricción, cuando se consideraron y eliminaron los elementos relevantes del diagnóstico diferencial. En algu- nos casos, puede considerarse una prueba terapéutica con dosis bajas de corticoesteroides inhalados (1CS, inhaled corticosteroid). Salvo en los casos más leves, en todos los pacientes el diagnóstico debe confirmarse con pruebas de función pulmonar o demostración de la hiperreactividad de las vías respiratorias. Desafortunadamente, el diagnóstico puede ser difícil de confirmar después de iniciar el tratamiento, ya que la obstrue- ción e hiperreactividad de las vías respiratorias puede mitigarse con él. En ocasiones se requiere una prueba con reducción gradual de los fármacos. Los estudios muestran que más de 33% de los pacientes con diagnóstico de asma realizado por un médico no cumplen los criterios para el diagnóstico. Como se describe más adelante, debe realizarse una valoración adjun- ta para identificar los factores desencadenantes que pudieran ser suscep- tibles a tratamientos específicos (p. ej., evitación de alergenos). Los casos que requieren más que una dosis diaria moderada de ICS combinada con un agonista P de acción prolongada (LABA, long-acting P-agonis!) (en con- junto conocido como ICS/LABA) deben someterse a un análisis más for- mal para valorar las enfermedades concomitantes que podrían dificultar el control del asma y para revalorar cualquier posible diagnóstico de confu- sión que pudiera simular los síntomas del asma (cuadro 287-3). Hi HERRAMIENTAS DE VALORACIÓN DIAGNÓSTICA PARA ESTABLECER UN DIAGNÓSTICO Anamnesis Los pacientes con asma se quejan más a menudo de episo- dios desibicacia Ss, disnea, sensación de constricción torácica, producció) moco o tos con la exposición a los desencadenantes enlistados cuadro 287-2. Los sintomas pueden agravarse al levantarse por la mañana. Algunos tienen solo síntomas nucturnos. Sin embargo, debe valorarse a estos pacientes en busca de goteo posnasal u GERD, si ese es su único síntoma. Con frecuencia, los pacientes se quejan de sintomas con los cam- bios súbitos de temperatura u humedad. Los síntamas inducidos por ejer- cicio son frecuentes, con mayor sensibilidad al aire frío. En comparación con las fuentes cardiacas de disnea, los síntomas con el ejercicio tienden a desarrollarse con más lentitud después de iniciar el ejercicio y tienden a resolverse con más lentitud, a menos que se administre un agonista Pp después del inicio de los síntomas. Debe realizarse una anamnesis cui- dadosa de exposiciones en casa (p. ej, mascotas, mohos, polvo, humo directo o secundario), en el trabajo (ambiente de trabajo y exposición a sensibilizadores laborales) y en ambientes recreativos (p. ej, pasatiempos, inhalantes recreativos). Los pacientes sensibilizados a alergenos pueden quejarse de síntomas con la exposición a alergenos conocidos, como ani- males, y es posible que se quejen de síntomas más intensos durante esta- ciones de polen específicas. Hasta 66% de los pacientes con asma tiene atopia (a diferencia de la mitad de la población estadounidense) y casi la mitad tiene antecedente de rinitis, muchos se quejan de sinusitis intermi- tente. En pacientes con asma de inicio en la adultez, debe realizarse una anamnesis laboral cuidadosa, así como de las reacciones a fármacos anti- inflamatorios no esteroideos (NSAID, nonsteroidal artiinflamnatory drugs) o sabre el uso de nuevos fármacos, como f-bloqueadores (incluso prepara- ciones oftálmicas) e inhibidores de la ACE (por la posibilidad de tos). Exploración física. Entre las crisis agudas, los hallazgos físicos pueden sernormales, Muchos pacientes tendrán evidencia de rinitis alérgica, con mucosas nasales pálidas. El 5% o más de los pacientes puede tener pá- lipos nasales, con mayor 5 grave y enfermedad respiratoria e la por ácido acetilsalicílica. Algunos er [ermos tienen sibilancias espiratorias (menos con la inspiración). Durante un ataque asmático agudo, la persona se presenta con taquipnea y ta- quicardia, y es posible observar el uso de músculos accesorios de la respi- ración. Las sibilancias, con fase espiratoria prolongada, son frecuentes durante los ataques, pero conforme la gravedad de la obstrucción respira- toria avanza, el tórax puede volverse silencioso, con pérdida de los ruidos respiratorios. Pruebas de función pulmonar La reducción efectiva de la luz de las vías respiratorias en el asma aumenta la resistencia al flujo del aire, lo cual puede detectarse como una reducción en el flujo espiratorio durante ma- niobras de espiración forzada. La velocidad máxima del flujo espiratoria (PEFR, peak expiratory flow rate), el volumen espiratorio forzado en un se- gundo (FEV, forced expiralory volume in 1 s) y el índice FEV,/capacidad vital forzada (EVC, forced vital capacity) se reducen por debajo del límite. inferior normal. La turva flujo-volumen puede mostrar un desnivel carac- terístico (cap. 286). Es posible que estos hallazgos no estén presentes du- rante los ataques agudos o con el tratamiento (en especial después del uso reciente de broncodilatadores). La reversibilidad se define como un au- mento 212% en el FEV, y un aumento absoluto >200 mL al menos 15 min después de la administración de un agonista f, o después de varias sema- has con corticoesteroides. La variabilidad diurna del flujo máximo >20% también se ha propuesto como indicador de enfermedad reversible de las vías respiratorias, pero es menos confiable debido a las dificultades para el control de calidad y la variabilidad de las valoraciones en casa, Los volú- menes pulmonares y la capacidad de difusión deben ser normales en el asuma no complicada. Valoración de la capacidad de respuesta de las vias respiratorias En casos en los que las pruebas de función pulmonar no son confirmato- rias y el diagnóstico permanece en duda, pueden realizarse pruebas para demostrar la mayor reactividad a estímulos provocadores en el laborato- ria. Más a menudo se usa metacolina, un agonista colinérgico, inhalada en concentraciones ascendentes. Se calcula una dosis provocadora que cause un descenso de 20% en el FEV, (PD.y), y un valor <400 mcg indica reacti- vidad de las vías respiratorias. También se usa manito] y, en ocasiones, se emplea además la solución salina hipertónica. Puede realizarse una expo- sición con ejercicio o aire frío y seco, en la que el resultado es positivo si se registra una caída >10% en el FEV, basal. En caso de sospecha de exposi- ciones ambientales/laborales, pueden realizarse exposiciones a alergenos específicos en laboratorios muy especializados. Mi HERRAMIENTAS DE VALORACIÓN ADJUNTAS Conteo de eosinófilos Un alto porcentaje de pacientes con asma no tratados con corticoesteroides orales o 1CS en dosis altas tiene conteo de eosinófilos 2300 células/pL, Los conteos de eosinófilos se relacionan con la gravedad de la enfermedad en estudios de población. Su presencia en pacientes con asma grave indica la probabilidad de que el paciente respon- da a fármacos dirigidos a la inflamación tipo 2. Los valores altos extremos obligan a considerar la granulomatosis eosinofílica con poliangitis u tras- turnos eosinofílicos primarios. 2156 por el esfuerzo. En contraste con su uso en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, estos fármacos no se recomiendan en monoterapia Para el asma. Su uso en el asma casi siempre se limita a la combinación con un ICS, Agonistos fi de acción ultralarga Estos fármacos daterol y vilanterol) tienen efecto por 24 el trat: solo se usan en combinación con 1CS. Seguridad Los agonistas , son bastante especificos para los recepto- res P,, pero en algunos pacientes, y en especial en dosis altas, pueden causar temblor, taquicardia, palpitaciones e hipertensión. Favorecen la reentrada de potasio a las células y, en dosis altas, pueden producir hiperpotasemia. También pueden cansar acidosis láctica tipo B (no hipóxica), se cree que es secundaria al aumento de la glucogenólisis y la glucólisis, con aumento de la lipólisis, lo que eleva las concentra- ciones de ácidos grasos y, a su vez, inhibe la conversión de piruvato en acetil coenzima A. En Australia y Nueva Zelanda se notó un aumento de mortalidad por asma relacionado con agonistas f, muy potentes. El mayor uso de agonistas fl, para aliviar el broncvespasmo es un marcador claro del control deficiente del asma y se ha relacionado con mayor morta- lidad. Han surgido interrogantes sobre si la adición de LABA a los 1CS podría relacionarse con resultados adversos del asma, pero los estudios no han detectado tales resultados en comparación con el mantenimiento de la dosis de ICS. Anticolinérgicos La constricción del músculo liso inducida por ner- vias colinérgicos participa en el broncuespasmo asmático, Los fárma- cos anticolinérgicos pueden inducir relajación del músculo liso por antagonismo de este mecanismo de estrechamiento de las vías respi- ratorias. Se han desarrollado fármacos para el asma con tal diseño que su absorción sistémica sea menor, con lo que se minimizan sus efectos anticolinérgicos sistémicos. Los fármacos de acción prolongada de esta clase se conocen como antagonistas muscarínicas de acción pro- longada (LAMA, long-acting muscarinic antugonists). Uso Los fármacos de acción corta de esta clase pueden usarse solos para inducir broncodilatación aguda. Parecen un poco menos efecti- vos que los agonistas f, y también tienen inicio de acción más lento. Seguridad Puede 'n las dosis más altas y en los ancianos hay informes de glaucoma agudo y reten ría. Hubo una diferencia numérica (pero no significativa) en la mor- talidad en afroamericanos con asma tratados con ICS/LAMA frente a ICS/LABA. Teofilina La teofilina, un compuesto oral que aumenta la concen tración de AMP cíclico al inhibir la fosfodiesterasa, ahora se usa raras veces para el asma debido a su estrecha ventana terapéutica, interac- ciones farmacológicas y menor broncodilatación, en comparación con otros fármacos. Tratamientos controladores fantiinflamatorios /antimediadores) Los tratamientos llamados controladores reducen las exacerbaciones plisemepunel control de largo plazo, lo que reduce la nece- si lel uso intermitente de broncodilatadores. No se ha demas- trado que alguno de estos tratamientos prevenga la progresión de la remodelación de las vías respiratorias o el declive más rápido de la función pulmonar que puede ocurrir en un subgrupo de pacientes asmáticos. Corticoesteroides Estos son muy efectivos para disminuir la infla- mación tipo 2 y la hiperreactividad de las vías respiratorias. Se unen con el receptor glucocorticoide citoplásmico y forma un complejo que se trasloca al núcleo. El complejo se une con elementos de respuesta positiva y negativa que inhiben la activación de linfocitos T, la función, migración y proliferación de eosinófilos, y la producción de citocinas prointlamatorias con activación del facior nuclear kB, También se unen con otros factores de trascripción, lo que desactiva otras vías proinflamatorias. Uso Los corticuestervides reducen la hiperreactividad de las vías respiratorias y mejoran su función, previenen las exacerbaciones asmúáticas y mejoran los síntomas del asma. El uso de corticoesteroi- des inhalados (ICS) minimiza la toxicidad sistémica y es una piedra angular del tratamiento del asma. 10S e JCS/LABA Los 1CS son la base del tratamiento para el asma. Se aprovechan los efectos plelotrópicos de los corticoesteroides para ejercer un efecto provechoso con un nivel de efectos sistémicos mu- cho menores que los de corticoesteroides orales. Su uso se relaciona con menor mortalidad por asma. Por lo general, se usan de manera regu- lar dos veces al día como tratamiento de primera línea para todas las formas de asma persistente. Las dosis se aumentan y se combinan con LABA para controlar el asma de mayor gravedad. Hoy en día las guías europeas recomiendan su uso intermitente, incluso en el asma discontinuo. Su combinación con lus LABA permite un control efectivo con dosis más bajas de ICS. Las preparaciones de efecto más prolongado permiten que puedan administrarse una vez al día. Sus efectos pueden ser notorios en varios días, pero puede observarse una mejoría continuada durante meses de tratamiento, con evidencia del mayor grado de mejoría en el primer mes de uso regular. Por lo general, la observancia del tratamiento regular es deficiente, incluso al grado de que solo 25% del total de prescripciones anuales se resurten. En ocasiones, se usan dosis muy altas para reducir los requerimientos de corticoesteroide oral. No todos lus pacientes responden a los 1C5. Cada vez hay más evidencia sugestiva de que los pacientes con una mayor respuesta son aquellos con asma mediada por inflamación tipo 2 significativa Corticoesteroides orales — Los corticaesteraides orales (OCS, oral cor- ticostervids) se usan en las menores dosis posibles (debido a los efectos colaterales) en pacientes que no pueden alcanzar un control aceptable del asma sin ellos. Puede ser preferible la administración en días alter- nos y debe suministrarse profilaxis contra neumonía por neumocistis a los que toman dosis diarias de prednisona >20 mg. Los OCS también se usan para tratar las exacerbaciones asmáticas, con frecuencia en dosis de 40 a 60 mg/día de prednisona o su equivalente durante una o dos semanas. Como se absorben bien, también pueden usarse en el tratamiento de pacientes hospitalizados. Corticoesteroides introvenosos Las preparaciones intravenosas se usan con frecuencia en pacientes hospitalizados. Hay que cambiar pronto a los OCS una vez que su condición se estabilice, Corticoesteroides intramusculares En pacientes de alto riesgo con poca observancia del tratamiento se ha usado acetónido de triam: cinolona intramuscular para lograr el control del asma y reducir las exacerbaciones, Seguridad La administración crónica de corticoesteroides sistémicos se acompaña de una plétora de efectos colaterales que incluye diabe- tes, osteoporosis, cataratas y glaucoma, equimosis, aumento de peso, obesidad troncal, iperiensión, úlceras, depresión y riesgo cardiaco acelerado, entre otros. Son necesarias la vigilancia apropiada y la profilaxis contra infecciones (contra neumonía por neumocistis para los que reciben tratamiento crónico con 220 mg prednisona/día) y para la salud ósea. Los brotes intermitentes de corticoesteraides sistémicos para tratar las exacerbaciones asmáticas se relacionan con menos efectos secundarios, pero estudios observacionales han suge- rido que las dosis acumulativas tienen efectos colaterales adversos. Los ICS han disminuido de forma drástica los efectos secundarios, comparados con los OCS. Con las dosis más altas se observan equi- mosis y puede acelerarse la osteoporosis. Existe un pequeño aumento en las tasas de glaucoma y cataratas. Los efectos locales incluyen candidosis, que puede reducirse con el uso de un espaciador y garga- rismos. La disfonía puede ser resultado del efecto miopático directo en las cuerdas vocales, Algunos pacientes raros tienen efectos colaterales incluso con dosis moderadas de ICS. Los niños pueden sufrir supre- sión del crecimiento. Pp . Modificadores del leucotrieno Los fármacos que inhiben la produc- ción de leucotrienos (zileutón, un inhibidor de la 5-lipooxigenasa), o su acción en el receptor CysLT, (montelukast y zafirlukast), tienen efectividad moderada contra el asma. Pueden mejorar la función de las vías respiratorias y reducir las exacerbaciones, pero no en igual grado que los broncodilatadores o ICS, en ese misma orden. También son efectivos para disminuir sín- tomas de rinitis alérgica, por lo que pueden usarse en pacientes con rinitis alérgica concomitante. En particular, el montelukast se usa con frecuencia en niños con asma leve debido a las preocupaciones por la supresión del crecimiento relacionada con los ICS. El uso de montelukast puede disminuir debido a las advertencias de seguridad respecto a su relación con la depresión. Los modificadores del leu- cotrieno son efectivos para prevenir la broncoconstricción inducida por esfuerzo sin los efectos taquifilácticos que produce el uso regular de LABA. Los modificadores del leucotrieno son muy efectivos en la enfermedad respiratoria exacerbada por ácido acetilsalicílico, que se caracteriza por sobreproducción significativa de leucotrieno. También tienen un efecto modesto como fármaco agregado en pacientes mal controlados con 1CS en dosis alta/LABA. Antagonistas de CysLTI El montelukast y el zafirlukast se adminis- tran por vía oral una y dos veces al día, en forma respectiva. El efecto del inicio es rápido (horas) y la mayor efectividad crónica se alcanza en un mes Inhibición de la 5-lipooxigenasa — La preparación de actividad prolon- gada del zileutón se administra por VO dos veces al día. “ug Administration. El zileutón aumenta los valores en las pruebas de función hepática (transaminasas) en 3% de los pacien- tes, Se sugiere la vigilancia intermitente. Inhibe la ¡soenzima CYPLA2 y pueden ser precisos los ajustes apropiados de las dosis de los fárma- cos concomitantes. Cromoglicato disódico El cromoglicato disódico es un compuesto inhalable, se cree que estabiliza los mastocitos. Solo está disponible en nebulización y puede administrarse de 2 a 4 veces al día. Tiene efectividad de leve a modesta y parece útil para el broncoespasmo inducido por el esfuerzo. Se usa sabre todo en pediatría, en caso de preocupación sobre los efectos colaterales de los ICS. Anti-lgE an anfisuerpo monoclonal contra la frac- ción Ec de la le Ib, em con los mas- tocitos y basófilos. La reducción en la IgE libre que puede unirse con las células efectoras impide la señalización derivada del antígeno, que es la causante de la producción o liberación de muchos de los media- dores y citocinas cruciales en la fisiopatología del asma. Además, a tra- vés de mecanismos de retroalimentación, también hay un decremento en la producción de Ig, Ya se demostró que los compuestos anti-1gE aumentan la producción de interferón en infecciones por rinovirus, disminuyen las exacerbaciones asmáticas inducidas por virus y redu- cen la duración y el grado máximo de dispersión viral, Se cree que este efecto se debe a la capacidad de la IgE para reducir la síntesis de interferón y en respuesta a las infecciones virales. Uso En el asma, los fármacos anti-IgE se han valorado en pacientes con una concentración circulante de IgE 230 1U/mL. y respuesta cutá- nea positiva a RAST con un alergeno perenne. Por lo general, se usa en pacientes que no responden a dosis moderadas a elevadas de ICS/ LABA. Reduce las exacerbaciones entre 25% y 50% y puede disminuir los síntomas asmáticos, pero tiene efecto mínimo en la función pulmo- nar. Los fármacos anti-IgF se administran con base en el peso corporal y la IgE circulante, y se aplica por vía subcutánea cada 2-4 semanas, según la dosis calculada. En Estados Unidos, la dosis máxima es 300 Mg cada dos semanas, lo que por lo general restringe el fármaco a personas con peso corporal <15U kg. La mayoría de los efectos suele verse en 3 a 6 meses. Estudios retrospectivos han sugerido que los pacientes con un valor de óxido nítrico espirado >20 ppb o con cosi- nófilos circulantes >260/pL tienen la mayor respuesta, demostrada por una reducción en las exacerbaciones. La FENO disminuye un poco con el tratamiento, pero no se modifica la IgE circulante medida con las pruebas clínicas disponibles, ya que estas pruebas miden la IgE circulante total, no la libre. idad La incidencia de efectos colaterales es baja. Hay informes de anafilaxis en 0.2% de los pacientes que reciben el fármaco. Fármacos con actividad en la IL-5. El mepolizumab y el reslizumab son anticuerpos monoclonales que se unen con la IL25, y el benrali- zaumab se une con el receptor para IL-5. Disminuyen los eosinófilos circulantes en poco tiempo (en un día). Uso En pacientes sintomáticos con dosis moderadas a elevadas de ICS/LABA, casi siempre con dos o más exacerbaciones al año que requieren OCS y con cuenta de eosinófilos >300/4L, los fármacos con actividad en la IL-5 reducen las exacerbaciones a cerca de la mitad o más. El FEV, y los síntomas también muestran una mejoría moderada. En pacientes sin uso crónico de OCS, estos fármacos son menos efectivos en aquellos con cuenta de eosinófilos <300/pL. También son efectivos para reducir la necesidad del uso crónico de OCS, al margen de la cuenta de eosinófilos circulantes (se supone que debido a que muchos de esos pacientes tienen inflamación tipo 2, pero sus eosinófilos circulantes se suprimieron por los OCS sistémicos). La FENO y la IgE permanecen casi inalteradas con es- tos fármacos. La mayoría de los efectos clínicos suele observarse en tres a seis meses. Seguridad Estos fármacos tienen efectos secundarios mínimos. El mepolizumab y el benralizumab están aprobados para administración en casa, AntHL-4/13 Los receptores para IL-4 e IL-13 son heterodímeros que comparten una subunidad común, el receptor u para IL-4. El dupilu- mab se une con esta subunidad y así bloquea la señalización a través de ambos receptores. Uso Además de su efectividad en el fenotipo de pacientes que responden a tratamientos contra IL-5, los pacientes mal controla- dos con dosis moderadas a elevadas de ICS/LABA con una FeNO de 20 a 25 ppb también parecen responder a dupilumab, incluso sí sus eosinófilos periféricos no están elevados. El dupilumab reduce las exacerbaciones en 250%, aminora los síntomas y puede tener un efecto mayor en el FEV, que los fármacos antiIL5. Disminuye en forma gradual los valores de FENO y IgE. Aunque resulte paradójico, la cuenta de eosinófilos circulantes puede aumentar en forma tran- sitoria. La mayoría de los efectos se observa después de tres a seis meses de tratamiento. Seguridad Los efectos colaterales son mínimos, pero se han obser vado casos de cosinofilia sistémica grave relacionada con la reducción de los corticoesteroides orales. Este fármaco también está aprobado para su administración en casa y para la dermatitis atópica. Termoplastía bronquial, tratamientos alternativos y tratamientos en desarrollo » Termoplastia bronquial Fste procedimiento implica la ablación con radiofrecuencia del músculo liso de las vías respirato- rias mayores; se aplica en una serie de tres broncoscopias a pacientes con asma grave. Existe cierta evidencia de que puede reducir las exa cerbaciones en pacientes muy bien seleccionados. El procedimiento puede acompañarse de morbilidad significativa y la mayoría de las guías no lo recomienda más que en el contexto de estudios clínicos 9 registros. Tratamientos alternativos En estudios con grupo testigo se demos- tró que los tratamientos alternativos como la acupuntura y el yoga no mejoran el asma. Los estudios con placebo mostraron que la respuesta al placebo puede ser significativa. Tratamientos en desarrollo Hay estudios en proceso enfocados en las vías y receptores mostrados en la figura 287-3. Aquellos en etapas de desarrollo más avanzada incluyen los tratamientos dirigidos a SLP, 1L-33 y CRTH,. Los estudias dirigidos a IL-17 y TNF-a no ha mostrado eficacia, pero no está claro sí sus objetivos son los apro- piados. No está claro si estas intervenciones podrían ser útiles para endotipos particulares de asma. Las estudios para prueba de concep- to enfocados en los mastocitos mediante la inhibición de la tirosina cinasa sugieren eficacia en el asma grave. ESTUDIO DEL PACIEN Asma Las guías de Estados Unidos (National Asthma Education and Pre- vention Program [NAEPP)) y la Organización Mundial de la Salud (Global Initintive for Asthma [GINA])) recomiendan una estrategia sintomática para el tratamiento del asma, asumiendo que se tomaron las medidas apropiadas para corregir los desencadenantes, expo- siciones y enfermedades concomitantes enlistados en los cuadros 287-2 y 287-3. También es necesario consi técnica para usar el i La estrategia por pasos para intensificar y aminorar el trata- miento del asma se muestra en el cuadro 287-5. Implica subir o bajar el tratamiento con base en la valoración del control del asma mediante los criterios mostrados en el cuadro 287-4. Asumiendo que 2157 CUADRO 287-6 Pacientes con porasma yor riesgo de muerte 1. Antecedente de ingreso a la unidad de cuidados intensivos por asma 2. Antecedente de intubación por asma 3. Consumo de drogas ilegales 4, Depresión 5. Diagnóstico nuevo 6. Dos o más visitas a la sala de urgencias en los seis meses previos 7. Problemas psicosociales graves 8, Estado socioeconómico bajo 3. Uso diario de prednisona antes de la hospitalización con un régimen de baja intensidad (calentamiento) y con el uso de masca- rilla en climas frios para acondicionar el aire. Fl tratamiento previo con un SABA puede aumentar el umbral de ventilación requerido para inducir broncoconstricción. Los LABA pueden prolongar el periodo de protec- ción, pero se desaconseja su uso en el asma como monoterapia. Para el ejercicio ucasional puede usarse ICS/LABA, pera el uso regular puede exponer al paciente a dosis innecesarias de 1CS. Si se practica ejerci- cio regular, los LTRA pueden proporcionar protección y pueden usarse con regularidad. Siempre debe tenerse disponible un SABA (o 1CS/formu- terol) para alivio rápido. El estrechamiento de las vías respiratorias inducido por el ejercicio en atletas de alto rendimiento puede relacionarse con lesión epitelial directa. Además de ent trante puede ser de mu- cha ayuda. Mi EMBARAZO El asma puede mejorar, agravar o permanecer sin cambios durante el embarazo. El control deficiente del asma, en particular en las exacer- baciones, se relaciona con malos resultados fetales. Los principios gene- rales del tratamiento del asma y sus objetivos no cambian. Es crucial evitar los desencadenantes, en especial los ambientes tabáquicos, en vis- ta del riesgo de la pérdida del control y, en caso del tabaquismo, por sus claros efectos en el riesgo de desarrollo de asma en el niño. Existe amplia experiencia sugestiva de la seguridad del albuterol inhalado, beclometa- n pocos an e la seguida cos con actividad en la IL-5 y los antagonistas de IL-4Ra. El uso crónico de OCS se ha vinculado con insu- ficiencia suprarrenal neonatal, preeclampsia, peso bajo al nacer y un ligero aumento en la frecuencia de paladar hendido. Sin embargo, está claro que el asma mal controlada durante el embarazo conlleva un mayor riesgo para el feto y la madre que estos efectos. No debe dudarse en ad- ministrar la farmacoterapia sistemática para las exacerbaciones agudas. No se recomienda iniciar la inmunoterapia de alergenos o el omalizumab durante el embaraza. En casos en los que se requieren prostaglandinas para controlar el embarazo, debe evitarse la PGF2-x porque se relaciona con broncoconstricci Ml ENFERMEDAD RESPIRATORIA EXACERBADA POR ÁCIDO ACETILSALICÍLICO Un subgrupo de pacientes (5% a 10%) se presenta en la adultez con asma difícil de controlar e inflamación tipo 2 con eosinofilia, sinusitis, poliposis nasal y exacerbaciones asmáticas graves desencadenadas por la ingestión de inhibidores de la ciclooxigenasa, el ácido acetilsalicílico es el más pro- minente de tales inhibidores. Estos pacientes, clasificados con enferme- dad respiratoria exacerbada por ácido acetilsalicílico, producen un exceso de leucotrienos en respuesta a la inhibición de la ciclooxigenasa-1, tal vez debido a la inhibición de PGE,. Estos pacientes deben evitar los inhi- bidores de la ciclooxigenasa-1 (ácido acetilsalicílico y NSAID), pero casi siempre toleran los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 y el paracetamol. Deben ser tratados con modificadores del leucotrieno, Puede realizarse la desensibilización al ácido acetilsalicílico para disminuir las síntomas respi- ratorios y permitir la administración crónica de ácido acetilsalicílico o NSAID en los que lo necesitan. El dupilumab y los fármacos biológicos con actividad en IL-5 parecen tener utilidad particular y parecen mejores que la desensibilización al ácido acetilsalicílico en el tratamiento, excepto cuando es necesaria la administración de ácido acetilsalicílico v NSAID para otra indicación terapéutica, Mi ASMA GRAVE El asma grave y difícil de tratar, que representa de 5% a 10% de los casos de asma, se define como aquella que, después de una valoración apro- piada de enfermedades concomitantes y simuladores, educación y mitiga- ción de desencadenantes, permanece sin control con tratamiento del paso 5 In porcentaje significativo de estos pacientes tiene pro- blemas de observancia o técnica para uso S idado estos factores. Casi cido. Aquellos con exacerba- ciones recurrentes tienen una probabilidad mucho mayor de responder a los fármacos biológicos dirigidos a la inflamación tipo 2. El tratamien- to para aquellos con inflamación mixta, inflamación neutrofílica aislada o inflamación paucigranulocítica aún no se confirma. Algunos datos sugie- ren que muchos de estos pacientes pueden tener alteraciones en las vías que permiten resolver la inflamación. Algunos casos raros de pacientes pueden tener anormalidades bioquímicas que interfieren con las vías de respuesta a esteroides. Los macrólidos son útiles en un subgrupo. Hay estudios en curso enfocados en los mastocitos, IL-6, IL-33 y tras vías ilus- tradas en la fig. 287-3. Podrían ser promisorios los tratamientos dirigidos A MEJORAR las vías que favorecen la resolución. Mi PACIENTES ANCIANOS CON ASMA El asma puede presentarse o persistir hasta una edad avanzada. La morta- lidad por asma en los pacientes >65 años es cinco veces mayor que la de cohortes más jóvenes, incluso cuando se ajusta la comorbilidad. Mu- chos de estos pacientes tuvieron asma cuando eran niños, algunos perio- dos asintomáticos cuando llegaron a la adultez. Entre aquellos con asma de nuevo inicio, casi la mitad fueron fumadores o fuman tod: cree que la cuarta parte de los casos de asma de inicio en el adulto se debe a exposición laboral. Los pacientes que se presentan con inflamación eosin- ofílica parecen tener asma más grave. Aparte de las investigaciones sobre enfermedades concomitantes, estas personas pueden requerir ajuste del tratamiento por pasus con base Í El SUPERPOSICIÓN DE ASMA-EPOC La mayoría de los médicos concuerda en que la superposición de asma y EPOC no es un síndrome, pero reconoce que puede ser conveniente iden- tíficar a los pacientes que se presentan con síntomas de disfunción de la vía respiratoria secundaria a la existencia simultánea de asma y EPOC, Desde la perspectiva del asma, es importante reconocer que la EPOC y el taba- quismo pueden alterar la respuesta a los tratamientos para el asma. Fl ta- baquismo puede amortiguar la respuesta a los 1CS. Además, ha sido difícil demostrar la efectividad de los fármacos biológicos dirigidos a la inflama- ción tipo 2 en pacientes con EPOC a pesar de la presencia de >300 eosinó- filos/uL circulantes. Por otra parte, en pacientes con ambas enfermedades puede considerarse el inicio más temprano de los anticolinérgicos. AGRADECIMIENTO Peter], Barnes contribuyó a este capítulo en la vigésima edición y parte del ma terial de ese capítulo se conservó en el presente. E LECTURAS ADICIONALES Cuourek MM ef al: 2020 focused updates to the asthma management guidelines: A report from the National Asthma Education and Preven- tion Program Coordinating Committee Expert Panel Working Group. ) Allergy Clin Immunol 146:1217, 2020. Goma. Inmarive For Asrama: 2020 GINA Report, global strategy for astt ma management and prevention. https://ginasthma.org/gina-reports/. IsrarL E, RepoeL HK: Severe and difficult-to-treat asthma in adults. N Engl ] Med 377:965, 2017. Kaur R, Chupp G: Phenotypes and endotypes of adult asthma: Moving- toward precision medicine, ] Allergy Clin lmmunol 144:1, 2019. Zaman MF et al: Management of acute asthma in adults in 2020. JAMA 323:563, 2020. 2159 £87 OTNLIAVO 
