M. tuberculosis, un problema de salud mundial
Autor: Jorge Gómez-Carpintero Jiménez
Introducción
La tuberculosis es una enfermedad pulmonar infecciosa causada por Mycobacterium tuberculosis, más conocido en el mundo entero como el bacilo de Koch. Aparte
de M. tuberculosis,la cual es la bacteria responsable de provocar el mayor número de casos de tuberculosis, hay otras especies del mismo género que también son
capaces de causar la enfermedad. Estas bacterias son M. bovis, M. africanum yM. microti. [2] Durante la historia, la tuberculosis es probablemente una de las
enfermedades que ha acabado con la vida de un mayor número de personas. En la antiguedad, la tuberculosis ha sido considerada una enfermedad aceptada entre la
población. Mientras que la peste o la sífilis eran consideradas castigos divinos, aquellos que estaban infectados con la tuberculosis transmitían un aire bohemio y
poético que resultaba, hasta cierto punto atractivo y bello. Hoy en día se estima que un tercio de la población mundial está infectada con la enfermedad y esta causa
un enorme número de muertes anualmente, por lo que esta supone un problema de salud mundial de primer orden. En respuesta a ello, fundaciones como la
fundación Bill y Melinda Gates o la OMS y gobiernos están realizando importantes esfuerzos económicos para tratar de erradicar esta terrible enfermedad. [1]
Objetivos
1) Conocer las características de M. tuberculosis yde la tuberculosis y porque es hoy en día un
problema de salud mundial.
2) Estudiar la complejidad de la interacción entre M. tuberculosis yel sistema inmune del
hospedador, necesaria para el desarrollo de una solución al problema de salud que es la
tuberculosis.
3) Conocer la problemática del diagnóstico y tratamiento de la enfermedad.
4) Evaluar las características de la vacuna actual y las de las nuevas vacunas que se encuentran en
desarrollo y el posible rol de estas en el control y erradicación de la enfermedad.
Resultados y Discusión
1.1) La inmunocompetencia del hospedador es crucial en el devenir de la enfermedad
•Si la respuesta inmune innata es capaz de eliminar al patógeno durante la entrada de la
enfermedad no se producirá.
•Si la respuesta inmune innata es incapaz de eliminar al patógeno se producirá la infección. Si el
paciente se encuentra inmunodeprimido o desnutrido el patógeno proliferará produciendo la
tuberculosis primaria. Esta suele progresar en un gran número de casos a una meningitis
tuberculosa o una tuberculosis diseminada.
•Si el paciente es inmunocompetente, el hospedador pasará a ser un portador asintomático,
en el cual la enfermedad no se manifestará. En un 5-10% de los casos la enfermedad se
reactivará produciendo una tuberculosis de reactivación o tuberculosis secundaria.[2][3]
1.2) Todos los países a año 2013 poseen casos de tuberculosis, aunque el
mayor número de casos se haya en países en vías de desarrollo.
En 2013:
•11x106enfermos en el mundo[4]
•11x104muertes en el mundo[4]
•En países subdesarrollados: mortalidad TB + VIH es
el 12% del total de muertes mundiales. [4][7]
•Países subdesarrollados responsables del mayor
número de casos de TB por cepas XDR y MDR[4][8]
•Coste asociado a diagnóstico, tratamiento y
prevención: 6,3 billones de dólares[4]
•Coste en investigación: 2 billones de dólares[4]
•Múltiples iniciativas para erradicar la enfermedad
Mapas tomados de [6] y [8]
El mayor número de casos
incidentes de tuberculosis
se encuentra en los países
en vías de desarrollo ya
que es donde hay una
menor concienciación
acerca de la enfermedad y
donde existen condiciones
higienico-sanitarias más
deficientes
El mayor número de casos
de tuberculosis causadas
por cepas MDR y XDR es en
los países asiáticos y en
Sudáfrica, donde la
concienciación acerca de la
adherencia terapéutica es
menor. Además en estos
países la atención al
paciente es muy deficiente
no vigilando a estos para
conseguir adherencia
terapéutica.
1.3) Las características de M. tuberculosis, y en especial su pared celular hacen
de él uno de los patógenos más resistentes
•Taxonómicamente: Bacilos gram +, de la familia de las
micobacterias. [2][3]
•Son aerobios, no esporulados y son de crecimiento muy lento.
[2][3][9][10]
•Solo tiene reservorio humano[2][3]
•Transmisión vía aérea y de persona a persona. [2][3]
La pared celular es el principal elemento característico de M. tuberculosis
•La pared celular de M. tuberculosis difiere mucho de la pared de otras bacterias gram +.
•La capa más interna (IM) está compuesta de ácidos grasos, lípidos y glicoproteínas.
•A continuación como el resto de bacterias gram + encontramos una fina capa de
peptidoglicano.
•La siguiente capa está constituida por arabinogalactano.
•Por último encontramos la membrana externa constituida por los ácidos micólicos, a los
cuales se unen distintos diacilglicéridos y tracilglicéridos. En esta capa también podemos
encontrar distintos fosfolípidos y glucofosfolípidos como el Lipoarabinomanano (LAM) o el
lipoarabinomanano manosilado (ManLAM). Estos últimos compuestos son vitales para que
M. tuberculosis pueda evadir la respuesta inmune.
•Las distintas capas de la pared celular de M. tuberculosis le proporcionan una resistencia
excepcional a distintos agentes agresores como radicales oxidantes o antibióticos.[9][14]
3.1) Las actuales medidas de diagnóstico son insuficientes para controlar la enfermedad
2.1) La respuesta inmune innata juega un papel crucial en el establecimiento o no de la infección
Macrófago
alveolar
M. tuberculosis
Receptor de
manosa
Receptor tipo Toll
Receptor del
complemento
Macrófagos alveolares reconocen al
patógeno principalmente por:
•receptores de tipo Toll,
•receptor de manosa
•receptor del complemento.[11-15]
Tras el reconocimiento el macrófago
alveolar realizará dos acciones:
•Fagocitosis del patógeno
•Secreteción de distintas citoquinas
proinflamatorias como IFN-γo IL-12, las
cuales atraerán células NK o neutrófilos
que contribuirán a la lisis del patógeno.
[11-15]
Tras la fagocitosis del patógeno, este pasa a
ingresar a una vesícula denominada fagosoma.
•primer estadío se denomina fagosoma
temprano y tiene un bajo número de ATPasas
bombeadoras de protones
•A medida que este va madurando mediante la
fusión de otras vesículas se forma el
fagosoma tardío el cual tiene un mayor
número de ATPasas.
•Por último se formará el fagolisosoma, el cual
se ha fusionado con lisosomas adquiriendo de
esta manera enzimas hidrolíticas que lisarán
al patógeno.[14][15]
2.2) Mediante distintos mecanismos, M. tuberculosis es capaz de evadir la respuesta inmune innata
y hacer de los macrófagos un nicho perfecto para su supervivencia
1) M. tuberculosis es capaz de impedir la acidificación del
fagosoma. Es capaz de conseguirlo mediante la unión de
ManLAM con el receptor de manosa lo que provoca una
disrupción en el tráfico intracelular normal.
[9][12][13][14][15][18] [20]
2) La unión de ManLAM al TLR causa una secreción por parte
del macrófago de IL-10, citoquina antiinflamatoria que
amortigua la respuesta inmune.[9][12][13][14][15][18] [20]
3) La secreción de las proteínas ESAT-6 y CFP-10, dos de los
principales factores de virulencia de M. tuberculosis hace
que este pueda escapar del fagosoma hacia el citosol.
Además estas dos proteínas provocan la apoptosis de los
macrófagos una vez han agotado los nutrientes de estos
permitiéndoles infectar nuevos macrófagos.[9][12][13][14][15][18]
[20]
2.3) La respuesta inmune adaptativa provoca que M. tuberculosis pase a un estado de
latencia siendo capaz de permanecer así años o incluso toda la vida del hospedador
Linfocito
CD4+
TCR Macrófago
Alveolar
MHC II
CD4
Linfocito
CD8+
TCR Macrófago
Alveolar
MHC I
CD8
•La presentación antigénica ocurre
vía MHC I y MHC II.
•La presentación por vía MHC I
activa a linfocitos T citotóxicos
(Tc), los cuales lisan macrófagos
infectados induciendo su
apoptosis.
•La presentación vía MHC II causa
que La activación de linfocitos T
helper (Th). La diferenciación será
hacia linfocitos Th1,. Los linfocitos
Th1 serán responsables de activar
y potenciar la respuesta inmune
celular, mediante la secreción de
citoquinas como IL-12, IFN-γy
TNF-α. [3][14][15][18] [19]
Tras la presentación antigénica, los macrófagos activados producen radicales oxidantes y
nitrantes que tratan de lisar al patógeno y que a la vez dañan tejidos propios. M. tuberculosis
es capaz de resistir a la lisis debido a su pared celular. [14][15][30]
M. tuberculosis es capaz de detectar el entorno nocivo producido por la respuesta inmune
adaptativa gracias al sistema sensor PhoPR. Tras esto induce la activación de genes como el
regulón de supervivencia de inactividad (Dos). Los genes activados causan detención del
metabolismo central, que la fuente de energía principal pasen a ser los lípidos y un detención del
metabolismo. Esto provoca que M. tuberculosis pase a entrar a un estado de latencia impidendo
además ser eliminado. Durante este estado, el patógeno queda encapsulado dentro de una
estructura denominada granuloma, la cual es el resultado de la imposibilidad por parte del
sistema inmune de eliminar al patógeno.[9][11]
Diagnóstico directo
Pruebas paraclínicas:
visualización de cavernas por
rayos X[2][3]
Baciloscopía:
•Toma de muestra
•Tinción del esputo
•Cultivo
•Determinación de
antibiograma[2][3]
Solo útil cuando la
enfermedad está instaurada
Diagnóstico indirecto
Mantoux
•Inoculación de antígenos de M. tuberculosis
•Producción de reacción de hipersensibilidad tipo
IV.
•Tamaño de inflamación determina positividad
•Alto número de falsos positivos[2][9][15][22]
IGRA
•Medición de la concentración de IFN-γ.
•Exposición a los linfocitos T a antígenos de M.
tuberculosis
•Más fiable que Mantoux
•Coste muy elevado[2][9][15][22]
3.2) El desarrollo de resistencias hace que los tratamientos frente a la enfermedad sean cada
vez menos efectivos
•Esencial para curar la enfermedad
•Combinaciones de dos o más fármacos
•Objetivo: Evitar aparición de mutantes
resistentes[2][5]
Fármacos utilizados:
•Rifampicina
•Isoniazida
•Pirazinamida
•Etambutol
•Estreptomicina[2][5]
Problemas del tratamiento:
1. Larga duración
2. Toxicidad[2][5]
Falta de adherencia terapéutica
Aparición de cepas MDR y
XDR
4.1) Por sus características, la vacuna actual es incapaz de detener la progresión de la
enfermedad en el mundo
•BCG (Bacilo de Calmette-Guerin)
•Cepa atenuada de M. bovis
•Obtenida mediante subcultivos de cepa aislada de M. bovis
•Creación de cepa mutante mediante mutación espontánea (no dirigida)
•Única vacuna comercializada en la actualidad
•Solamente usada en países con alta incidencia (tercer mundo).
•Eficaz en la prevención de tuberculosis diseminada y meningitis tuberculosa
•Alta protección frente a la enfermedad en niños
•Muy Segura
•Protección variable en adultos
•Memoria inmune desaparece con el tiempo[23-25]
Necesidad de una nueva vacuna
4.2) Para el desarrollo de nuevas vacunas se han seguido distintas
estrategias alternativas, y para la comercialización de estas son necesarios
varios años de ensayos clínicos para demostrar su seguridad y eficacia.
1) Vacuna de subunidades
•Antígeno de pared de M. tuberculosis.
•Se administra el antígeno junto a un
adyuvante.
•O se inserta el gen que lo codifica en
un virus para crear un virus
recombinante. [23][24]
M. tuberculosis
Antígeno de pared
de M. tuberculosis
Adyuvante
Virus
recombinante
Gen heterólogo
2) Vacuna viva recombinante
•Bacilo de la BCG (cepa
atenuada de M. bovis).
•Inserción de un gen heterólogo
que aumenta la eficacia
protectora de la vacuna. [23][24]
Gen esencial
para la virulencia
suprimido
3) Vacuna viva atenuada
•Cepa virulenta de M. tuberculosis.
•Eliminación de genes esenciales
para la virulencia desde un punto
de vista racional.
•Mutante dirigido. [23][24]
4.3) La vacuna MTBVAC, por su diseño alternativo y los resultados obtenidos en la fase
preclínica es una de las vacunas con mayor potencial para sustituir a la BCG.
Genes PhoP y fad26
suprimidos
•Se parte de una cepa virulenta de M. tuberculosis
•Deleción en primer lugar del gen PhoP, responsable de múltiples funciones para la
virulencia como la síntesis de Esat-6 y CFP-10 o la regulación del paso al estado de
latencia
•Deleción en segundo lugar de fad26, responsable de la síntesis de DIMs esenciales para
la resistencia del patógeno al medio oxidante.
•Vacuna en fase preclínica: eficacia protectora superior a la BCG y segura en animales
•En fase I de ensayos clínicos[23] [29][30] [30] [31] [32]
4.4) Hay otras vacunas que se encuentran en fases avanzadas de los ensayos clínicos y que también
son candidatos con alto potencial para mejorar la eficacia de la vacuna actual.
M. tuberculosis
Antígeno M72 de M.
tuberculosis.
Adyuvante
AS01
Respuesta
inmune del
hospedador
Factores de
virulencia de M.
tuberculosis
Vacuna M72 + AS01
•Vacuna de subunidades
•Consiste en la administración del antígeno
M72 de junto con el adyuvante AS01.
•La proteína M72 es una proteína de fusión
entre los antígenos Mtb32A y Mtb39A de
M. tuberculosis
•AS01 es un adyuvante consistente en la
unión de distintos inmunoestimulantes.
•Actualmente en fase IIb de los ensayos
clínicos[24][25][26]
gen codificante de la
proteína LLO de L.
monocytogenenes
Vacuna VPM 1002
•Vacuna viva recombinante
•Consiste en la inserción del gen
codificante de la proteína LLO de L.
monocytogenes en la BCG.
•Esta proteína aumenta el escape al citosol
de la BCG, lo que aumenta la presentación
antigénica vía MHC I a linfocitos CD8+,
consiguiendo una mejor eficacia
protectora.
•Actualmente se encuentra en fase IIb.
[24][25][26]
Conclusiones
1. M. tuberculosis presenta una resistencia y una estructura que hacen que la tuberculosis sea una enfermedad muy difícil de manejar y que a día de hoy sigue siendo un problema de salud mundial de importancia primordial.
2. M. tuberculosis es capaz de evadir y resistir la respuesta inmune a distintos niveles y manipularla para hacer de un entorno hostil para cualquier patógeno un lugar perfecto para su supervivencia.
3. Las actuales medidas de diagnóstico y tratamiento son insuficientes para controlar la enfermedad debido a sus características y es necesario dirigir los esfuerzos en otro tipo de medidas.
4. El desarrollo de vacunas parece ser el único método para erradicar la enfermedad. Hay múltiples candidatos a ser la vacuna que lo consiga pero es necesaria más investigación e inversión económica para encontrar la solución a este problema de salud mundial.
Bibliografía
Bibliografía referida en el texto.
Esquema modificado de Forrellad MA. et al. Virulence factors of the
Mycobacterium tuberculosis complex. 2013.Virulence, 4:1. p3-66.
Esquema modificado de: Bansal-Mutalik R. Nikaido H. Mycobacterial outer membrane is a lipid bilayer and the inner membrane is
unusually rich in diacyl phosphatidilinositol dimmanosides. 2014. PNAS. 111; 13. p 4958-4963
Linfocito Th1
Linfocito Tc
Neutrófilo
Célula NK
Macrófago
Célula fibrótica
Macrófago infectado
M. tuberculosis
